饒　烽，丁　浩，王　琰，陳福宇，史晨輝,2，王維山,2△

(1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨科，新疆石河子 832000；2.新疆民族與地方病教育部重點實驗室，新疆石河子 832000)

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氨甲環(huán)酸與纖維蛋白膠在關(guān)節(jié)置換術(shù)后療效比較的Meta分析*

饒烽1，丁浩1，王琰1，陳福宇1，史晨輝1,2，王維山1,2△

(1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨科，新疆石河子 832000；2.新疆民族與地方病教育部重點實驗室，新疆石河子 832000)

[摘要]目的比較氨甲環(huán)酸與纖維蛋白膠在關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用的有效性和安全性。方法通過檢索PubMed,Embase,Cochrane Library，CNKI，CBM,萬方等數(shù)據(jù)庫有關(guān)關(guān)節(jié)置換術(shù)應(yīng)用氨甲環(huán)酸和纖維蛋白膠的文獻(xiàn)，由2 位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，采用RevMan 5.2 軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果共納入4個隨機對照試驗，2個回顧性試驗，共449例患者。Meta分析結(jié)果顯示：氨甲環(huán)酸與纖維蛋白膠在總失血量上差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-192.24，95%CI(-496.16,111.69)，P=0.22]，血紅蛋白丟失量差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.49,95%CI (-1.19,0.20)，P=0.16]，輸血率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.30,95%CI (0.18,0.52)，P<0.01]，術(shù)后并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.20，95%CI (0.36,3.99)，P=0.76]。結(jié)論氨甲環(huán)酸在控制關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后輸血率方面比纖維蛋白膠更加有效。

[關(guān)鍵詞]關(guān)節(jié)成形術(shù)，置換；氨甲環(huán)酸；纖維蛋白膠；Meta分析

關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)中和術(shù)后通常會大量出血，因此患者經(jīng)常需要輸血[1]。然而，輸血會導(dǎo)致很多風(fēng)險，比如免疫反應(yīng)、血管內(nèi)溶血、疾病的傳播、腎衰竭和凝血反應(yīng)[2],因此需要減少輸血引起的相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險。所以術(shù)后失血的管理仍然是一個挑戰(zhàn)。許多方法已經(jīng)研發(fā)用來減少患者出血和輸血，比如術(shù)中出血的節(jié)能技術(shù)、低壓麻醉、術(shù)后回收設(shè)備收集引流血液、自體輸血及局部或靜脈內(nèi)藥物治療。

氨甲環(huán)酸是一種合成的賴氨酸衍生物，可以口服或靜脈注射。其競爭性地抑制纖溶酶原、纖維蛋白溶解酶和組織纖維蛋白溶解酶原活化劑的活化,從而降低了纖溶酶降解纖維蛋白的作用[3-4]。據(jù)報道，氨甲環(huán)酸可以減少關(guān)節(jié)置換術(shù)后失血及輸血率[5-7]。

纖維蛋白膠是一種外用劑，它是從人類同種異體或自體的血液衍生物中獲得，動物來源的亦可。纖維蛋白膠已被證實可以有效地減少關(guān)節(jié)置換術(shù)后失血量和輸血需求[8-9]。本研究應(yīng)用Meta分析的方法，比較氨甲環(huán)酸和纖維蛋白膠對關(guān)節(jié)置換的療效及安全性，以期為臨床治療提供最佳證據(jù)。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)研究對象為自愿接受關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者；關(guān)節(jié)置換術(shù)后試驗組和對照組分別給予氨甲環(huán)酸與纖維蛋白膠，兩組其他措施相同；觀察指標(biāo)包括總失血量、血紅蛋白丟失量、輸血率、并發(fā)癥。綜述、病例報告、墻報展示，數(shù)據(jù)不完整研究等被排除，語種限于中文和英文。

