胡群超 綜述 俞曉立，郭小毛 審校復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

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放療在乳腺癌骨轉移中的臨床應用進展

胡群超 綜述 俞曉立，郭小毛 審校
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

［摘要］骨轉移是晚期乳腺癌最常見的遠處轉移，多伴有局部疼痛、肢體功能障礙等癥狀，常導致患者的生存質量下降。由骨轉移引起的病理性骨折等骨相關事件（skeletal-related events，SREs）會顯著增加乳腺癌患者的死亡風險。積極有效的骨轉移治療有重要的臨床意義，放療是重要的局部治療手段。本文就放療在乳腺癌骨轉移中的臨床應用進展進行綜述，著重闡述放療實施手段及綜合治療模式的循證醫(yī)學證據。

［關鍵詞］乳腺癌；骨轉移；骨相關事件；放療；綜合治療

Correspondence to：GUO XiaomaoE-mail：guoxiaomao188@outlook.com

骨轉移是乳腺癌最常見的遠處轉移部位，在26%～50%的患者中被診斷為首發(fā)轉移灶，在晚期乳腺癌中發(fā)生率高達70%［1］。乳腺癌伴發(fā)的骨轉移多以溶骨性改變?yōu)橹?，常導致骨相關事件（skeletal-related events，SREs）發(fā)生，嚴重影響患者的生存質量，其治療以多學科參與的綜合治療為主，包括放療、化療、內分泌治療及骨修復劑藥物治療等，其中放療是骨轉移局部治療的重要手段。本文就放療在乳腺癌骨轉移中的臨床應用進展進行綜述，著重闡述放療實施手段及綜合治療模式的循證醫(yī)學證據。

1　不同分子分型對乳腺癌骨轉移發(fā)生率的影響

即便是首診時為早期的乳腺癌患者，其疾病復發(fā)轉移的比例仍高達30%［1］。乳腺癌的預后不僅與臨床病理特征和初始治療反應相關，而且與乳腺癌的雌激素受體及HER-2受體狀態(tài)相關［2］。

回顧性分析顯示，雌激素受體陽性及病理分化好的乳腺癌患者骨轉移的發(fā)生率較高，在整個病程中約有71%患者發(fā)生骨轉移，其中44%為首發(fā)轉移灶；但相對于內臟等骨外轉移病灶患者，骨轉移為首發(fā)轉移的群體生存預后更好，中位生存期分別為48和71個月（P＜0.001）［3-4］。由此推測，不同的HER-2及激素受體狀態(tài)可能影響乳腺癌轉移灶的發(fā)生部位。Kennecke等［5］收集了3 726例早期乳腺癌病例，觀察不同分子分型乳腺癌的轉移灶發(fā)生部位的特異性及其與生存預后的關系，經過長期隨訪證實，激素受體陽性的分子亞型，包括Luminal A、Luminal B和Luminal/HER-2，其骨轉移風險顯著高于基底型，而骨轉移也是乳腺癌最常見的遠處轉移灶，而HER-2過表達及三陰性乳腺癌發(fā)生肝、肺、淋巴結及中樞神經系統(tǒng)轉移的風險更高，其中，Luminal A型內臟轉移風險較低，發(fā)生遠處轉移后中位生存期約2.2年，優(yōu)于其他亞型（P＜0.001）。

2　照射劑量與分割方式對乳腺癌骨轉移療效的影響

乳腺癌骨轉移的放療通常采用局部外照射（external beam radiation therapy，EBRT）的方式，目的在于治療骨轉移及其并發(fā)的疼痛、壓迫等臨床癥狀，同時積極預防SREs的發(fā)生。目前臨床實踐中采用的常規(guī)EBRT分割方式主要有單次照射（照射劑量為4～15 Gy/次，其中8 Gy/次最為常用）和分次照射（包括20 Gy/5次、24 Gy/6次、30 Gy/10次和40 Gy/20次等不同療程時長的方式）。照射的分割方式一直存在爭議。目前認為，單次照射和分次照射在疼痛緩解方面的效果及不良反應發(fā)生率相似。多項隨機臨床試驗的結果顯示，單次照射和分次照射緩解骨痛癥狀的總體有效率均可達60%，4周內疼痛完全緩解率約為33%［6］。

