徐孝東 綜述 鮑浩 審校

髓源抑制性細(xì)胞與腎臟疾病

徐孝東 綜述 鮑浩 審校

髓源抑制性細(xì)胞(MDSCs)是一類未成熟且具有免疫負(fù)調(diào)控作用的髓系細(xì)胞群體，在維持機(jī)體免疫平衡和慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。MDSCs為一群異質(zhì)性的細(xì)胞群體，對其細(xì)胞表型和作用機(jī)制目前并未完全闡明，本文就MDSCs的來源、表型鑒定及在腎臟疾病中的作用做一綜述。

髓源抑制性細(xì)胞腎臟疾病

髓源抑制性細(xì)胞(MDSCs)是近年發(fā)現(xiàn)的一類具有負(fù)向免疫調(diào)控效應(yīng)的細(xì)胞群體，主要由髓系祖細(xì)胞及巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的前體細(xì)胞組成［1］。正常人骨髓產(chǎn)生的未成熟髓樣細(xì)胞分化為成熟的粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞;在病理狀態(tài)如腫瘤、炎癥、感染、器官移植或自身免疫性疾病，未成熟的髓樣細(xì)胞分化受阻，出現(xiàn)異常增殖和活化，形成MDSCs。MDSCs可抑制機(jī)體正常的免疫功能，參與免疫逃逸、免疫耐受、炎癥反應(yīng)等過程。本文就MDSCs的來源、表型鑒定及在腎臟疾病中的作用作一綜述。

MDSCs來源及表型鑒定

在生理情況下，鼠源性MDSCs占骨髓細(xì)胞的20%～30%，脾臟細(xì)胞的2%～4%，外周血的2%～4%，胰腺的1%～2%，在淋巴結(jié)中的含量＜1%［2］。腫瘤組織中可見大量MDSCs浸潤，但所占比例與數(shù)量因腫瘤類型而異，且與腫瘤組織大小及進(jìn)展有關(guān)。MDSCs不僅在腫瘤中有免疫調(diào)控作用，而且在細(xì)菌或寄生蟲感染、急慢性炎癥、外傷和器官移植等病理狀態(tài)具有免疫調(diào)節(jié)作用。MDSCs在生理?xiàng)l件下呈現(xiàn)非激活狀態(tài)，而腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)或非腫瘤的慢性炎癥反應(yīng)使MDSCs募集并活化［3］，在生理應(yīng)激條件下，未成熟髓系細(xì)胞會短暫擴(kuò)增，然后迅速分化成熟［4］。雖然這群細(xì)胞具有MDSCs的負(fù)向免疫調(diào)控功能，但由于存在時間短，對免疫應(yīng)答的影響程度很低。而在腫瘤或慢性感染等病理情況下，機(jī)體產(chǎn)生的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-4、IL-10、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等，以聯(lián)合和劑量依賴的形式誘導(dǎo)MDSCs活化并產(chǎn)生顯著的負(fù)向免疫調(diào)控作用。MDSCs是一類異質(zhì)性細(xì)胞群體，其異質(zhì)性主要源于細(xì)胞標(biāo)志的表達(dá)模式。

鼠源性MDSCs細(xì)胞表型的鑒定鼠源性MDSCs的研究始于1990年，在研究治療性抗腫瘤疫苗時發(fā)現(xiàn)伴隨著CD11b+Gr1+細(xì)胞的累積，其CD8+T細(xì)胞功能在體內(nèi)外受到一定的抑制。隨后的研究發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞缺乏成熟的髓系細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志分子［5］。

