李　政　劉艷梅　仇　穎　邊德志　任向東　王　科江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇鹽城　224006

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米格列奈與阿卡波糖治療2型糖尿病的療效比較

李政劉艷梅▲仇穎邊德志任向東王科
江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇鹽城224006

[摘要]目的探討米格列奈和阿卡波糖治療2型糖尿病患者的有效性和安全性。方法使用開放、隨機(jī)的方法選擇2型糖尿病患者46例，以阿卡波糖為陽性對照進(jìn)行分組，試驗(yàn)組給予米格列奈鈣片10 mg，3次/d，對照組給予阿卡波糖50 mg，3次/d，12周后比較兩組患者治療前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c），同時(shí)觀察不良事件發(fā)生率。結(jié)果治療12周后，米格列奈組患者FBG由（8.42±1.02）mmol/L降至（7.41± 0.93）mmol/L（P＜0.01），2 hPG由（12.92±2.80）mmol/L降至（9.77±2.60）mmol/L（P＜0.01），HbA1c由（8.54±0.87）%降至（6.96±0.61）%（P＜0.01）；阿卡波糖組FBG由（8.01±0.94）mmol/L降至（6.83±1.41）mmol/L（P＜0.01），2 hPG由（13.90± 2.52）mmol/L降至（9.70±2.49）mmol/L（P＜0.01），HbA1c由（8.45±0.93）%降至（6.63±0.91）%（P＜0.01）；米格列奈組與阿卡波糖組組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論米格列奈能短期內(nèi)顯著降低2型糖尿病患者FBG、2hPG及HbA1c，作用與阿卡波糖相似，且消化道反應(yīng)較阿卡波糖少。

[關(guān)鍵詞]米格列奈；阿卡波糖；2型糖尿??；不良事件

▲通訊作者

近年來，由于生活質(zhì)量的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、多坐少動的生活方式等多方面的原因，全世界糖尿病患病率迅速增長，其致殘率和死亡率也逐年上升，其中以2型糖尿病為主。根據(jù)2013年版《中國2型糖尿病防治指南》，2007～2008年，在中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）組織下，全國14個省市進(jìn)行了糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查，估計(jì)我國20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%，中國成人糖尿病總數(shù)達(dá)9240萬，且依然呈上升趨勢[1]。如何有效、安全的控制血糖以及防治并發(fā)癥，是治療糖尿病的重點(diǎn)。中國流行病調(diào)查數(shù)據(jù)顯示中國有47%的新診斷T2DM患者為單純性餐后血糖升高，不到20%的患者單純空腹血糖升高，這說明在中國早期糖尿病患者中控制餐后血糖顯得尤為重要[1]。米格列奈(Mitiglinide)是繼瑞格列奈、那格列奈后的又一個新型苯甲酸衍生物類降糖藥，該類藥物作用靶位與磺脲類降糖藥相同，作用于胰腺β細(xì)胞膜上的磺酰脲受體，通過促胰島素分泌發(fā)揮降糖作用。米格列奈與瑞格列奈、那格列奈及傳統(tǒng)磺酰脲類藥物相比，具有作用機(jī)制新穎、起效更快、療效更強(qiáng)的優(yōu)勢[2]。本研究采用開放、隨機(jī)、對照臨床研究方法，以阿卡波糖片為陽性對照，觀察米格列奈片治療2型糖尿病的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)①年齡為18～70周歲，性別不限；②根據(jù)1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)確診為2型糖尿病且病程5年內(nèi)患者；③未用過胰島素促泌劑、胰島素增敏劑、腸促胰島素類藥物（腸促胰島素類藥物包含胰高糖素樣肽1受體激動劑和二肽基肽酶4抑制劑）或α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物；④空腹血糖（7.0～10.0）mmol/L之間，且糖化血紅蛋白（HbA1c）7.0%～10.0%（輕、中度2型糖尿?。?；⑤所有患者均簽署知情同意書。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①肝功異常：ALT、AST為正常值上限2倍以上者；②腎臟損害：血肌酐超過正常值上限1.1倍或尿蛋白陽性者；③嚴(yán)重心臟病、肝腎疾病及其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者；④有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂、因腸脹氣而可能惡化的疾患（如Roemheld綜合征、嚴(yán)重的疝、腸梗阻、腸道術(shù)后和腸潰瘍患者）；⑤有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者，如甲亢、皮質(zhì)醇增多癥等；⑥懷孕或哺乳期婦女、未避孕的生育期婦女。

