孫愛民+程莉

脫胎于科學研究的基因合成，已然成為一個獨立的科研服務產(chǎn)業(yè)，亟待形成行業(yè)標準。

2016年6月2日，國際著名期刊《科學》宣稱，25名科學家將于今年籌資1億美元，啟動人類基因組編寫計劃。按照此計劃，科學家將在十年內(nèi)，把人類DNA中的30億個堿基對進行裝配，組建一個完整的人類基因組。人類基因組編寫計劃的發(fā)起人之一、紐約大學朗格尼醫(yī)學中心教授Jef·Boeke判斷，新計劃將極大地刺激基因合成技術(shù)。

基因合成，就是在生物體外，通過機器或者手工合成雙鏈DNA分子。

生物學研究中一般都會用到基因片段，這些基因片段有時需要重新設計，由于自然界中并不存在，就必須人工合成?！岸械幕蚱?，本身稀有或者生物體不易獲取，也得借助基因合成技術(shù)?！鼻迦A大學生命科學學院研究員戴俊彪接受《財經(jīng)》記者采訪時說。

大部分人不一定了解，基因合成與克隆工作，已成為許多生物學實驗室的必選動作，是生物學研究生、博士生們的“日?！惫ぷ鳌Ｊ聦嵣显撔袠I(yè)已經(jīng)發(fā)展十幾年，行業(yè)運作非常成熟，尤其在占據(jù)了基因合成絕大部分市場份額的美國。

基因合成，入行門檻并不高，因此也出現(xiàn)了低門檻行業(yè)的通病，如低價競爭造成市場混亂等，而且，國內(nèi)外皆缺乏對這一行業(yè)必要的監(jiān)管措施，致使安全風險加大。

一個科研機構(gòu)或者個人，就可以請公司定制材料，然后自己合成完整的病毒。

實驗室脫出一個小產(chǎn)業(yè)

“妞妞”是中國首批轉(zhuǎn)基因克隆牛的后代，誕生于2012年。與普通牛不同的是，妞妞肌肉間脂肪含量增加，這是牛肉品質(zhì)高低的關(guān)鍵因素之一。

“妞妞”的培育，源自一臺核苷酸合成儀。2004年，北京農(nóng)學院動物科技學院教授倪和民，以30多萬元購買了一臺核苷酸合成儀。在這臺機器中輸入相應的基因序列，就能合成大量脂肪型脂肪酸結(jié)合蛋白基因，“妞妞”及其后代的特殊標簽是，中國首批含有脂肪性脂肪連接蛋白基因的體細胞轉(zhuǎn)基因克隆牛。

人類首條人工合成基因，出現(xiàn)在上世紀60年代，當時還是手工合成。如今，科研人員可以像織毛衣一樣，將基因序列輸入機器，依照“針法圖樣”做出所需基因片段。

除了轉(zhuǎn)基因研究，制藥、生物等很多領(lǐng)域都需要大量合成基因。因此，不僅倪和民團隊，許多科研團隊，也紛紛購買儀器合成基因。

為了獲得更精細的基因片段，研究人員需花費高價購買設備，少則幾萬美元，多則十幾萬、甚至幾十萬美元。

實驗室自己做合成基因，要跨越兩座大山，一座是“合成速度”，另一座是“試劑”?！拔覀円郧懊看魏铣墒畮讉€都很困難，后來可以合成七八十個核苷酸，然后再拼成一個大的基因，速度大大提高?！敝袊茖W院遺傳與發(fā)育生物學研究所高級工程師姜韜對《財經(jīng)》記者說。

國際上公司之間的基因片段買賣已經(jīng)很普遍，國內(nèi)還沒有到國外去買基因的。

合成基因還需要大量試劑——即使每次只需要合成十幾個基因，使用的原材料數(shù)量卻不會因此減少，生產(chǎn)后剩下的物料都會浪費掉。姜韜說：“如果在實驗里單獨弄一臺儀器，再找?guī)讉€人來做這件事，成本太高，不值得?！?/p>

