路敏 孫偉偉 張愛榮

烏司他丁對腹腔鏡結直腸癌手術患者免疫功能和肝腎功能的影響

路敏 孫偉偉 張愛榮

目的 探討烏司他丁對腹腔鏡結直腸癌手術患者免疫功能(CD3、CD4、CD4/CD8)和肝功能[谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)]和腎功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]的影響。方法 選擇腹腔鏡術后老年結直腸癌患者68例，根據隨機數字表法將患者分為對照組和烏司他丁組，每組34例。對照組在術前進行常規(guī)治療。烏司他丁組在對照組的基礎上靜滴生理鹽水。比較2組不同時間點麻醉誘導前(T0)、術后第1天(T1)、第3天(T2)、第5天(T3)、第7天(T4)的CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、AST、ALT和BUN、Cr變化情況。結果 對照組CD3、CD4、CD8、CD4/CD8在T0、T1、T2、T3、T4時分別為[(70.1±9.2)%、(58.1±11.3)%、(60.7±10.9)%、(67.8±9.7)%、(73.8±8.6)%]、[(40.1±7.5)%、(29.6±7.5)%、(29.7±7.2)%、(35.3±6.6)%、(39.7±6.4)%]、[(27.2±6.8)%、(25.5±6.8)%、(27.3±5.8)%、(28.1±5.3)%、(27.1±4.3)%]、[(1.6±0.5)、(1.2±0.5)、(1.1±0.4)、(1.3±0.3)、(1.4±0.3)]；烏司他丁組CD3、CD4、CD8、CD4/ CD8在T0、T1、T2、T3、T4時分別為[(70.3±10.1)%、(65.6±11.4)%、(72.3±6.5)%、(73.2±7.0)%、(74.4±8.5)%]、[(40.3±7.2)%、(34.6±8.2)%、(40.7±3.5)%、(44.9±4.1)%、(43.6±4.8)%]、[(26.7±5.1)%、(25.9±4.3)%、(26.7±4.8)%、(25.5±3.4)%、(25.5±3.6)%]、[(1.6±0.4)、(1.4±0.3)、(1.6±0.4)、(1.7±0.4)、(1.8±0.5)]。2組患者在T0時CD3、CD4和CD4/CD8差異無統計學意義，在T1、T2、T3、T4時先降低后升高。烏司他丁組CD3、CD4和CD4/CD8在T1、T2、T3、T4時明顯高于對照組(P＜0.05)。對照組AST、ALT、BUN、Cr在T0、T1、T2、T3、T4時分別為[(24.9±9.6)U/L、(33.7±16.1)U/L、(28.3±10.6)U/L、(22.1±7.5)U/L、(21.3±6.7)U/L]、[(18.6±13.5)U/L、(21.5±7.6)U/L、(19.3±13.3)U/L、(16.3±8.4)U/L、(15.1±6.7)U/L]、[(4.0±1.4)?mol/L、(4.6±1.7)?mol/L、(4.0±1.3)?mol/L、(3.7±1.5)?mol/L、(3.6±1.4)?mol/L]、[(80.1±32.1)?mol/L、(93.0±41.8)?mol/L、(79.2±38.3)?mol/L、(76.7±27.9)?mol/L、(74.5±20.2)?mol/L]；烏司他丁組CD3、CD4、CD8、CD4/CD8在T0、T1、T2、T3、T4時分別為[(25.7±9.2)U/L、(27.5±7.2)U/L、(23.4±6.2)U/L、(18.4±6.8)U/L、(17.1±5.1) U/L]、[(18.9±4.8)U/L、(15.2±2.1)U/L、(14.9±2.0)U/L、(13.5±2.5)U/L、(13.8±6.3)U/L]、[(4.2±1.2)?mol/L、(3.7±1.3)?mol/L、(3.7±1.1)?mol/L、(3.4±0.9)?mol/L、(3.2±0.8)?mol/L]、[(79.1±23.1)?mol/L、(78.8±21.4)?mol/L、(82.9±21.6)?mol/L、(76.6±21.3)?mol/L、(75.9±19.9)?mol/L]。2組在T0時AST、ALT和BUN、Cr差異無統計學意義，在T1、T2、T3、T4時烏司他丁組AST、ALT和BUN明顯低于對照組(P＜0.05)；T1時，烏司他丁組Cr明顯低于對照組(P＜0.05)。結論 烏司他丁能有效減輕手術對腹腔鏡結直腸癌手術患者免疫功能和肝腎功能的影響。

