謝軻楠 綜述 陳勁松 審校

·腎臟移植·

移植腎BK病毒腎病發(fā)病機(jī)制及治療

謝軻楠 綜述 陳勁松 審校

BK病毒(BKV)可導(dǎo)致移植腎BKV相關(guān)性腎病，造成移植物的丟失。BKV潛伏在泌尿道中，可能通過移植由供腎傳染給受者，并在受者體內(nèi)激活，在腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制。子代BKV逸出并感染其他腎小管上皮細(xì)胞，造成病毒播散。BKV感染的機(jī)制和動(dòng)力學(xué)還有待闡明。BKV感染的治療主要有兩個(gè)途徑：一是減少免疫抑制劑，其弊端是易引發(fā)排斥反應(yīng)；二是使用抗病毒藥物，但療效尚有爭議。了解早期病毒感染方式，有助于研發(fā)有效的抗病毒藥物。本文著力于闡述BKV對(duì)人體靶細(xì)胞的入侵和細(xì)胞間傳播途徑，并基于BKV感染腎臟細(xì)胞的機(jī)制，探討可能有效的治療方法。

BK病毒 他汀 細(xì)胞受體 腎移植

BK病毒(BKV)概述

BKV是隸屬于多瘤病毒科的雙鏈DNA病毒。已知的多瘤病毒主要有3種：即BKV、 JC病毒(JCV)和類人猿空泡病毒(SV40)[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道，>80%的人群存在BKV感染，50%的正常人群腎臟潛伏有BKV[2]。病毒在體內(nèi)最常見潛伏部位是腎臟和尿路上皮細(xì)胞，但正常免疫力人群并無臨床表現(xiàn)。病毒的再激活首先表現(xiàn)為無癥狀病毒尿癥，在腎移植受者，則可能表現(xiàn)為BKV腎病(BKVN)[3]?，F(xiàn)有研究表明，在宿主免疫抑制狀態(tài)下，病毒的再激活可導(dǎo)致尿路上皮細(xì)胞病變，從而導(dǎo)致尿路有更多的BKV脫落[4]。本文將討論BKVN的臨床表現(xiàn)和病毒感染腎臟細(xì)胞的機(jī)制，探討可能有效的治療。

BKVN的臨床表現(xiàn)和診療現(xiàn)狀

臨床表現(xiàn) BKVN常表現(xiàn)血清肌酐升高，可不伴隨其他癥狀[5]。在出現(xiàn)血清肌酐升高之前，實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)BKV在尿中和血中的復(fù)制增加，即BKV尿癥和BKV血癥，兩者均與BKVN有一定的相關(guān)性，但10%～40%的非BKVN腎移植受者存在BKV復(fù)制。BKVN其他的臨床表現(xiàn)包括尿路梗阻和出血性膀胱炎，有報(bào)道顯示，來源于膀胱的上行感染可導(dǎo)致移植腎輸尿管狹窄和尿路梗阻，大量病毒負(fù)荷可能導(dǎo)致出血性膀胱炎，并可能成為BKVN的首發(fā)表現(xiàn)[6]。