1.1.3剔除標(biāo)準(zhǔn)①不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或病例報(bào)告表記錄不規(guī)范的病例；②不合作或不能堅(jiān)持按計(jì)劃完成研究的病例；③觀察期間同時(shí)接受其他降糖藥物或影響糖代謝藥物（如糖皮質(zhì)激素等）的病例。

1.1.4退出標(biāo)準(zhǔn)①發(fā)生無法耐受的不良事件者，需終止研究，納入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)；②患者在研究過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床研究，可以終止該病例臨床研究；③研究者認(rèn)為不能繼續(xù)并且經(jīng)研究者和臨床監(jiān)查員確認(rèn)的其他任何原因，提前退出的患者不能被其他受試者替換。

1.1.5一般資料研究于2014年6月開始入組，至2015年6月結(jié)束。共入選患者46例，43例完成試驗(yàn)，其中米格列奈組共24例（男8例、女16例），有2例患者脫落，1例因?yàn)閼言卸顺?，?例第4周隨訪時(shí)脫落。阿卡波糖組共22例（男11例、女11例），有1例未能完成最后1次隨訪。兩組患者基礎(chǔ)情況對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

本研究將受試者1∶1比例隨機(jī)納入研究組（米格列奈組）和對照組（阿卡波糖組）。米格列奈組：接受米格列奈片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號：130709724，10 mg/片，12片/板）治療，三餐前15 min 內(nèi)10 mg口服，治療至12周，隨訪時(shí)劑量不變。阿卡波糖組：接受阿卡波糖片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號：BJ14476，50 mg/片，15片/板）治療，三餐進(jìn)餐前即刻50 mg口服，治療至12周，隨訪時(shí)劑量不變。服藥后4、8、12周回訪檢測手指血糖，空腹血糖＞7.0 mmol/L、餐后2 h血糖大于10 mmol/L時(shí)，加用二甲雙胍緩釋片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，批號：150304302，500 mg/片，30片/瓶）500 mg/次，2次/d，隨餐服用。

1.3評價(jià)指標(biāo)

（1）基礎(chǔ)指標(biāo)：服用藥物前采集病史，并詳細(xì)查體，服藥期間第0、4、8、12周測身高、體重、血壓、脈率，是否存在不良反應(yīng)，育齡婦女在用藥前24 h內(nèi)檢測妊娠試驗(yàn)。（2）主要療效指標(biāo)：治療前后的糖化血紅蛋白HbA1c；次要療效指標(biāo)：空腹及早餐后（統(tǒng)一服用75 g方便面，不含油包）1 h、2 h手指血糖。（3）安全性指標(biāo)：治療前后生命體征、血常規(guī)、生化全套（治療前及服藥后12周檢測）、心電圖檢查及不良反應(yīng)（低血糖、腹脹、便秘、腹瀉、頭痛等）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行計(jì)算分析，顯著性檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　兩組治療12周前后相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表1　兩組治療12周前后相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

注：A組為米格列奈組，B組為阿卡波糖組。與同組治療前比較，t=7.521，t=4.485，t=3.984，*P＜0.01。與米格列奈組比較，t=8.090，t=3.936，t=5.077，**P＜0.05

米格列奈組阿卡波糖組t/χ2值P 21 22 8.54±0.87 8.45±0.93 -0.317 ＞0.05 8.42±1.02 8.01±0.94 -1.525 ＞0.05 12.92±2.80 13.90±2.52 1.138 ＞0.05 6.96±0.61*6.63±0.91*-1.389 ＞0.05 7.41±0.93*6.83±1.41*-1.426 ＞0.05 9.77±2.60*9.70±2.49*-0.102 ＞0.05 9（42.9）9（40.9）0.017 ＞0.05 4（19.0）11（50.0）**4.532 ＜0.05組別n　　加二甲雙胍[n（%）]不良反應(yīng)[n（%）]治療前HbA1c（%）　FBG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）治療后HbA1c（%）FBG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）

