王　瑋，吳春雷，胡純琦，季海杰，陶偉鋒，高曉忠，鄧?yán)蚱剑ㄕ憬K泊爾制藥有限公司，浙江　紹興　312000）

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抗抑郁藥維拉佐酮中間體的工藝研究

王瑋，吳春雷，胡純琦，季海杰，陶偉鋒，高曉忠，鄧?yán)蚱?br/>（浙江蘇泊爾制藥有限公司，浙江紹興312000）

摘要：4-氰基苯肼鹽酸鹽與6-氯己醛的亞硫酸氫鈉加成物在多聚磷酸的條件下經(jīng)Fischer吲哚環(huán)合得到目標(biāo)化合物3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基。

關(guān)鍵詞：4-氰基苯肼鹽酸鹽；3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基；維拉佐酮

維拉佐酮由德國(guó)默克公司研制，Trovis Pharma LLC從默克獲得授權(quán)，F(xiàn)orest Laboratories于2011年1月21日由FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Viibryd，用于治療重度抑郁癥。

圖1　維拉佐酮結(jié)構(gòu)式Fig.1 The structure of Vilazodone

維拉佐酮為第一個(gè)吲哚烷基胺類(lèi)抑郁藥，屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-HTIA受體部分激動(dòng)劑。

圖2　3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基結(jié)構(gòu)式Fig.2 The structure of 3-（4-chiorobtutiyl）-1H -indole-5-carbonitrile

3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基是合成維拉佐酮的重要中間體。

圖3　維拉佐酮結(jié)構(gòu)式Fig.3 The structure foute of Vilazodone

1　工藝路線(xiàn)的探索

1.1維拉佐酮的合成路線(xiàn)簡(jiǎn)介

維拉佐酮是一種新型的抗抑郁藥，它的合成路線(xiàn)主要由兩個(gè)片段組成，具體見(jiàn)圖3。

目前國(guó)內(nèi)外所報(bào)道的文獻(xiàn)基本上均是以吲哚和苯并呋喃兩部分進(jìn)行合成制備維拉佐酮。

1.23-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基的合成路線(xiàn)

圖4　3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基的合成方法Fig.4 The structure of 3-（4-Chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile

1.2.1路線(xiàn)1

專(zhuān)利CN102249979報(bào)道了該路線(xiàn)的合成方法，以5-氰基吲哚為起始原料與4-氯丁酰氯反應(yīng)生成化合物6，化合物6經(jīng)還原反應(yīng)制備得化合物1即3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基。1.2.2路線(xiàn)2

圖5　3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基的合成方法Fig.5 The structure of 3-（4-Chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile

相關(guān)專(zhuān)利中報(bào)道了另一種合成方法，以4-氰基苯肼鹽酸鹽與6-氯己醛在酸性條件下進(jìn)行吲哚環(huán)合反應(yīng)生成化合物1即3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基。

當(dāng)然，如其他文獻(xiàn)CN102964287所報(bào)道的是以1，1-二甲氧基-6-氯己烷代替6-氯己醛進(jìn)行吲哚環(huán)合制備化合物1，但反應(yīng)原理相同，在此不做闡述。

2　工藝路線(xiàn)的選擇

2.1路線(xiàn)的選擇

對(duì)兩條路線(xiàn)均通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行制備，其他路線(xiàn)1中原料5-氰基吲哚價(jià)格較高，使整體成本過(guò)高，且4-氯丁酰氯氣味特殊，該路線(xiàn)并不適合工業(yè)化生產(chǎn)。路線(xiàn)2原料廉價(jià)易得，工藝成本低，故選擇路線(xiàn)2為該目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線(xiàn)，并對(duì)該路線(xiàn)進(jìn)行工藝優(yōu)化。