診斷 在BKVN患者尿液中可檢出decoy細(xì)胞，decoy細(xì)胞實(shí)質(zhì)上是指含有BKV包涵體脫落的腎小管上皮細(xì)胞。尿液中檢測到decoy細(xì)胞，能夠100%的反映泌尿系統(tǒng)有BKV復(fù)制，但僅據(jù)此還不能診斷BKVN。尿中檢出decoy細(xì)胞對(duì)診斷BKVN僅有29%的陽性預(yù)測價(jià)值[7]。通過病毒DNA檢測或病毒蛋白1(VP-1)mRNA定量檢測，來檢查血漿和尿液中的病毒載量，是診斷BKVN的一種無創(chuàng)性方法[7]。目前普遍認(rèn)為，尿BKV定量>107拷貝/ml或血漿BKV定量>104拷貝/ml與移植腎活檢證實(shí)的BKVN有很好的相關(guān)性[4]。移植腎活檢是BKVN診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，其病理改變包括：病毒感染導(dǎo)致的腎小管上皮細(xì)胞、腎小球、集合管細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)改變，表現(xiàn)為間質(zhì)炎癥和不同程度的萎縮和纖維化[7]。這些組織學(xué)改變可能是局灶的，或僅局限于髓質(zhì)，故如果移植腎活檢僅取材1處，有1/3的病例可能被漏診[8]。因此建議疑診移植腎BKVN者，移植腎活檢取材應(yīng)至少兩處，且包含髓質(zhì)。如果病理中未見細(xì)胞毒性改變而臨床又高度懷疑，可進(jìn)一步進(jìn)行SV40大T抗原免疫組化染色(BKV與其有交叉反應(yīng)，能夠顯色)。免疫組化染色，也有助于將BKVN與急性排斥鑒別開來[8]。

現(xiàn)有治療手段及預(yù)后 BKV感染的治療目標(biāo)是清除病毒、保護(hù)移植腎功能，同時(shí)防止急性或慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生[7]。調(diào)整免疫抑制劑的方式包括停藥、減藥、切換為其他種類的藥物、急速減量等[7-8]，但會(huì)增加排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前抗BKV藥物的療效報(bào)道頗不一致，常用的抗病毒藥物包括來氟米特和西多福韋(表1)[7]。有研究顯示，使用CD20單抗利妥昔單抗能起到良好的效果。盡管機(jī)制不明，但有研究報(bào)道靜滴人免疫球蛋白(IVIG)聯(lián)合免疫抑制劑減量能取得較好的治療效果[7]。無論采用何種治療方案，都需要嚴(yán)密監(jiān)測BKV-DNA定量和移植腎功能[7]。BKV清除失敗會(huì)導(dǎo)致移植腎功能惡化，預(yù)后不良。BKV的監(jiān)測應(yīng)持續(xù)至BKV PCR檢查陰性[8]。病毒動(dòng)力學(xué)模型和前瞻性研究表明，在有效治療后7～20周，BKV尿癥可消除，但在免疫抑制劑減量4～10周之后才會(huì)出現(xiàn)病毒量的減少[8]。

文獻(xiàn)報(bào)道，腎移植受者BKV尿癥、BKV血癥和BKVN的大致患病率分別為30%、14%和8%，腎移植受者BKVN通常發(fā)生在腎移植后第一年，其發(fā)生率為1%～10%，平均發(fā)生率為4.91%。大約15%～50%的患者進(jìn)展為移植腎失功[6]。近年來，隨著檢測技術(shù)的提高和治療方案的發(fā)展，BKVN的預(yù)后較前有所改善。有單中心研究(n=58)報(bào)道，BKVN患者1年、3年、5年移植腎存活率分別為94.8%、68.4%和57.6%[9]。

表1 BKV治療方法和效果

BKV：BK病毒；BKVN：BK病毒腎??；MMF：嗎替麥考酚酯；CNI：鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑

BKV感染腎小管上皮細(xì)胞的機(jī)制及關(guān)鍵因素

對(duì)病毒感染靶細(xì)胞的初始機(jī)制的研究，有助于研發(fā)早期有效的治療方法。探索BKV感染細(xì)胞的機(jī)制，需要的基本條件是獲取人BKV和培養(yǎng)靶細(xì)胞。由于腎小管上皮細(xì)胞在自然狀態(tài)下就是BKV感染的主要靶細(xì)胞，因此常用人近端腎小管上皮細(xì)胞(HRPTEC)作為病毒感染靶細(xì)胞[16-17]。