在臨床治療實施上，單次照射和分次照射方式各有其優(yōu)勢。單次照射較分次照射相對更為便利，可進一步降低醫(yī)療費用［7］。單次劑量的EBRT可以作為無合并癥骨轉移患者姑息放療的方式之一，但臨床上對于最佳的單次照射劑量及患者適用范圍仍有爭議［8］。此外，單次照射SREs的發(fā)生率及接受再次放療的概率均比分次照射高［9-10］。相比伴發(fā)四肢等非中軸骨的轉移灶而言，更傾向給予椎體轉移灶分次照射方式［11］。單次照射和分次照射治療乳腺癌骨轉移的相關研究見表1。2011年美國放射腫瘤學會（American Society for Radiation Oncology，ASTRO）骨轉移姑息性放療專家共識指出，預后較好、預期生存期較長的患者建議采用多次分割的照射方式［12］；而對于預期生存期較短或活動受限的患者，2013年ASTRO的專家共識則更推薦8 Gy的單次照射方式。

表1　單次照射和分次照射治療乳腺癌骨轉移的相關研究Tab. 1　　The related research of breast cancer bone metastasis treated by single irradiation and fractional irradiation

目前，乳腺癌骨轉移放療技術、總劑量和分割方式尚無完全統(tǒng)一的標準，通常需要綜合患者的疾病狀況、預期生存及主觀意愿等進行個體化制定。相對于其他惡性腫瘤，乳腺癌（尤其是分子分型較好的類型）在骨轉移發(fā)生后仍可能有較長的生存期。Rades等［15］收集1 852例脊柱轉移且伴有脊髓壓迫的腫瘤患者（其中396例原發(fā)腫瘤為乳腺癌），回顧性分析了影響骨轉移姑息性放療局部控制率及生存期的相關因素，結果發(fā)現，不伴有內臟轉移的患者其骨轉移灶接受長程放療（10×3 Gy、15×2.5 Gy或20× 2 Gy）的局部控制率優(yōu)于短程放療（1×8 Gy或5×4 Gy）。隨后的SCORE-1前瞻性研究證實了既往回顧性分析的結論，提示長程分次照射的方式其1年局部控制率明顯優(yōu)于短程單次照射或低分割照射方式（81% vs 61%，P=0.005），這可能與長程放療總的有效生物劑量更高有關。

3　體部立體定向放射治療在乳腺癌骨轉移中的應用

體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一種大分割非侵入性的放療，治療對象多集中在椎體轉移及首次放療后失敗的再程放療患者，優(yōu)勢在于保證靶區(qū)根治性治療劑量的同時，可以有效地限制周圍正常組織的安全受量，其更高的等效生物學劑量可能使疼痛控制起效更快，局部控制率更高，癥狀緩解期也相對延長［16］。

對于椎體轉移放療后復發(fā)或初治轉移灶毗鄰脊髓的難治性患者，影像學技術實時引導下的SBRT是臨床實踐中的重要治療手段。2002年美國MD安德森癌癥中心進行了一項Ⅰ/Ⅱ期前瞻性臨床試驗［17］，納入63例接受SBRT的椎體轉移患者，其中有10例為初始治療失敗的晚期患者，SBRT照射劑量為30 Gy/5次或27 Gy/3次，其脊髓限量均控制在10 Gy以下，隨訪結果提示，所有腫瘤患者的1年無進展生存率為84%，不良反應主要為3～4級的胃腸反應，在對SBRT后復發(fā)的原因進行分析時發(fā)現，主要的失敗原因可能在于復發(fā)病灶毗鄰原治療區(qū)域或脊髓，導致挽救治療時處方劑量受限。隨后該研究在2012年更新了總樣本量為149例的長期隨訪結果，提示在SBRT后6個月內患者的疼痛等各項癥狀即得到明顯緩解，2年的無進展生存率為72.4%，觀察期內未見明顯的脊髓相關不良反應［18］。

