高　尚，俞傳明*，何人寶，金逸中（.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江　杭州3004；.浙江永太科技股份有限公司，浙江　臨?！?706）

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苯甲酸阿格列汀關(guān)鍵中間體合成工藝改進(jìn)

高尚1，俞傳明1*，何人寶2，金逸中2
（1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州310014；2.浙江永太科技股份有限公司，浙江臨海317016）

摘要：報(bào)道了苯甲酸阿格列汀的關(guān)鍵中間體(R）-2-[(6-(3-Boc-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H）-基）甲基]芐腈的合成方法，通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)溶劑和縛酸劑，改進(jìn)投料用量，有效避免了反應(yīng)雜質(zhì)生成的同時(shí)降低了反應(yīng)成本，使路線更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：苯甲酸阿格列??；中間體；異丙醇；工藝優(yōu)化

0　前言

糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）是一類由于胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏或胰島素生物活性降低，或者以上二者共同引起之體內(nèi)代謝失調(diào)及高血糖狀態(tài)[1]。隨著社會(huì)的發(fā)展，人類生活水平逐步提高，糖尿病患者也越來(lái)越多，目前僅中國(guó)糖尿病患者就達(dá)1.14億，形勢(shì)相當(dāng)嚴(yán)峻[2]。因此開(kāi)發(fā)具有高效的抗糖尿病藥物顯得尤為重要。在眾多抗糖尿病藥物的研究中，二肽基肽酶（DPP-IV）抑制劑因其作用靶點(diǎn)獨(dú)特，副作用小，已成為當(dāng)前研究的熱門領(lǐng)域。

苯甲酸阿格列?。ńY(jié)構(gòu)式如圖1），化學(xué)名稱為（R）-2-[（6-（3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1（2H）-基）甲基]芐腈苯甲酸鹽，是日本武田公司開(kāi)發(fā)的一種DPP-IV抑制劑，于2010年在日本上市，2013年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市并于同年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。目前關(guān)于該藥物的合成路線主要有四條[3-10]，其中以6-氯-3-甲基尿嘧啶和2-氰基溴芐為原料反應(yīng)得到中間體A，中間體A再與（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽反應(yīng)后與苯甲酸成鹽得終產(chǎn)物苯甲酸阿格列汀是最主要的合成路線。但由于（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽有兩個(gè)氨的活性位置，容易同時(shí)與中間體A反應(yīng)生成雜質(zhì)且不易分離除去。專利CN102942556A報(bào)道了用（R）-3-Boc-氨基哌啶代替（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽與中間體A反應(yīng)得到中間體B，再在酸性條件下脫Boc，隨后與苯甲酸成鹽得最終產(chǎn)物，從而避免了反應(yīng)選擇性的問(wèn)題。但該報(bào)道采用乙醇作溶劑，由于乙醇的親核性過(guò)強(qiáng)而容易參與反應(yīng)導(dǎo)致雜質(zhì)生成。本文在該路線的基礎(chǔ)上在對(duì)合成中間體B的反應(yīng)進(jìn)行了溶劑和縛酸劑的重篩選，又考慮到（R）-3-Boc-氨基哌啶與合成中間體A所需的成本，本文對(duì)投料比進(jìn)行了調(diào)整，有效降低了反應(yīng)成本。

圖1　相關(guān)化合物結(jié)構(gòu)式

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器及試劑

Büchi B-540熔點(diǎn)儀，Varian-400（400 MHz）核磁共振儀，Thermo Finnigan LCQ Advantage（EI）質(zhì)譜儀。

2-（6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈（自制，純度＞99.5%），（R）-3-Boc-氨基哌啶（外購(gòu)，純度＞99%），碳酸鉀（AR），碳酸鈉（AR），碳酸氫鈉（AR），氫氧化鈉（AR），甲醇（AR），乙醇（AR），異丙醇（AR），乙酸乙酯（AR）等。

1.2合成路線

Scheme 1

1.3實(shí)驗(yàn)步驟

以（R）-3-Boc-氨基哌啶和中間體A在碳酸鉀作縛酸劑，異丙醇作溶劑，加熱條件下反應(yīng)為例（Scheme 1）。

向三口燒瓶中分別加入（R）-3-Boc-氨基哌啶，中間體A和碳酸鉀，再加入異丙醇作溶劑，機(jī)械攪拌并加熱，10 h后停止加熱，減壓抽濾，用少量異丙醇洗滌濾渣，洗滌液與濾液合并后自然冷卻析出大量白色沉淀，減壓抽濾，烘干，得白色固體，收率91%，純度99.3%。