鼠源性MDSCs被定義為Gr-1+CD11b+，多項(xiàng)研究表明，在不同小鼠腫瘤模型中MDSCs的Gr-1蛋白表達(dá)水平有所差異，根據(jù)Gr-1蛋白表達(dá)量不同可將MDSCs進(jìn)一步分為Gr-1int單核系MDSCs(Mo－MDSCs)和Gr-1high粒系MDSCs(PMN－MDSCs)［1］。然而，在腫瘤組織和骨髓中，僅根據(jù)Gr-1蛋白表達(dá)量差異并不能完全將Mo-MDSCs和PMN-MDSCs區(qū)分開，因?yàn)镚r-1蛋白分子的表達(dá)是一個連續(xù)過程，并沒有明顯的強(qiáng)弱表達(dá)界限。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)與Gr-1分子不同表位(Ly-6G與Ly6C)的抗體特異性結(jié)合位點(diǎn)的不同又可進(jìn)一步將MDSCs表型鑒定為CD11b+Ly-6G+Ly6ClowSSChig的PMN-MDSCs和CD11b+Ly-6GLy6ChighSSClow的Mo-MDSCs。與PMN-MDSCs相比，Mo-MDSCs不僅表達(dá)CD11b+Ly-6G－Ly6Chigh，而且還高表達(dá)單核細(xì)胞標(biāo)志分子F4/80、ICAM-1和CCR2等［6］。盡管CD11b和Ly-6被認(rèn)為是鼠源性MDSCs的標(biāo)志分子，但該觀點(diǎn)尚存在爭議。有研究報道，在荷瘤小鼠體內(nèi)注射Ly6G單抗后并不能有效去除MDSCs，原因是因?yàn)镚r-1標(biāo)記分子除在MDSCs表面表達(dá)之外，在正常細(xì)胞上也有相應(yīng)表達(dá)［6］。

人源性MDSCs細(xì)胞表型的鑒定Pak等［7］首次在頭頸部腫瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)并描述了人源性MDSCs，隨后在鱗狀上皮癌、小細(xì)胞性肺癌、肝細(xì)胞癌、腎癌、膀胱癌、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和惡性膠質(zhì)瘤患者體內(nèi)也觀察到MDSCs的存在［8－10］。這類細(xì)胞大多表達(dá)CD34和CD33分子，而低表達(dá)或不表達(dá)HLA-DR及CD86、CD40等共刺激分子［8］。MDSCs另一個特征性標(biāo)志分子為IL-4R (CD124)，其可在黑色素瘤和結(jié)腸癌患者體內(nèi)的CD14+單核系和CD15+的粒系細(xì)胞表面表達(dá)。此外，吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)是細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)色氨酸代謝和抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)通路的關(guān)鍵酶［11］，在CLL、自體造血干細(xì)胞移植患者的CD14+HLA-DRlow/-細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。黑色素瘤患者體內(nèi)程序性死亡配體1(PDL1)水平與HLA-DR的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者體內(nèi)Mo-MDSC細(xì)胞表面PD-L1顯著上調(diào)［9］。因此，IDO和PD-L1或許可作為鑒定CD14+HLA-DRlow/-MDSCs的標(biāo)志分子。然而，IDO為胞內(nèi)表達(dá)，用它作為抗原標(biāo)志不僅會導(dǎo)致分析過程復(fù)雜，而且很難選擇合適的抗IDO單克隆抗體對其進(jìn)行標(biāo)記。其次，使用抗IDO或PD-L1單克隆抗體并不能有效降低MDSCs對T細(xì)胞的免疫抑制功能，因此利用IDO和PD-L1作為鑒定MDSCs的標(biāo)志分子的合理性還需要實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。在乳腺癌患者中MDSCs亞群的分子標(biāo)志為Lineage－HLA-DR－CD33+CD11b+［10］，而如何選擇合適的Lineage系抗體則尤為重要，不同研究使用的Lineage抗體不同，但多數(shù)研究都會選擇CD3、CD19和CD56抗體來排除成熟淋巴細(xì)胞的干擾［9－10，12］，而部分研究會增加CD14和CD16抗體來排除單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的干擾［12］。

針對MDSCs研究盡管已有20多年，但由于缺乏特異性標(biāo)記分子，加之MDSCs在不同疾病或微環(huán)境中表達(dá)相異的抗原，導(dǎo)致人源性MDSCs表型至今沒有統(tǒng)一認(rèn)識。為闡明不同疾病或組織中MDSCs表型鑒定及使用情況，我們通過文獻(xiàn)檢索對其進(jìn)行歸納(表1)。