乳腺癌（尤其是Luminal型）的生存期較肺癌等惡性腫瘤長，因而除疼痛緩解效果外，骨轉移局部照射方式選擇時還需考慮病灶的局部控制率。Milano等［19］采用SBRT技術治療了121例骨寡轉移患者，其中39例為乳腺癌，相比其他病例，乳腺癌骨轉移患者SBRT后隨訪期間均未見復發(fā)，不同部位的骨轉移治療后均顯示有降低疾病死亡風險的趨勢（P=0.057）。此外，Laufer等［20］對SBRT在骨轉移癌術后輔助治療中的局部控制療效進行了回顧性分析研究，186例接受椎體轉移灶手術切除解壓的患者，術后分別給予24 Gy/1次、24～30 Gy/3次及18～36 Gy/5～6次的SBRT，結果發(fā)現，總體人群中椎體轉移灶局部控制率為16.4%；其中高劑量組（24～30 Gy/3次）患者的1年局部累積進展率較低劑量組（18～36 Gy/5～6次）明顯降低（4.1% vs 22.6%，HR=0.12，P=0.04）；單次劑量的立體定向放射外科治療后1年局部進展率小于10%（95%CI：0%～19%）。雖然其中乳腺癌患者僅占6%（11/186），但單因素分析顯示，治療的反應性與腫瘤類型、生物學特征并無相關性，考慮與高劑量照射的細胞殺傷性提高有關。但該研究并未將SBRT與標準的術后輔助EBRT做比較，今后仍需要相關前瞻性的臨床試驗進一步探討SBRT在術后輔助治療中的價值。現有的SBRT治療骨轉移的循證醫(yī)學證據多來自于回顧性臨床研究及部分Ⅰ/Ⅱ期前瞻性臨床試驗，因此，SBRT僅在部分符合適應證的患者中進行，并不推薦將其應用于骨轉移患者總體人群的一線治療。

4　手術和放療聯(lián)合應用治療乳腺癌骨轉移

在惡性腫瘤骨轉移患者中，因骨轉移引起脊髓壓迫（metastatic epidural spinal cord compression，MESCC）的發(fā)生率為5%～14%。乳腺癌患者伴發(fā)MESCC的局部疼痛發(fā)生率高達83%～95%［21］，應盡快給予有效治療，以防不可逆轉的神經功能損傷及肢體功能喪失［22］，這也是手術聯(lián)合放療應用較多的適應證。自20世紀50年代起，EBRT就已確立為MESCC的標準治療手段。骨轉移灶術后放療常用的是分次照射方式（30 Gy/10次）［23］。

理論上，外科手術在解除脊髓壓迫、改善癥狀的時效性上可能更具有優(yōu)勢。但由于手術技術所限，早期多采用單純椎板切除術，其結果并未顯示出較單純放療更好的療效，部分患者甚至可能因術中的神經損傷而導致癥狀加重［24］。1980年以后，主流的手術方式逐漸轉變?yōu)樽刁w前入路的病灶切除術加椎管環(huán)狀減壓，后期發(fā)展起來的聯(lián)合椎體重建術以及介入手術更有助于及時解決脊柱不穩(wěn)定的難題。針對手術聯(lián)合放療能否進一步改善MECSS患者肢體功能的問題，Patchell等［25］進行了一項多中心、隨機、前瞻性臨床試驗，結果顯示，手術加放療組術后行走功能恢復較單純EBRT組有顯著改善（84% vs 57%，P=0.001），且行走功能改善持續(xù)時間更長（中位持續(xù)時間分別為122和13 d，P=0.003）。值得注意的是，該研究中骨轉移入組標準限定為單病灶或集中、連續(xù)的可手術病灶，研究結論是在高選擇人群中獲取的。隨后，一項回顧性研究以1∶2配對入組的方式，總結分析了手術加放療及單純放療的療效差異，該研究通過配對方式均衡了兩組間包括治療前后肢體功能狀態(tài)、病理類型、手術方式和照射劑量等11個預后因素，結果發(fā)現，兩組的術后肢體活動改善、臥床率、1年局部控制率和總生存率差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）［26］。