數(shù)據(jù)表征：m.p.151.4℃～152.2℃；1H NMR （400 MHz，CDCl3）：δ7.66（d，1H），7.54（t，1H），7.36（t，1H），7.17（d，1H），5.36（s，1H），5.26（q，2H），4.50（s，1H），3.72（s，1H），3.29（s，3H），3.21（s，1H），2.89（s，1H），2.63（d，2H），1.76（dd，4H），1.40（s，9H）. MS-ESI:440[M+H]+。

2　結(jié)果與討論

分別考察了溶劑的種類，堿的種類及中間體A的用量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。從表1可以看出，當(dāng)反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇等質(zhì)子性溶劑時(shí)，反應(yīng)能在短時(shí)間內(nèi)完成；當(dāng)使用乙酸乙酯等非質(zhì)子性溶劑時(shí)，即使延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，（R）-3-Boc-氨基哌啶仍然無(wú)法完全消失，原因可能是質(zhì)子性溶劑提供的質(zhì)子能與哌啶環(huán)上的氮形成氫鍵使其溶劑化，從而分散負(fù)電荷，使負(fù)離子穩(wěn)定，有利于親核反應(yīng)的進(jìn)行。但以甲醇或乙醇作溶劑時(shí)，其本身極易與中間體A反應(yīng)而產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，大大降低了反應(yīng)收率；而異丙醇同樣可以提供質(zhì)子，且由于其空間位阻較大，不易與中間體A反應(yīng)產(chǎn)生副產(chǎn)物，實(shí)驗(yàn)證明其作溶劑時(shí)，反應(yīng)可在10 h內(nèi)完成，薄層色譜幾乎檢測(cè)不到溶劑與中間體A反應(yīng)的雜質(zhì)生成，目標(biāo)產(chǎn)物收率顯著提高。在對(duì)縛酸劑的考察中發(fā)現(xiàn)，固體無(wú)機(jī)堿效果優(yōu)于有機(jī)胺類，其中以碳酸鉀做縛酸劑時(shí)收率最高，但氫氧化鈉做縛酸劑時(shí)因堿性太強(qiáng)使反應(yīng)產(chǎn)生大量雜質(zhì)，而有機(jī)胺類做縛酸劑時(shí)由于堿性偏弱而導(dǎo)致反應(yīng)速度很慢。

在投料方面，因考慮到（R）-3-Boc-氨基哌啶價(jià)格高于合成中間體A所需成本，故在實(shí)際反應(yīng)中采用中間體A稍過(guò)量來(lái)代替文獻(xiàn)中以（R）-3-Boc-氨基哌啶過(guò)量的方式，使反應(yīng)總成本較現(xiàn)有文獻(xiàn)有所降低。隨后又對(duì)中間體A的投料量進(jìn)行了考察，結(jié)果如表1所示。

表1　反應(yīng)條件的優(yōu)化Table 1 The optimization of reaction conditions

經(jīng)過(guò)上述分析與討論，我們得到了較佳的反應(yīng)條件：以碳酸鉀為縛酸劑，異丙醇為溶劑，中間體A投料量稍過(guò)量條件下加熱反應(yīng)10 h，收率可達(dá)91%。

3　結(jié)論

本文對(duì)苯甲酸阿格列汀的關(guān)鍵中間體（R）-2-[（6-（3-Boc-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1（2H）-基）甲基]芐腈的合成進(jìn)行了條件優(yōu)化，采用異丙醇代替常用的乙醇等強(qiáng)親核性質(zhì)子溶劑，反應(yīng)更純凈，收率高。同時(shí)對(duì)中間體的投料量也進(jìn)行了調(diào)整，降低了合成路線成本。

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Improved Synthesis of the Key Intermediate of Alogliptin Benzoate

GAO Shang1，YU Chuan-ming1*, HE Ren-bao2, JIN Yi-zhong2
(1. Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals, Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education, College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou , Zhejiang 310014, China;2. Zhejiang YongTai Technology Co., Ltd., Linhai, Zhejiang 317016,China )

Abstract:A new method was reported for synthesis of 2-({6-[(3R)-3-Boc-piperidin-1-y-l]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-yl}methyl)benzonitrile, which is the key intermedi-ate of Alogliptin benzoate. Being well optimized, the improved process has the merits of low cost, less impurities and simple operation to meet the needs of industrial production.

Keywords:alogliptin benzoate; intermediate; isopropyl alcohol; process optimization

文章編號(hào)：1006-4184（2016）2-0017-03

收稿日期：2015-10-24

作者簡(jiǎn)介：高尚（1989-），男，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。

*通訊作者:俞傳明(1961-)，主要從事藥物及中間體的合成。E-mail：ycm@zjut.edu.cn。