2　結(jié)果

2.1治療結(jié)果

入組后米格列奈組有9例加用二甲雙胍緩釋片（42.9%），阿卡波糖組也有9例加服二甲雙胍緩釋片（40.9%），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.017，P＞0.05）。經(jīng)過12周的藥物治療，米格列奈組患者FBG由治療前（8.42±1.02）mmol/L降至治療后（7.41±0.93）mmol/L （P＜0.01），2 hPG由治療前（12.92±2.80）mmol/L降至治療后（9.77±2.60）mmol/L（P＜0.01），HbA1c由治療前（8.54±0.87）%降至治療后（6.96±0.61）%（P＜0.01）；阿卡波糖組患者FBG由治療前（8.01±0.94）mmol/L降至治療后（6.83±1.41）mmol/L（P＜0.01），2 hPG由治療前（13.90±2.52）mmol/L降至治療后（9.70±2.49）mmol/L （P＜0.01），HbA1c由治療前（8.45±0.93）%降至治療后（6.63±0.91）%（P＜0.01）；而米格列奈組與阿卡波糖組各指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2安全性評價(jià)

經(jīng)過12周的藥物治療，未觀察到米格列奈及阿卡波糖對患者生命體征有不利影響，同時(shí)也未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)、肝腎功能及心電圖有異常表現(xiàn)。米格列奈組共有4例發(fā)生藥物不良反應(yīng)（19.05%），其中3例表現(xiàn)為消化道不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹部不適、便秘等癥狀，經(jīng)過2～3 d均自行緩解，并未停藥；1例發(fā)生低血糖反應(yīng)（4.76%），表現(xiàn)為心慌、出冷汗、乏力，當(dāng)時(shí)未監(jiān)測到血糖，減量至5 mg tid后未再發(fā)生上述癥狀。而阿卡波糖組共有11例發(fā)生藥物不良反應(yīng)（50.00%），均為消化道不良反應(yīng)，主要為腹脹、大便次數(shù)增多、便秘等癥狀，均未停藥，經(jīng)過2～4 d都可自行緩解，無低血糖反應(yīng)發(fā)生。組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，米格列奈組藥物不良反應(yīng)率明顯低于阿卡波糖組（χ2=4.532，P＜0.05）。見表1。

3　討論

眾所周知，2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要是胰島素抵抗和胰島素分泌相對不足，2型糖尿病患者的餐后高血糖與第一時(shí)相胰島素分泌缺陷密切相關(guān)[3]。因此，恢復(fù)餐后第一時(shí)相胰島素分泌對降低2型糖尿病患者餐后高血糖十分重要。

格列奈類藥物通過關(guān)閉胰腺β細(xì)胞膜上ATP依賴性K+通道，造成Ca2+內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，從而刺激胰島素的分泌。但是，此類藥物不同于傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物之處在于該類藥給藥后起效迅速，而作用時(shí)間短，抑制2型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反應(yīng)的發(fā)生。在高血糖狀態(tài)下，格列奈類可以促進(jìn)第一時(shí)相胰島素分泌，而在血糖正常時(shí)并不增加第一時(shí)相胰島素分泌，因此有利于控制餐后高血糖，同時(shí)不易引起低血糖[4，5]。米格列奈體內(nèi)外都可以刺激雙相胰島素分泌，而且效果逆轉(zhuǎn)迅速，能顯著降低血糖水平和血糖曲線下面積（AUC），顯著改善餐后血糖，降低糖化血紅蛋白，且半衰期短，在體內(nèi)無積蓄[6]。米格列奈比瑞格列奈和那格列奈對SUR1更具特異性，可能避免了對心臟、血管平滑肌中的其他KATP通道亞型產(chǎn)生交叉作用，其對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響的可能性更小[7]。劉婷立等[8]研究結(jié)果顯示米格列奈tmax為0.51 h，t1/2為1.19 h，說明藥物口服吸收快，體內(nèi)消除也快。對于糖尿病患者而言，通常是在餐后出現(xiàn)血糖高峰，臨床上米格列奈通常在餐前15 min內(nèi)服藥。