1.2文獻(xiàn)檢索策略計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane Library、CNKI、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等。檢索起止時間均從為建庫至2015年6月。以“關(guān)節(jié)置換”、“ 氨甲環(huán)酸與纖維蛋白膠”為中文檢索詞；英文檢索策略為(total knee arthroplasty OR TKA OR total knee replacement ORTKR OR total hip replacement OR total hip arthroplasty OR THA OR THR) AND (fibrin sealant OR fibrin glue OR fibrin tissue adhesive) AND(tranexamic acid OR TXA)。

表1　納入文獻(xiàn)的基本信息

TXA：氨甲環(huán)酸；FS ：纖維蛋白膠；TKA：膝關(guān)節(jié)置換；THA：髖關(guān)節(jié)置換；DVT：深靜脈血酸；LMWH：低分子肝素；NS：未提及相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3文獻(xiàn)篩選由2位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)。經(jīng)閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀全文，確定最終納入的研究，并交叉核對。如遇到分歧則討論解決或交由第3位研究者裁定。

1.4質(zhì)量評價按照Cochrane Handbook5.1.0系統(tǒng)評價標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，主要包括以下6項：(1)是否使用隨機方法；(2)是否采用了分配隱藏；(3)是否采用盲法;(4)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；(5)結(jié)果是否存在選擇性報告偏倚；(6)是否具有其他偏倚。針對以上每條評價標(biāo)準(zhǔn)均采用“是”(低偏倚風(fēng)險)、“否”(高偏倚風(fēng)險)和“不清楚”(原文中沒有提供相關(guān)數(shù)據(jù))3種結(jié)果。質(zhì)量評價由2位研究者獨立進(jìn)行,并交叉核對,如遇到分歧通過討論或請第3位研究者協(xié)助解決。對于試驗報告不能提供完整信息的文獻(xiàn),通過聯(lián)系文獻(xiàn)主要作者以獲取相關(guān)信息,若聯(lián)系2次未能獲得答復(fù)者,論作信息缺失。

1.5資料提取內(nèi)容(1)研究的基本資料:作者姓名、國籍、發(fā)表年份和文獻(xiàn)來源；(2)試驗特征：包括試驗樣本量、分組情況、性別比例、年齡、試驗干預(yù)措施、輸血指征、預(yù)防深靜脈血栓(DVT)方法等；(3)觀察指標(biāo)：包括總失血量、引流量、血紅蛋白丟失量、輸血率、輸血量、住院時間、并發(fā)癥等。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理釆用RevMan 5.2統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。非連續(xù)性變量采用比值比(OR)或相對危險度(risk ratio,RR)及95%CI為療效分析統(tǒng)計量,連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。當(dāng)各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.1,I2<50%)時,釆用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;當(dāng)各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，對異質(zhì)性較大的因素進(jìn)行單獨亞組分析。如異質(zhì)性過大,則行描述性分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢檢出167篇文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題、摘要初篩和閱讀全文復(fù)篩后，排除重復(fù)發(fā)表文章，綜述，會議類文章，研究對象、干預(yù)措施和研究結(jié)果不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)161篇，最終納入6篇英文文獻(xiàn)[10-15]，其中有4個隨機對照試驗(RCT)，2個回顧性試驗。

2.2研究特征及質(zhì)量評價結(jié)果表1展示了納入的6篇文獻(xiàn)基本研究特征，包括樣本大小、年齡、術(shù)前血紅蛋白水平、干預(yù)措施、深靜脈血栓預(yù)防措施?？偣灿?49例患者被納入研究。1篇文獻(xiàn)[12]使用了2種劑量的纖維蛋白膠，分別是2 mL和6 mL。根據(jù)Cochrane協(xié)作指南，2篇文獻(xiàn)[11,15]僅提及隨機未描述具體的隨機方法,其余2篇文獻(xiàn)[10,12]均描述了正確的隨機方法。4篇文獻(xiàn)[10-12,15]實施了分配隱藏。2篇文獻(xiàn)[11,15]使用單盲，1篇文獻(xiàn)[10]用雙盲，1篇文獻(xiàn)[12]未提及盲法。