老年結直腸癌；烏司他丁；腹腔鏡術；免疫功能；肝腎功能

腹腔鏡手術由于創(chuàng)傷小、出血量少、術后恢復快等優(yōu)點，其應用范圍逐漸擴大，近年來開始應用于結直腸癌根治術，隨著腹腔鏡結直腸癌根治術治療病例的增多，術后免疫功能和肝腎功能出現短暫性降低現象逐漸引起臨床醫(yī)生的重視[1]。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，具有減輕手術創(chuàng)傷、腫瘤、感染等刺激所致的應激反應，同時具有調節(jié)免疫功能和降低臟器損傷的作用。有研究證實，烏司他丁能有效改善食管癌患者細胞免疫功能的恢復，降低直腸腫瘤切除術后肝腎功能的損傷[2]，但其對腹腔鏡結直腸癌根治術患者的T細胞亞群的影響如何，目前相關報道較少。本研究對部分腹腔鏡結直腸癌根治術治療的患者給予烏司他丁治療，觀察患者的總T細胞(CD3)、CD4+T細胞(CD4)、CD4/CD8T細胞的比值(CD4/CD8)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)變化情況，并與常規(guī)對照組比較，探討烏司他丁對腹腔鏡結直腸癌手術患者免疫功能和肝腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月～2014年9月在滄州市人民醫(yī)院外科行腹腔鏡結直腸癌根治術治療的患者68例?；颊呔浶g前直腸鏡和病理檢查確診為腺癌；臨床分期在Dukes C期之前；排除肺部、腹部、盆腔等遠處轉移者和有腹部手術史或有氣腹禁忌者或急性腸梗阻者；滿足結直腸癌根治術適應證；圍手術期使用了影響免疫功能的藥物或行放療、化療者未納入研究。根據隨機數字表法將患者分為對照組和烏司他丁組，每組34例。對照組男20例，女14例；年齡31～79歲，平均(59.2±11.5)歲；體質量40～80kg，平均（59.0±5.2）kg；美國麻醉師協會分級標準(ASA)I級24例，ASAⅡ級10例。烏司他丁組男22例，女12例；年齡30～80歲，平均(60.7±10.2)歲；體質量41～82kg，平均（60.1±5.7）kg；ASA I級23例，ASAⅡ級9例。2組的性別、年齡、體質量、ASA等級方面差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 麻醉和手術方法

1.2.1 對照組 術前進行常規(guī)的準備工作。采取氣管插管全身麻醉下手術，術中建立CO2氣腹，壓力維持在12～14mmHg，常規(guī)4～5孔操作。開通靜脈通道，補充平衡液500mL，隨后給予芬太尼3～5μg/kg、丙泊酚1.5～2mg/kg、咪達唑侖0.05～0.1mg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.1mg/kg，依托咪酯0.3mg/kg進行麻醉誘導。術中給予七氟醚吸入維持，丙泊酚、瑞芬太尼、右美托咪定持續(xù)泵入，必要時追加順苯磺酸阿曲庫銨，使麻醉深度維持在D2水平，血壓維持在基礎值上下浮動20%以內。術后給予芬太尼0.5mg，地佐辛25mg，加入40mL生理鹽水稀釋，采用靜脈自控鎮(zhèn)痛泵滴注。所有麻醉操作均由同1個責任麻醉醫(yī)師負責。

1.2.2 烏司他丁組 術前行常規(guī)的準備工作后，于全身麻醉誘導前30min靜脈滴注含有烏司他丁1萬U/kg的生理鹽水100mL，其余操作與對照組相同。

1.3 觀察指標 分別記錄麻醉誘導前(T0)、術后第1天(T1)、第3天(T2)、第5天(T3)、第7天(T4)的晨起靜脈血的CD3、CD4、CD8和CD4/CD8的變化情況。同時測定上述不同時間點的AST、ALT及BUN、Cr變化情況。CD3、CD4、CD8和CD4/CD8采用美國貝克曼庫爾特公司的FC500 MCL流式細胞分析儀測定，肝腎功能采用德國羅氏P800型全自動生化分析儀測定。

1.4 統計學方法 應用SPSS18.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以“x±s”表示，采用重復測量數據的協方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義，

2 結果

2.1 2組不同時間點的CD3、CD4、CD8和CD4/CD8變化情況比較 2組患者在T0時CD3、CD4和CD4/CD8差異無統計學意義，在T1、T2、T3、T4時先降低后升高，烏司他丁組CD3、CD4和CD4/CD8 T1、T2、T3、T4時明顯高于對照組(P＜0.05)，2組CD8在不同時間點差異無統計學意義。見表1。

表1 2組不同時間點的CD3、CD4、CD8和CD4/CD8變化情況比較(x±s)

2.2 2組不同時間點的AST、ALT和BUN、Cr變化情況比較 2組在T0時AST、ALT和BUN、Cr無統計學差異，在T1、T2、T3、T4時烏司他丁組AST、ALT和BUN明顯低于對照組(P＜0.05)；T1時，烏司他丁組Cr明顯低于對照組(P＜0.05)，T2、T3、T4時與對照組差異無統計學意義。見表2。

表2 2組不同時間點的AST、ALT和BUN、Cr變化情況比較(x±s)

3 討論

腹腔鏡結直腸癌根治術由于創(chuàng)傷小、術中出血少、術后疼痛輕、機體功能恢復快、粘連性腸梗阻發(fā)生率小等優(yōu)點，然而手術過程需要全身麻醉、CO2氣腹、電凝止血等操作，致使機體生理和免疫功能發(fā)生較大的改變[3]。而術后機體的CD3、CD4等T淋巴細胞總數下降，CD4/CD8降低是該手術對患者機體免疫功能最重要的影響。所有，如何減少手術創(chuàng)傷應激，降低機體免疫功能所受到的影響，降低并發(fā)癥發(fā)生率，促進機體盡早恢復，是臨床麻醉師和醫(yī)生共同關注的問題。