2.2制備過(guò)程

在反應(yīng)瓶中投入103 g 4-氰基苯肼鹽酸鹽、180 g CHA（6-氯己醛-亞硫酸氫鈉加成物）、750 g乙醇和750 g水升溫至回流反應(yīng)1 h，TLC跟蹤至原料反應(yīng)完全（乙酸乙酯：正己烷=1∶3），反應(yīng)完成以后，蒸餾回收乙醇，蒸餾至內(nèi)溫95℃停止，蒸畢加800 g甲苯萃取分層，有機(jī)層用250 g×2次飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液加300 g多聚磷酸在60℃～70℃反應(yīng)2 h，反應(yīng)畢趁熱分去下層油狀物，加500 g水，攪拌分層，有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液洗滌分層，有機(jī)層減壓蒸干，用240 g乙酸乙酯：正己烷=1∶3重結(jié)晶2～3次，55℃～60℃干燥8 h得維拉佐酮中間體3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基57.8 g。

2.3合成路線(xiàn)

圖6　3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基的反應(yīng)方程式Fig.6 The structure of 3-（4-Chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile equatione

3　工藝優(yōu)化

3.1溶劑的選擇

表1　溶劑的選擇

考慮到反應(yīng)后處理加水洗滌分層，故只選擇上述兩種常規(guī)溶劑進(jìn)行了工藝優(yōu)化比較，從表1中可得，兩者溶劑均可用，但二氯甲烷沸點(diǎn)較低，致使反應(yīng)溫度偏低，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，使反應(yīng)轉(zhuǎn)化率偏低，相對(duì)比較，選擇甲苯做溶劑較理想。

3.2吲哚環(huán)合酸的選擇

表2　吲哚環(huán)合酸的選擇

從表2中可知，前兩者酸PPE和硫酸基本無(wú)法進(jìn)行吲哚環(huán)合反應(yīng)，后兩者酸磷酸和多聚磷酸則各有優(yōu)缺點(diǎn)，從大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，使用多聚磷酸收率高于磷酸，但雜質(zhì)較大，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率相對(duì)較低，使用磷酸雜質(zhì)小，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率相對(duì)較高，但產(chǎn)物重結(jié)晶中不易析晶導(dǎo)致收率降低，綜合比較選擇多聚磷酸較佳。

3.36-氯己醛形態(tài)的選擇

表3　6-氯己醛形態(tài)的選擇

從實(shí)驗(yàn)過(guò)程及對(duì)表3的比較中可得，使用醛-亞硫酸氫鈉加成物進(jìn)行反應(yīng)的產(chǎn)物收率高于直接使用6-氯己醛的收率，且在制備6-氯己醛過(guò)程中，若使用加成，可大大提高6-氯己醛的收率及質(zhì)量。其具體制備方法如下：

在反應(yīng)瓶中投6-氯乙醇、二氯甲烷、飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌下加入溴化鈉、TEMPO，降溫至-5℃～0℃開(kāi)始滴加次氯酸鈉（5.2%氯含量），溫度不超過(guò)5℃，0.5 h內(nèi)滴畢，并在-5℃～5℃繼續(xù)保溫反應(yīng)0.5 h，TLC跟蹤（碘顯色），反應(yīng)畢靜置分層，有機(jī)層用5%硫代硫酸鈉溶液和水洗滌，有機(jī)層減壓濃縮至油狀物加乙醇，攪拌下滴加40%亞硫酸氫鈉溶液進(jìn)行加成，室溫?cái)嚢栉鼍? h，過(guò)濾，濾餅用乙醇淋洗，50℃～60℃干燥得白色固體粉末即為6-氯己醛-亞硫酸氫鈉加成物CHA。

3.4多聚磷酸的配比

表4　多聚磷酸的配比

圖7　多聚磷酸配比與反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的關(guān)系

酸是該工藝中重要催化劑，從表4和圖7中可得，多聚磷酸的用量影響反應(yīng)進(jìn)程及轉(zhuǎn)化率。多聚磷酸用量過(guò)少，則反應(yīng)不完全轉(zhuǎn)化率低，用量過(guò)多，應(yīng)其為強(qiáng)酸對(duì)反應(yīng)及產(chǎn)物有一定影響，導(dǎo)致雜質(zhì)偏多，轉(zhuǎn)化率下降。綜上比較，故選擇肼鹽與多聚磷酸的質(zhì)量配比為1∶3.0較合理。