阿卡波糖是臨床常用的控制餐后血糖的藥物之一，抑制小腸的α葡萄糖苷酶，抑制食物中多糖分解，使葡萄糖吸收相應(yīng)減緩，從而減少餐后高血糖。配合飲食控制血糖具有較好的療效[9]。但臨床使用過程中常見胃腸道不良反應(yīng)，部分患者無法耐受，也可能出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)如肝損、腸梗阻等。

本研究顯示，對血糖控制欠佳的、僅用飲食運(yùn)動控制或加二甲雙胍治療的輕、中度2型糖尿病患者，經(jīng)過12周的藥物治療后，米格列奈和阿卡波糖都能有效地降低糖化血紅蛋白、空腹血糖及餐后2 h血糖。而兩組間糖化血紅蛋白、空腹血糖及餐后2 h血糖下降幅度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。米格列奈的降糖效果與之前國內(nèi)的諸多研究[6，10-14]結(jié)果一致。盡管有研究表明米格列奈降低餐后血糖幅度比伏格列波糖明顯，并且改善餐后胰島素分泌高峰延遲，餐后血糖漂移程度和全天血糖波動也得到明顯改善[15，16]。但本研究顯示，米格列奈與阿卡波糖組間比較的結(jié)果與蔣曦媛[17]的研究類似，兩種藥物之間作用比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本臨床試驗(yàn)過程中，米格列奈組發(fā)生1例低血糖反應(yīng)（4.76%），低血糖發(fā)生率低，消化道不良反應(yīng)少，僅表現(xiàn)為輕度腹脹、便秘，未停藥可自行緩解，說明米格列奈有良好的胃腸道耐受性。而阿卡波糖組消化道不良反應(yīng)比率較高，達(dá)到50.00%，主要表現(xiàn)為腹脹、腹瀉等，嚴(yán)重者持續(xù)4 d，說明阿卡波糖的消化道不良反應(yīng)明顯高于米格列奈。

由此可見，米格列奈能顯著降低輕、中度2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白、空腹血糖及餐后2 h血糖，低血糖發(fā)生率低，作用與阿卡波糖相似，且消化道不良反應(yīng)少，患者的耐受性及依從性好，在2型糖尿病的口服降糖藥中值得推廣使用。

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Effects of mitiglinide and acarbose in treatment of type 2 diabetes mellitus

LI Zheng LIU Yanmei QIU Ying BIAN Dezhi REN Xiangdong WANG Ke
Department of Endocrinology, Yancheng First Peoples' Hospital in Jiangsu Province, Yancheng 224006, China

[Abstract]Objective To compare the efficacy and safety of mitiglinide and acarbose in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods A total of 46 patients with type 2 diabetes mellitus were randomly assigned to two groups. The treatment group was given mitiglinide 10 mg tid, and the control group was given acarbose 50 mg tid. They were treated for 12 weeks. Then compared their FBG，2 hPG，HbA1c before and after the trial，meanwhile the adverse event reaction. Results After 12 weeks of treatments, the FBG, 2 hPG and HbA1c of patients in treatment group were decreased from (8.42±1.02) mmol/L to (7.41±0.93) mmol/L (P＜0.01), (12.92±2.80) mmol/L to (9.77±2.60) mmol/L (P＜0.01) and (8.54± 0.87)% to (6.96±0.61)% (P＜0.01). The FBG, 2hPG and HbA1c of patients in control group decreased from (8.01±0.94) mmol/L to (6.83±1.41) mmol/L (P＜0.01), (13.90±2.52) mmol/L to (9.70±2.49) mmol/L (P＜0.01) and (8.45±0.93)% to (6.63±0.91)% (P＜0.01). There was no significant difference between the two groups(P＞0.05). Conclusion Both mitiglinide and acarbose can decrease FBG, 2hPG and HbA1c significantly in a short term. Mitiglinide group had less gastrointestinal reactions than acarbose group.

[Key words]Mitiglinide; Acarbose; Type 2 diabetes mellitus; Adverse event

[中圖分類號]R587.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1673-9701（2016）03-0024-04

收稿日期：（2015-11-13）