2.3Meta 分析結(jié)果

2.3.1總失血量4篇文獻(xiàn)[10-12,15]報道了氨甲環(huán)酸組與纖維蛋白膠組總失血量,所納入各研究結(jié)果間差異存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%),故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示氨甲環(huán)酸較纖維蛋白膠不能減少總失血量，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-192.24，95%CI(-496.16,111.69)，P=0.22]。

2.3.2術(shù)后血紅蛋白丟失量4篇文獻(xiàn)[10,12-14]報道了氨甲環(huán)酸組與纖維蛋白膠組術(shù)后血紅蛋白丟失量,所納入各研究結(jié)果間差異存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%),故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示氨甲環(huán)酸較纖維蛋白膠不能減少術(shù)后血紅蛋白丟失量，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.49,95%CI (-1.19,0.20)，P=0.16]。

2.3.3術(shù)后輸血率6篇文獻(xiàn)[10-15]報道了氨甲環(huán)酸組與纖維蛋白膠組輸血人數(shù),所納入各研究結(jié)果間差異不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示氨甲環(huán)酸較纖維蛋白膠可以減少術(shù)后輸血率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.30,95%CI(0.18,0.52)，P<0.01]，見圖1。

2.3.4并發(fā)癥所納入各研究結(jié)果間差異不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示氨甲環(huán)酸較纖維蛋白膠不會增加術(shù)后總體并發(fā)癥的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.20，95%CI(0.36,3.99)，P=0.76]。在亞組中，1篇文獻(xiàn)[13]報道了傷口感染，結(jié)果顯示氨甲環(huán)酸較纖維蛋白膠不會增加術(shù)后傷口感染的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.07，95%CI (0.12,77.32)，P=0.5]；2篇文獻(xiàn)[10,13]報道了深靜脈血栓，結(jié)果顯示氨甲環(huán)酸較纖維蛋白膠不會增加術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.00，95%CI (0.14,7.21)，P=0.1]；1篇文獻(xiàn)[10]報道了肺栓塞，結(jié)果顯示氨甲環(huán)酸較纖維蛋白膠不會增加術(shù)后肺栓塞的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.33，95%CI：0.01,8.21，P=0.50]；1篇文獻(xiàn)[13]報道了血腫，結(jié)果顯示氨甲環(huán)酸較纖維蛋白膠不會增加術(shù)后血腫的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.05，95%CI (0.18,23.41)，P=0.56]。

2.4發(fā)表偏倚的檢測以納入文獻(xiàn)中的術(shù)后輸血率做漏斗圖進(jìn)行分析，結(jié)果顯示所納入文獻(xiàn)在漏斗圖中分布對稱，表明可能存在低度發(fā)表偏倚，見圖2。

圖1　TXA組和FS組輸血率比較的森林圖

圖2　TXA組和FS組輸血率比較的漏斗圖

3討論

關(guān)節(jié)置換由于手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)中止血帶的使用，激活了局部纖溶系統(tǒng)大大增加了失血量[16],因此有必要采取一些有效的措施來預(yù)防患者大量出血。在一些臨床研究中氨甲環(huán)酸的益處已經(jīng)被證明，包括減少失血、降低輸血率、促進(jìn)關(guān)節(jié)運動、縮短住院時間等。然而近年來研究表明纖維蛋白膠可以減少心胸外科、肝臟外科、前列腺手術(shù)和關(guān)節(jié)置換術(shù)后的失血量和輸血量。本文通過 Cochrane系統(tǒng)評價的方法，對關(guān)節(jié)置換術(shù)后療效及安全性進(jìn)行了Meta分析。