在不同疾病中MDSCs表型情況［8，12－13］

MDSCs負(fù)向免疫調(diào)控機(jī)制

MDSCs具有抑制機(jī)體免疫應(yīng)答的功能，可參與免疫逃逸、免疫耐受、炎癥反應(yīng)等過程。MDSCs主要通過以下機(jī)制發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)控。

誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)擴(kuò)增和活化研究發(fā)現(xiàn)，不同MDSCs亞群不僅可促進(jìn)Tregs擴(kuò)增，還可誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞向Tregs轉(zhuǎn)變。研究認(rèn)為這一現(xiàn)象與細(xì)胞-細(xì)胞間接觸(包括CD40-CD40L結(jié)合)和MDSCs所分泌的細(xì)胞因子(如IFN-γ，IL-10和TGF-β等)有關(guān)［14］。例如人源性CD14+HLADRlow/-MDSCs可通過分泌TGF-β和視黃酸誘導(dǎo)Th17細(xì)胞向Tregs轉(zhuǎn)分化［15］。在不同腫瘤小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)，不同細(xì)胞因子或分子對MDSCs誘導(dǎo)Treg擴(kuò)增的作用機(jī)制不同。例如在卵巢癌小鼠模型中，MDSCs誘導(dǎo)Treg擴(kuò)增需依賴細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4(CTLA4)的表達(dá)［16］，而在淋巴瘤小鼠模型中，MDSCs通過上調(diào)ARG1來誘導(dǎo)Tregs擴(kuò)增［17］。盡管如此，也有研究人為MDSCs與Tregs之間并無直接聯(lián)系。如Movahedi等［18］發(fā)現(xiàn)在腫瘤生長過程中，Tregs比例并不隨MDSCs水平而發(fā)生變化，提示MDSCs可能并不參與介導(dǎo)Tregs的擴(kuò)增。Dugast等［19］也在大鼠腎移植免疫耐受模型中發(fā)現(xiàn)MDSCs并不能顯著誘導(dǎo)Tregs擴(kuò)增。因此，MDSCs誘導(dǎo)Tregs作用機(jī)理方面仍需進(jìn)一步研究。

消耗淋巴細(xì)胞所需營養(yǎng)物質(zhì)L-精氨酸為機(jī)體非必需氨基酸，是誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶(iNOS)和精氨酸酶1(ARG1)的催化底物。MDSCs可高表達(dá)iNOS和ARG1，從而大量消耗微環(huán)境中的L-精氨酸［20］。L-精氨酸為體內(nèi)T細(xì)胞表面TCRζ鏈合成的必需物質(zhì)，微環(huán)境中L-精氨酸的大量消耗不僅會導(dǎo)致TCRζ鏈合成受阻，而且還會抑制Cyclin D3和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)的表達(dá)，最終抑制T淋巴細(xì)胞的增殖。不僅如此，L-精氨酸的大量消耗還會導(dǎo)致T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的能力下降(如IFN-γ和IL-5)［21］。半胱氨酸為T細(xì)胞激活所必需的氨基酸，但T細(xì)胞內(nèi)不僅缺乏將甲硫氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸的胱硫醚酶，而且還缺乏將胞外胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)并還原成半胱氨酸的Xc轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。因此，T細(xì)胞激活必須依賴巨噬細(xì)胞或DC等抗原提呈細(xì)胞所輸出的半胱氨酸，以維持T細(xì)胞的正?；顒印DSCs不表達(dá)胱硫醚酶，但能表達(dá)Xc轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將胞外的胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)并還原成半胱氨酸，由于MDSCs同時缺乏中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，因此，也無法將胞內(nèi)的半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到胞外［22］。在炎癥、腫瘤或其他病理狀態(tài)下，MDSCs的擴(kuò)增和積聚能夠使其和微環(huán)境中的抗原提呈細(xì)胞競爭胞外的胱氨酸，進(jìn)而抑制T細(xì)胞激活和增殖水平［23］。