早期通過Vero細(xì)胞(非洲綠猴腎異倍體細(xì)胞)的研究發(fā)現(xiàn)，BKV通過細(xì)胞質(zhì)膜微囊介導(dǎo)的內(nèi)吞機(jī)制進(jìn)入靶細(xì)胞[18]。利用Vero細(xì)胞的研究，可用于闡明BKV感染細(xì)胞的起始步驟[19]，但是，多瘤病毒是高度種屬特異性的，而Vero細(xì)胞不同于人類細(xì)胞，不是原代細(xì)胞，并且是人為建立的非整倍體細(xì)胞，所以，可能不同于BKV感染人腎小管上皮細(xì)胞的機(jī)制。眾所周知，宿主細(xì)胞的性質(zhì)可影響病毒感染的效率和結(jié)果?；贖RPTEC細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，膽固醇消耗和利用Cav-1 siRNA造成的Caveolin-1 (Cav-1)水平的下降，能夠抑制BKV感染靶細(xì)胞[20]。通過電鏡對(duì)BKVN患者感染細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，BKV是以無被膜的病毒顆粒的形式進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞，這從形態(tài)學(xué)上支持了細(xì)胞質(zhì)膜微囊介導(dǎo)的內(nèi)吞機(jī)制[21]。細(xì)胞質(zhì)膜微囊(含微囊蛋白的脂筏)是直徑50～80 nm、富含鞘脂和膽固醇的燒瓶狀質(zhì)膜凹陷。含微囊蛋白的脂筏的細(xì)胞內(nèi)吞過程，是有功能的網(wǎng)格蛋白小窩缺乏時(shí)發(fā)生的一個(gè)高度可控的過程[22]。HRPTEC轉(zhuǎn)染網(wǎng)格蛋白siRNA不能抑制BKV感染。熒光顯微鏡和交叉相關(guān)光譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)，標(biāo)記的BKV顆粒與Cav-1有良好的共定位，但與網(wǎng)格蛋白沒有，進(jìn)一步支持了細(xì)胞質(zhì)膜微囊的內(nèi)吞是BKV感染人類腎小管上皮細(xì)胞的重要機(jī)制[20]。

BKV通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)[23]。HRPTEC與BKV、微管破壞劑共培養(yǎng)能夠抑制BKV感染[24]，提示BKV經(jīng)胞質(zhì)膜微囊內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞后是通過微管結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)運(yùn)的。這個(gè)過程要求細(xì)胞微管結(jié)構(gòu)的動(dòng)力完整，但似乎與動(dòng)力蛋白的功能無關(guān)。病毒感染6～8h后，HRPTEC內(nèi)的ER中可發(fā)現(xiàn)BKV顆粒。盡管在BKVN患者的形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)體運(yùn)載病毒顆粒似乎彌散于平滑囊泡和微管系統(tǒng)，并通過平滑囊泡和微管系統(tǒng)與粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體(GA)相通[21]，然而也有關(guān)于HRPTEC細(xì)胞內(nèi)BKV顆粒更詳細(xì)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究提出，BKV病毒顆粒在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)完全繞過GA[24]。在感染后的最初8h內(nèi)，BKV感染Vero細(xì)胞的過程對(duì)諾考達(dá)唑誘導(dǎo)的細(xì)胞微管系統(tǒng)的解離敏感[25]。BKV病毒顆粒進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制并產(chǎn)生子代病毒、轉(zhuǎn)染其他細(xì)胞的途徑與BKV進(jìn)入細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑相同。通過不斷地復(fù)制和轉(zhuǎn)染其他細(xì)胞，BKV進(jìn)一步擴(kuò)散，BKVN逐漸加重。BKV感染HRPTEC大約需要24～48h。