由此，手術切除、局部減壓或介入經皮骨水泥成形術仍需在符合特定條件的患者中有選擇地進行。同時，骨外科手術連接鄰近椎體所采用的金屬支撐物（如鈦合金、鉭金屬棒等內固定）存在材質差異，可能對術后放療的劑量分布產生影響。聯(lián)合治療方案的確立需結合治療目標經由多學科共同討論后，再進行個體化實施。

5　骨修復劑聯(lián)合放療治療乳腺癌骨轉移

臨床上常用的骨修復劑有兩種，分別為雙膦酸鹽類藥物和地諾單抗靶向藥物。兩種藥物都是通過減少破骨細胞形成、降低其活性、促進細胞凋亡和抑制骨吸收而發(fā)揮治療作用。雖然雙膦酸鹽可有效改善骨轉移引起的疼痛癥狀，但其應用并不能完全代替姑息性放療。

多項前瞻性臨床試驗結果均證實，雙膦酸鹽與EBRT聯(lián)合應用可有效緩解骨轉移引起的疼痛，促進病灶局部骨組織再生以降低病理性骨折的發(fā)生風險，且并不導致明顯的不良反應累積［27］。Atahan等［28］進行的一項前瞻性臨床試驗入組了100例伴骨轉移的乳腺癌患者，隨機分配至放療高劑量組（30 Gy/10次）及低劑量組（15 Gy/5次）。所有患者自放療開始起均接受雙膦酸鹽治療（4 mg靜脈滴注），28 d為1個周期。結果發(fā)現，不同劑量組在疼痛控制、MRI及骨ECT掃描影像學改變上差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示聯(lián)合應用雙膦酸鹽后或可提高短程放療的應用率，有助于改善治療的便利性。然而，該研究的觀察時間僅為6個月，對于兩組聯(lián)合治療的局部控制率需要更長時間隨訪結果驗證。

2008年雙膦酸鹽藥物使用專家共識建議，乳腺癌骨轉移一旦確診，在排除禁忌證的前提下均推薦采用骨修復劑治療，以預防或延緩SREs發(fā)生，提高患者生活質量。對于無禁忌證的患者，骨修復劑治療可與放療聯(lián)合使用，單純藥物至少連續(xù)使用2年，或維持至一般狀態(tài)不可耐受為止［29］。

6　小結和展望

綜上所述，積極有效的乳腺癌骨轉移治療有重要的臨床意義，放療仍是首要的局部治療方式。整體治療決策的制定需著眼于患者的全身情況，同時考慮骨轉移的數目、部位、局部骨破壞的程度、原發(fā)灶病理、分子分型及骨外轉移灶控制情況等綜合因素進行個體化制定。局部放療參與的根本治療原則是改善患者生存質量，延長無痛生存期。隨著計算機及放射物理等各項技術手段的快速發(fā)展，高度適形的精確放療為乳腺癌骨轉移患者帶來更優(yōu)選擇，為進一步提高療效、改善生存質量提供了可能。

［參 考 文 獻］

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Progress in the clinical use of radiotherapy for bone metastasis in breast cancer

HU Qunchao，YU Xiaoli，GUO Xiaomao （Department of Radiation Oncology，Fudan University Shanghai Cancer Center；Department of Oncology，Shanghai Medical College，Fudan University，Shanghai 200032，China）

［Key words］Breast neoplasms；Bone metastasis；Skeletal-related events；Radiotherapy；Multidisciplinary management

［Abstract］Bone remains the predominant site of metastasis in advanced breast cancer. Bone metastases dramatically decrease the quality of life. Moreover，pathologic fractures and other skeletal-related events （SREs） caused by bone metastases could result in higher mortality risk in patients with breast cancer. Palliative radiotherapy is a crucial element in bone metastases treatment. The present review discusses the emerging evidence in bone metastases of breast cancer，focusing on optimized radiotherapy strategies and multidisciplinary management.

DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2016.04.010

中圖分類號：R737.9

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）04-0346-05

通信作者：郭小毛 E-mail：guoxiaomao188@outlook.com

收稿日期：（2015-08-03 修回日期：2016-01-29）