圖1MDSCs負(fù)向調(diào)控T淋巴細(xì)胞增殖及活化的作用機(jī)制

產(chǎn)生NO和ROS病理狀態(tài)下，MDSCs的積聚可產(chǎn)生大量iNOS，iNOS除可消耗微環(huán)境中的L-精氨酸來抑制TCRζ鏈的正常表達(dá)外，還可分解L-精氨酸產(chǎn)生大量NO。研究表明，NO不僅抑制抗原提呈細(xì)胞表達(dá)MHC分子而且還通過CD95直接誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡［20］。除NO之外，MDSCs還可產(chǎn)生ROS來發(fā)揮免疫抑制作用。雖然Mo-MDSCs和PMNMDSCs都具有分泌NO和ROS的能力，但兩種亞群發(fā)揮免疫抑制機(jī)制卻不同，Mo-MDSCs主要依賴STAT1和iNOS并通過合成NO發(fā)揮免疫抑制作用，而PMN-MDSCs則依賴ARG1并合成ROS的方式來發(fā)生免疫抑制作用［1］。

干擾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移L-selectin(CD62L)是白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間相互作用的關(guān)鍵分子，L-selectin的表達(dá)能夠誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向外周淋巴結(jié)遷移和炎癥部位聚集。多項(xiàng)研究表明，MDSCs的擴(kuò)增和積聚可直接下調(diào)未致敏T細(xì)胞表面L-selectin的表達(dá)水平，使其無法順利的向淋巴結(jié)的遷移。例如將初始T細(xì)胞和MDSCs共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞表面L-selectin表達(dá)水平顯著降低，其次利用無荷瘤小鼠T細(xì)胞和MDSCs培養(yǎng)后也發(fā)現(xiàn)了同樣現(xiàn)象［24］。而MDSCs引起L-selectin表達(dá)降低的機(jī)制有可能是通過ADAM17酶裂解L-selectin胞外結(jié)構(gòu)域引起，進(jìn)而降低T淋巴細(xì)胞向外周淋巴結(jié)歸巢的能力［25］。

MDSCs還可通過其他機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用。例如Li等［26］在荷瘤小鼠模型及體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)共培養(yǎng)后，MDSCs可顯著抑制NK細(xì)胞毒效應(yīng)、阻斷NK細(xì)胞受體NKG2D信號傳導(dǎo)途徑并下調(diào)IFN-γ的合成水平，在培養(yǎng)基中添加TGF-β抗體可解除該抑制作用。此外，MDSCs作為巨噬細(xì)胞的前體細(xì)胞，可在腫瘤微環(huán)境中被誘導(dǎo)分化成為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)，而TAM則可通過高表達(dá)iNOS和ARG1等方式來進(jìn)一步誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡。

MDSCs與腎臟疾病的關(guān)系

MDSCs是腫瘤發(fā)生發(fā)展中一個關(guān)鍵性免疫抑制細(xì)胞，目前已在多種腫瘤中報道了MDSCs的積聚和免疫抑制功能，包括頭頸部惡性腫瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌及腎細(xì)胞癌等。而靶向MDSCs的腫瘤治療策略日益得到研究者的重視和關(guān)注，主要包括以下幾個方面: (1)促進(jìn)MDSCs的分化。全反式維甲酸(ATRA)可誘導(dǎo)MDSCs向DCs和巨噬細(xì)胞的分化，從而降低機(jī)體內(nèi)MDSCs水平［27］。(2)抑制MDSCs的擴(kuò)增。VEGF能促進(jìn)MDSCs擴(kuò)增，而應(yīng)用VEGF特異性抗體能顯著降低患者循環(huán)性MDSCs的數(shù)量［28］。(3)阻斷MDSCs的功能。如腎癌患者分離出的MDSCs用CDDO處理后，可抑制MDSCs合成和分泌ROS，降低MDSCs的免疫抑制能力［29］。(4)剔除MDSCs。如臨床試驗(yàn)證實(shí)舒尼替尼可顯著降低患者外周血MDSCs的數(shù)量，恢復(fù)Th1細(xì)胞分泌IFN-γ水平的能力［30］。