BKV感染的第一步是病毒顆粒和靶細(xì)胞之間的接觸。多瘤病毒的病毒顆粒通過與細(xì)胞的某種受體建立連接。Atwood的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，含有α(2,3)-連接的唾液酸的N-連接糖蛋白是細(xì)胞BKV受體的重要組成部分[26]。伴隨感染性測定的定點(diǎn)突變，可以產(chǎn)生一亞類的BKV突變體，它不能與Vero細(xì)胞結(jié)合，提示VP-1細(xì)胞表面存在低聚糖受體的結(jié)合囊[27]。不僅是BKV，還有JCV(另一種導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的人類多瘤病毒)，進(jìn)入宿主細(xì)胞都依賴于與唾液酸的相互作用[28]。BKV病毒受體(一種唾液酸化的糖蛋白)的具體本質(zhì)還未被揭示。已知JCV通過5-羥色胺受體5HT2AR感染人膠質(zhì)細(xì)胞[29]，推測BKV可能通過某種G蛋白偶聯(lián)受體進(jìn)入腎臟上皮細(xì)胞。值得指出的是，多瘤病毒家族在宿主細(xì)胞的受體方面展現(xiàn)出非常多的多樣性，并可能涉及既往未曾發(fā)現(xiàn)的分子，從而表現(xiàn)不同的病毒特性。鼠多瘤病毒(mPyV)的受體蛋白組成為α4β1整合素[28]。有實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，唾液酸化的鞘糖脂神經(jīng)節(jié)苷脂GD1b和GT1b是BKV的受體[23]。

針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療新靶點(diǎn)

預(yù)防和治療急性和慢性排斥反應(yīng)的免疫抑制劑均有潛在的導(dǎo)致BKV感染進(jìn)展成為BKVN的可能。BKVN導(dǎo)致移植腎失功后，也可以考慮再次腎移植，但由于供腎嚴(yán)重短缺，大量患者處于腎移植等待名單中，事實(shí)表明，即使能夠再次腎移植，也需要等待數(shù)年之久。再加上，再次移植的花費(fèi)(包括檢查、透析等)要遠(yuǎn)高于首次腎移植。并且，再次腎移植后仍有較高的BKVN復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[30]。因此，全球各中心，BKVN的治療在提高移植腎遠(yuǎn)期存活方面均處于重要地位。目前，BKVN的治療主要局限于減量免疫抑制劑。各中心免疫抑制劑減量的具體方案不同，但總而言之，一般是停用或減量抗代謝藥物驍悉或硫唑嘌呤，同時(shí)將神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑減量?？共《舅幬锸褂玫闹刚魇钱?dāng)免疫抑制劑已減至低劑量，而移植腎功能仍繼續(xù)惡化。即使BKVN得到良好的控制，治療仍可能導(dǎo)致移植腎失功(整體風(fēng)險(xiǎn)比為1.69)。鑒于目前常規(guī)的抗病毒治療僅有非常有限的成功率，并且抗病毒藥物有腎毒性，今后BKVN治療的方向?qū)⒁揽坑卺槍?duì)病毒進(jìn)入細(xì)胞的初始步驟的干預(yù)。如前文所述，已知BKV是通過細(xì)胞質(zhì)膜微囊介導(dǎo)的胞吞作用進(jìn)入宿主細(xì)胞的，并且這是BKV感染HRPTEC的關(guān)鍵步驟[20,24]。同時(shí)已知，BKV很可能通過某種唾液酸化的糖蛋白作為進(jìn)入靶細(xì)胞的受體，如能揭示這種糖蛋白的具體生物學(xué)本質(zhì)和特性，將能開發(fā)出新的治療途徑來干擾BKV與其靶細(xì)胞膜受體的結(jié)合。我們相信，人多瘤病毒受體的研究，將能啟發(fā)治療疾病的新方法[31]。因此，關(guān)于BKV在腎小管上皮細(xì)胞的受體的研究很有科研潛力和臨床價(jià)值。