氨甲環(huán)酸治療組血紅蛋白丟失量和總失血量沒有比纖維蛋白膠治療組減少，然而氨甲環(huán)酸治療組術(shù)后輸血率比纖維蛋白膠治療組顯著降低。急性貧血有時會導(dǎo)致心動過速和低血壓，增加心肌梗死的風(fēng)險。因此，在術(shù)中及術(shù)后避免急性貧血而導(dǎo)致的一系列并發(fā)癥非常有必要。一般用血紅蛋白下降量來計算總失血量[17]，本Meta分析中，納入的文獻(xiàn)使用的計算方法不同可能會影響結(jié)果分析。另外，本系統(tǒng)評價納入的文獻(xiàn)在試驗設(shè)計上存在差異，包括止血帶的應(yīng)用、氨甲環(huán)酸和纖維蛋白膠的用量、術(shù)后夾閉引流管時間及術(shù)后抗凝方案等這些因素均可影響結(jié)果的穩(wěn)定性。

由于氨甲環(huán)酸具有抗纖維蛋白溶解的作用，靜脈滴注氨甲環(huán)酸很可能會引起的全身高凝狀態(tài),而纖維蛋白膠采用局部注射方式，一般不會引起全身高凝狀態(tài)。本研究中Meta分析結(jié)果顯示相比關(guān)節(jié)腔注射纖維蛋白膠，靜脈滴注氨甲環(huán)酸不會增加關(guān)節(jié)置換術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，從一定程度上證明了氨甲環(huán)酸的安全性。纖維蛋白膠的缺點是費用昂貴，并且必須從人類或者動物血液制品中衍生，因此其來源也受到一定的限制，氨甲環(huán)酸則不存在這一問題。

但由于本文納入例數(shù)有限，因此存在檢驗效能不足的情況，納入的6篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量參差不齊，缺乏高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的RCT,且由于納入研究中試驗設(shè)計上的差異性,均可能影響Meta分析結(jié)果的可靠性和結(jié)論的外推性,因此尚需開展更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT來驗證本研究的結(jié)論。

參考文獻(xiàn)

[1]Zhang HR,Chen JM,Chen F,et al.The effect of tranexamic acid on blood loss and use of blood products in total knee arthroplasty:a meta-analysis[J].Knee Surg Sports Traum Arthr,2012,20(9):1742-1752.

[2]Lemaire R.Strategies for blood management in orthopaedic and trauma surgery[J].J Bone Joint Surg,2008,90B(9):1128-1136.

[3]Alvarez JC,Santiveri FX,Ramos I,et al.Tranexamic acid reduces blood transfusion in total knee arthroplasty even when a blood conservation program is applied[J].Transfusion,2008,48(3):519-525.

[4]Hiippala ST,Strid LJ,Wennerstrand MI,et al.Tranexamic acid radically decreases blood loss and transfusions associated with total knee arthroplasty[J].Anesth Analg,1997,84(4):839-844.

[5]Alshryda S,Mason J,Sarda P,et al.Topical (intra-articular) tranexamic acid reduces blood loss and transfusion rates following total hip replacement:a randomized controlled trial (TRANX-H)[J].J Bone Joint Surg Am,2013,95(21):1969-1974.

[6]Martin JG,Cassatt KB,Kincaid-Cinnamon KA,et al.Topical administration of tranexamic acid in primary total hip and total knee arthroplasty[J].J Arthropl,2014,29(5):889-894.

[7]Sa-Ngasoongsong P,Wongsak S,Chanplakorn P,et al.Efficacy of low-dose intra-articular tranexamic acid in total knee replacement;a prospective triple-blinded randomized controlled trial[J].BMC Musculoskelet Disord,2013,14:340.

[8]Notarnicola A,Moretti L,Martucci AA,et al.Comparative efficacy of different doses of fibrin sealant to reduce bleeding after total knee arthroplasty[J].Blood Coagulat Fibrinol,2012,23(4):278-284.

[9]Sabatini L,Trecci A,Imarisio D,et al.Fibrin tissue adhesive reduces postoperative blood loss in total knee arthroplasty[J].J Orthop Traumatol,2012,13(3):145-151.

[10]Molloy DO,Archbold H,Ogonda L,et al.Comparison of topical fibrin spray and tranexamic acid on blood loss after total knee replacement:a prospective,randomised controlled trial[J].J Bone Joint Surg,2007,89B(3):306-309.