惡性腫瘤患者機體處于一種免疫抑制狀態(tài)，這種免疫抑制狀態(tài)以細胞免疫為主[4]。以T細胞介導細胞免疫對腫瘤的發(fā)生、進展和預后有著直接的影響。CD3是指成熟T細胞的總數，其含量代表了細胞免疫的總體水平；CD4和CD8成熟T細胞的兩種表型，前者為輔助和誘導性T細胞，其被激活后可釋放白細胞介素2、腫瘤壞死因子等細胞因子，增強抗腫瘤作用，而后者為細胞毒性和抑制性T細胞，具有病毒黏附功能，其與CD4相互抵抗。CD4/CD8比值處于動態(tài)平衡當中，其比值降低提示機體處于免疫抑制狀態(tài)，腫瘤細胞因此可逃脫細胞的免疫監(jiān)聽而增殖或誘發(fā)感染的發(fā)生[5]。

烏司他丁是一種從男性尿中提取精制的胰蛋白酶抑制劑，其具有抑制胰蛋白酶及各類蛋白質，糖和脂類的水解酶等酶的活性[6]；同時可抑制炎性介質的釋放，清除氧自由基，抑制心肌抑制因子的合成，改善微循環(huán)，提高組織灌注的作用[7]。本研究結果顯示，2組在麻醉誘導前T0時的CD3、CD4差異無統計學意義，在T1、T2逐漸下降，T3、T4逐漸升高，然而麻醉前使用烏司他丁的患者CD3、CD4下降程度較輕，提示烏司他丁具有保護患者機體免疫功能的作用，在T1、T2、T3、T4時烏司他丁組的CD4/ CD8明顯高于對照組，說明烏司他丁能一定程度穩(wěn)定患者的免疫功能，促進機體功能的恢復。郭國強等[8]對食管癌手術患者術前使用2萬U烏司他丁，結果顯示未使用烏司他丁的患者血清CD3、CD4、NK細胞、CD4/CD8比值術后第1天、第2天出現明顯下降，而使用烏司他丁的患者雖然出現下降，但下降幅度較低，處于較為穩(wěn)定的狀態(tài)，說明圍手術期使用烏司他丁可促進T細胞亞群恢復，維持免疫功能的穩(wěn)定，并在術后免疫功能恢復基礎上進一步增強。

本研究結果還顯示，使用烏司他丁的患者肝、腎功能指標AST、ALT、BUN、Cr水平在術后改善程度較為明顯，說明烏司他丁對腹腔鏡結直腸癌患者術后肝腎功能具有明顯的保護作用，其機制可能是烏司他丁可有效減輕手術應激，改善細胞免疫功能，進而保護肝腎受損。這與金鑫等[9]的研究結果基本一致。

總而言之，結直腸癌患者機體處于腫瘤免疫抑制狀態(tài)，而腹腔鏡結直腸癌手術則會進一步降低其細胞免疫功能和肝腎功能，尤其是在術后第1天～第3天。而麻醉誘導前給予烏司他丁則能有效減輕手術對免疫功能和肝腎功能的影響，但其對患者的遠期療效及腫瘤轉移和復發(fā)的影響如何，尚待延長隨訪時間進一步觀察證實。

[1] 吳謙.烏司他丁對腹腔鏡直腸腫瘤切除術患者肝腎功能的影響[J].當代醫(yī)學，2011，17(1):81-82.

[2] 常少飛，畢小剛，田志宏，等.圍術期應用烏司他丁對胃癌根治術后患者免疫功能的影響[J].臨床合理用藥雜志，2014，67(10)：22-23.

[3] 曹其彬，胡三元．腹腔鏡與開腹結直腸癌手術對機體免疫功能的比較[J]．中國普通外科雜志，2011，15(8)：615-618．

[4] 閻永貞.腫瘤免疫逃逸機制的研究進展[J].復旦學報（醫(yī)學版），2013，40(5):77-78.

[5] 嚴健，原永明，張舒，等.CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞亞群在腫瘤患者外周血中檢測的臨床意義[J].檢驗醫(yī)學，2013，28(10):42-43.

[6] 袁友紅，劉永峰，周翠云，等．不同劑量烏司他丁對腹腔鏡結直腸癌手術患者細胞免疫和肝腎功能的影響[J]．廣東醫(yī)學，2013，34(8)：1262-1266．

[7] 凌平，龔昆梅.烏司他丁對肝門血流阻斷行肝癌切除術患者肝功能的保護作用觀察[J].山東醫(yī)藥，2010(2):71-72.

[8] 郭國強，趙立志，楊海明，等.烏司他丁對食管癌患者術后并發(fā)癥的預防作用[J].現代腫瘤醫(yī)學，2011，19(11):44-45.

[9] 金鑫.烏司他丁對危重病患者肝功、腎功及細胞因子的干預作用觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2010，31(14):70-71.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.9.100

河北 061000 滄州市人民醫(yī)院麻醉科 （路敏 孫偉偉 張愛榮）