3.56-氯己醛的配比

表5　6-氯己醛的配比

圖8　6-氯己醛配比與反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的關(guān)系

6-氯己醛是該反應(yīng)過(guò)程中的主要中間體，從表5和圖8中可知，它的用量決定著反應(yīng)的進(jìn)行及轉(zhuǎn)化率。6-氯己醛用量過(guò)少，反應(yīng)不完全轉(zhuǎn)化率低，用量過(guò)多，雖對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率無(wú)明顯影響，但增加產(chǎn)品成本。綜上比較，故選擇肼鹽與6-氯己醛的質(zhì)量配比為1∶1.75較合理。

3.6反應(yīng)溫度的優(yōu)化

表6　反應(yīng)溫度的優(yōu)化

圖9　反應(yīng)溫度與反應(yīng)所需時(shí)間的關(guān)系

圖10　反應(yīng)溫度與反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的關(guān)系

從表6和圖9、圖10的數(shù)據(jù)分析中可得，隨著反應(yīng)溫度的增高，反應(yīng)時(shí)間降低，當(dāng)達(dá)到60℃～70℃時(shí)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率最高，若繼續(xù)增高反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間仍持續(xù)降低，但雜質(zhì)增多，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率下降明顯。經(jīng)比較，控制反應(yīng)溫度在60℃～70℃最理想。

3.7反應(yīng)時(shí)間的優(yōu)化

表7　反應(yīng)時(shí)間的優(yōu)化

圖11　反應(yīng)時(shí)間與反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的關(guān)系

從表6和圖11的數(shù)據(jù)分析中可得，反應(yīng)時(shí)間影響反應(yīng)速率，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間到達(dá)2.0～2.5 h時(shí)，反應(yīng)趨向平衡，轉(zhuǎn)化率最高，若繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，則雜質(zhì)增加，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率降低，故控制反應(yīng)溫度為2 h左右為最佳。

5　總結(jié)

本文通過(guò)對(duì)合成路線(xiàn)的探討，選擇了一條較為可行、合理的合成路線(xiàn)，經(jīng)小試打通路線(xiàn)，其工藝過(guò)程為：4-氰基苯肼鹽酸鹽與6-氯己醛在酸性條件下進(jìn)行吲哚環(huán)合反應(yīng)生成3-（4-氯代丁基）-1H-吲哚-5-氰基。并對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化，通過(guò)溶劑的變換、酸的變換、反應(yīng)溫度變換、反應(yīng)時(shí)間及相關(guān)物料質(zhì)量比的變換等因素，篩選出較優(yōu)的工藝路線(xiàn)，在以甲苯為溶劑，多聚磷酸為吲哚環(huán)合酸，控制反應(yīng)溫度為60℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間2 h，m（肼鹽）：m（多聚磷酸）為1∶3.0，m（肼鹽）：m（6-氯己醛）為1:1.75，使反應(yīng)轉(zhuǎn)化率接近80%，產(chǎn)品最終質(zhì)量收率為56%，大幅度降低成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)，使維拉佐酮更具市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

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修回日期：2015-12-31

Synthesis of Intermediate for Antidepressant Drug Vilazodone

WANG Wei，WU Chun-lei，HU Chun-qi，JI Hai-jie，TAO Wei-feng，GAO Xiao-zhong，DENG Li-ping
（Zhejiang Supor Pharmaceuticals Co.，Ltd.，Shaoxing，Zhejiang 312000，China）

Abstract：：The target compound 3-（4-chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile was synthesized by 4 -hydrazinylbenzonitrile hydrochloride with 6 - chlorine hexanal adduct Sodiumbisulfite in the condition of polyphosphoric acid via Fischer indole cyclization.

Keywords：4-hydrazinylbenzonitrile hydrochloride；3-（4-chlorobutyl）-1H-indole-5-carbonitrile；Vilazodone

文章編號(hào)：1006-4184（2016）5-0019-05

作者簡(jiǎn)介：王瑋（1974-），男，海南?？谌?，工程師，研究方向?yàn)橹扑幑に嚒-mail:wwdop@126.com。