此外，MDSCs作為宿主體內(nèi)重要的一類免疫細(xì)胞群體，除在癌癥發(fā)生發(fā)展中起到負(fù)調(diào)節(jié)作用之外，在器官移植及自體免疫性疾病中也起到重要的調(diào)控功能。在許多器官移植模型中(如骨髓、腎、心臟以及皮膚移植等)，MDSCs的聚積對器官移植后的排斥反應(yīng)起抑制作用。其次，用CD28單抗誘導(dǎo)的大鼠腎臟同種器官移植可顯著增加受體外周血中CD11b+CD80/86+MDSCs的積聚，MDSCs的積聚抑制T淋巴細(xì)胞增殖，并通過iNOS途徑誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡［31］。盡管研究發(fā)現(xiàn)，過繼轉(zhuǎn)移MDSCs并不能延長同種異體腎臟移植的存活時間，但MDSCs仍可通過分泌NO來抑制同種T細(xì)胞的增殖水平［19］。在人體腎臟器官移植術(shù)后，外周血CD11b+CD33+HLA-DR-MDSCs數(shù)量顯著增加，這些MDSCs的增加可誘導(dǎo)Tregs比例的上調(diào)，起到免疫抑制的作用［32］。其次，從腎臟移植受著外周血中分離的MDSCs不僅具有擴(kuò)增Tregs的作用外，體外實(shí)驗(yàn)還證實(shí)MDSCs可顯著下調(diào)CD4+T細(xì)胞分泌IL-17的水平［33］。因此，MDSCs在腎臟器官移植過程中起到一定的保護(hù)作用。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)為內(nèi)源性危險相關(guān)模式分子，它在介導(dǎo)系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。Jessica等則在CD24基因敲除的狼瘡樣小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，HMGB1可以介導(dǎo)體內(nèi)MDSCs的擴(kuò)增，且通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)MDSCs含量上調(diào)不僅顯著抑制機(jī)體T淋巴細(xì)胞活性和促炎因子的分泌水平，還對小鼠狼瘡樣病理有明顯改善［34］。

特發(fā)性腎病綜合征［局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)和微小病變(MCD)］是由T細(xì)胞功能異常導(dǎo)致的。而大劑量激素療法仍是兒童和青壯年FSGS患者的常用治療方案。本課題組在前期研究MDSCs與FSGS關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，對GCs治療敏感的FSGS患者，經(jīng)GCs治療后外周血中CD11b+HLADR－CD14－CD15+MDSCs數(shù)量迅速增加;而GCs不敏感的FSGS患者，外周血CD11b+HLA-DR－CD14－CD15+MDSCs未發(fā)生變化。并且通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了GCs可以上調(diào)MDSCs來抑制T細(xì)胞增殖、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，緩解足細(xì)胞病變［12］。

小結(jié):MDSCs作為免疫系統(tǒng)的負(fù)調(diào)節(jié)成分，在維持機(jī)體的免疫平衡中有重要意義，以MDSCs為靶點(diǎn)的免疫療法在動物實(shí)驗(yàn)中顯示了可能的應(yīng)用前景。由于MDSCs為一群異質(zhì)性的細(xì)胞群體，對表型的認(rèn)識還未完全清楚，需進(jìn)一步探索新的標(biāo)志分子來區(qū)分和定義各類亞群并研究其具體的作用機(jī)制。隨著研究的不斷深入，越來越多的表型被發(fā)現(xiàn)，其實(shí)驗(yàn)技術(shù)也不斷成熟。這或許能促使我們從MDSCs表型及表達(dá)特異性抗原方面來進(jìn)一步闡述其調(diào)控機(jī)制，為尋找治療腫瘤或免疫性疾病提供有效的新靶點(diǎn)。

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Myeloid-derived suppressor cells in renal disease

XU Xiaodong，BAO Hao
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

Myeloid-derived suppressor cells(MDSCs)are a heterogeneous population of immature myeloid cells that can suppress T cell responses，play an important role in maintaining the immune balance and the development of chronic kidney disease．Due to the heterogeneity of MDSCs，the cells phenotype and mechanism has not been fully elucidated．This paper will review the study of MDSCs source，phenotype identification and its role in kidney disease．

myeloid-derived suppressor cellsrenal disease

2015-12-19

(本文編輯律舟清如)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．015

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)(2012CB5176-06)，國家自然科學(xué)基金(81200516)，江蘇自然科學(xué)基金(BK2012372)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)