另一個(gè)有前景的研究方向是干預(yù)BKV的靶細(xì)胞內(nèi)吞過程。一些能夠降低膽固醇的藥物可抑制細(xì)胞質(zhì)膜微囊的形成，從而減少BKV感染宿主細(xì)胞。常規(guī)用以治療高膽固醇血癥的藥物——3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類降脂藥)，已經(jīng)被證明能夠抑制BKV進(jìn)入HRPTEC[32]。在這項(xiàng)研究中，HRPTEC與BKV、普伐他汀共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)BKV感染的細(xì)胞比例明顯下降[33]。普伐他汀抑制BKV感染細(xì)胞的機(jī)制是由于普伐他汀通過抑制膽固醇的合成，降低了組成細(xì)胞質(zhì)膜微囊的關(guān)鍵成分Cav-1的水平，從而在很大程度上阻礙了BKV的細(xì)胞內(nèi)吞過程。盡管已經(jīng)證實(shí)普伐他汀處理HRPTEC能降低Cav-1水平，但仍有研究提示，他汀類藥物治療BKV感染可能存在非膽固醇相關(guān)的作用機(jī)制[33]。他汀類藥物能夠抑制甲羥戊酸途徑，從而影響包括Ras蛋白家族在內(nèi)的很多信號(hào)通路中類異戊二烯前體異戊烯化[34]。他汀類藥物抑制蛋白異戊烯化所需要的濃度要遠(yuǎn)高于其抑制膽固醇合成所需要的濃度，提示細(xì)胞以犧牲膽固醇合成為代價(jià)來維持甲羥戊酸途徑[34]。無論機(jī)制如何，他汀類藥物對(duì)進(jìn)展期BKVN治療效果有限。因此，在尿液或血液中一旦發(fā)現(xiàn)BKV，應(yīng)盡早使用他丁類藥物，活檢證實(shí)BKVN后就已經(jīng)存在BKV在細(xì)胞間的播散，此時(shí)再使用他汀就可能太晚了。

近期研究表明，病毒吸附蛋白包被的磁珠可用于篩查與唾液酸有相似的化學(xué)空間、能夠連接病毒的化合物家族。如此高效的檢查發(fā)現(xiàn)了許多小的含有沒食子酸的化合物，它們能夠降低BKV與Vero細(xì)胞的結(jié)合和感染[35]。這些研究，為病毒特異性的拮抗劑奠定了基礎(chǔ)。

小結(jié)：BKVN是腎移植術(shù)后所面臨的嚴(yán)峻問題。從目前非常有限的成功的抗病毒研究來看，今后抗病毒治療發(fā)展的方向，將聚焦于對(duì)于BKV感染靶細(xì)胞早期步驟的干預(yù)。細(xì)胞質(zhì)膜微囊介導(dǎo)的內(nèi)吞是BKV進(jìn)入人類腎小管上皮細(xì)胞的關(guān)鍵步驟。某種N-連接糖蛋白或含有α(2,3)-連接的唾液酸的神經(jīng)節(jié)苷脂，是BKV靶細(xì)胞受體的組成部分?？共《局委煹男路较蛟谟诓捎弥委煷胧└深A(yù)BKV與腎小管上皮細(xì)胞受體的結(jié)合、BKV的內(nèi)吞和細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。進(jìn)一步對(duì)于BKV受體的研究、基于他汀類藥物的抗細(xì)胞質(zhì)膜微囊介導(dǎo)的胞吞和小分子的病毒特異性拮抗劑將是BKV研究的新方向，具有較高的轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。

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(本文編輯 律 舟)

Mechanisms of BK virus infection in renal transplant and therapeutic implication

XIEKenan，CHENJinsong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

BK virus (BKV) can cause BKV nephritis in renal transplant patients and has become a significant reason for graft loss. BKV is latent in the urogenital tract, and most likely is transported from the donor kidney to recipent. BKV reactivates in recipents, virus DNA replicates in the nucleus of renal epithelial tubular cells, and daughter viruses are released and enter other renal epithelial cells to spread infection. A lot of factors about the mechanism and kinetics of BKV infection remain unclear. There are mainly two ways of treating BKV infection, one is to reduce immunosuppressive agents, but this may increase the risk of rejection; the other is to use anti-viral drugs, but these therapies have inconsistent results. This review will describe the BKV entry in target human cells, intracellular trafficking pathways of BKV particles and potential therapeutic implications based on understanding of mechanisms of BKV.

BK virus statins cellular receptor renal transplantation

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.05.018

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 博士研究生(謝軻楠) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-09-05