[11]Mcconnell JS,Shewale S,Munro NA,et al.Reducing blood loss in primary knee arthroplasty:a prospective randomised controlled trial of tranexamic acid and fibrin spray[J].Knee,2012,19(4):295-298.

[12]Aguilera X,Martinez-Zapata MJ,Bosch A,et al.Efficacy and safety of fibrin glue and tranexamic acid to prevent postoperative blood loss in total knee arthroplasty:a randomized controlled clinical trial[J].J Bone Joint Surg Am,2013,95(22):2001-2007.

[13]Sabatini L,Atzori F,Revello S,et al.Intravenous use of tranexamic acid reduces postoperative blood loss in total knee arthroplasty[J].Arch Orthop Trauma Surg,2014,134(11):1609-1614.

[14]Xu QT,Yang Y,Shi P,et al.Repeated doses of intravenous tranexamic acid are effective and safe at reducing perioperative blood loss in total knee arthroplasty[J].Biosci Trends,2014,8(3):169-175.

[15]Mcconnell JS,Shewale S,Munro NA,et al.Reduction of blood loss in primary hip arthroplasty with tranexamic acid or fibrin spray[J].Acta Orthop,2011,82(6):660-663.

[16]Benoni G,Lethagen S,Fredin H.The effect of tranexamic acid on local and plasma fibrinolysis during total knee arthroplasty[J].Thromb Res,1997,85(3):195-206.

[17]Gross JB.Estimating allowable blood loss:corrected for dilution[J].Anesthesiology,1983,58(3):277-280.

Comparison of effect between tranexamic acid versus fibrin sealant after joint arthroplasty:a Meta-analysis

Rao Feng1,Ding Hao1,Wang Yan1,Chen Fuyu1,Shi Chenhui1,2,Wang Weishan1,2△

(1 Department of Orthopedics,First Affiliated Hospital,School of Medicine,Shihezi University, Shihezi,Xinjiang 832000,China;2.Ministry of Education Key Laboratory of Xinjiang Nationality and Endemic Diseases,Shihezi,Xinjiang 832000,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the effectiveness and safety of tranexamic acid and fibrin sealant in joint arthroplasty.MethodsThe literatures on the application of tranexamic acid and fibrin sealant in joint arthroplasty were retrieved from PubMed,Embase,Cochrane Library,CNKI and other internet databases.Two reviewers independently screened the literatures according to the inclusion and exclusion standard.The RevMan 5.2 software was adopted to conduct the statistical analysis on the extracted data.ResultsFour randomized controlled trials(RCTs) and 2 retrospective experiments were included,involving 449 patients.The meta analysis results showed that tranexamic acid and fibrin sealant had no statistically significant difference in total blood loss[MD=-192.24，95%CI(-496.16,111.69)，P=0.22] and hemoglobin loss amount[MD=-0.49,95%CI(-1.19,0.20),P=0.16],had statistically significant difference in the blood transfusion rate[OR=0.30,95%CI(0.18,0.52),P<0.01],and had no statistically significant difference in the postoperative complications[OR=1.20,95%CI(0.36,3.99),P=0.76].ConclusionTranexamic acid is more effective than fibrin sealant of controlling postoperative transfusion rate in joint arthroplasty.

[Key words]arthroplasty,replacement;tranexamic acid;fibrin sealant;Meta-analysis

doi:·循證醫(yī)學(xué)·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.09.024

* 基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(81160225，81260453，81360451)；新疆兵團(tuán)醫(yī)藥衛(wèi)生專項資助(2013BA020)；兵團(tuán)國際交流與合作專項資助(2012BC002，2011BC004)；兵團(tuán)科技創(chuàng)新團(tuán)隊專項基金(2014CC002)。

作者簡介：饒烽(1989-)，碩士，主要從事關(guān)節(jié)外科學(xué)研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:wwsmc2002@sina.com。

[中圖分類號]R687.4

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)09-1233-03

(收稿日期：2015-09-21修回日期：2015-12-21)