2011年，戴俊彪從美國約翰·霍普金斯大學回到清華大學生命科學學院，開展全基因組設計與合成方面的研究工作。研究工作中少不了要合成基因片段，當時合成成本太高，“實驗室根本沒法承受”。姜韜、戴俊彪們發(fā)愁的，是全球生物學領(lǐng)域科學家的痛處。

抱怨之下，這項生物學研究中的基礎工作，逐漸從實驗室轉(zhuǎn)移到公司。一種新的社會分工悄然出現(xiàn)。戴俊彪回憶，1998年，兩家專門進行基因合成的公司美國Blue Hereon、德國Gene Art成立，初創(chuàng)人員均出自生物領(lǐng)域的科研團隊。

做基因合成的人，最早是從引物合成開始的。引物又名引子，是一小段單鏈DNA或RNA（核糖核酸），是DNA復制的起始點，可用來做分子雜交。當時，有些研究者發(fā)現(xiàn)，引物的需求量很大，便從實驗室中獨立出來，專門為各個實驗室甚至全球的科學家提供“合成引物”的有償服務。

儀器也同步獨立出來，進而發(fā)展出DNA測序服務、基因合成服務、分子生物學和基因組服務等，自此，基因合成產(chǎn)業(yè)漸成規(guī)模，承接科研團隊與生物醫(yī)藥公司的基因合成工作。

2012年，戴俊彪?yún)⑴c成立了一家科技公司，將基因合成工作獨立出來，由專人合成基因，而自己將精力放在科研上，“剛開始就是為了省錢”。

兩年后，這家公司開始對外接收訂單。9個人，3臺設備，沒有銷售與市場營銷，訂單都是熟人介紹或直接聯(lián)系，每年可以完成幾百萬元的基因訂單，按照目前的設備配置，一年可以合成1000萬個以上堿基對。

在國內(nèi)，像這樣的專業(yè)基因合成公司，近兩年相繼成立。如同許多行業(yè)一樣，幾家有實力的公司占領(lǐng)了中國市場份額80%以上，剩下的歸屬于一些小公司。

中國農(nóng)業(yè)科學院生物技術(shù)研究所研究員黃大對《財經(jīng)》記者分析，現(xiàn)在基本沒有實驗室自己進行基因合成，一般都委托企業(yè)去做。

基因買賣得有監(jiān)管

合成基因本來是科學家的工作，但是分化出來后對提高規(guī)模、降低成本有好處，于是科研中不涉及知識產(chǎn)權(quán)的、可以產(chǎn)業(yè)化的部分，逐漸都商業(yè)化。監(jiān)管問題也隨之出現(xiàn)。

在美國斯坦福大學化學與系統(tǒng)生物學系讀博士研究生的范逸臨，日常實驗中用到很多基因片段，在他眼中，訂購基因的流程和在淘寶買件衣服沒有什么差別。

“上網(wǎng)，輸入序列和需要的數(shù)量，然后大概四天左右就快遞過來了。”國內(nèi)訂購基因片段的流程也相差無幾。

美國用IDT DNA公司的產(chǎn)品比較多。“我們設計好了交給公司，告訴對方基因名稱、具體序列，對方合成后會測序，確認無誤后再發(fā)回終產(chǎn)物。價格跟基因長度有關(guān)，我們需要的基因序列一般是幾百個BP，89美元一個片段，還算比較合理?！狈兑菖R告訴《財經(jīng)》記者。BP，即堿基對，是形成DNA、RNA單體以及編碼遺傳信息的化學結(jié)構(gòu)。

國際上公司之間的基因買賣已經(jīng)很普遍，國內(nèi)還沒有到國外去買基因的。在戴俊彪看來，國內(nèi)的基因合成產(chǎn)業(yè)是一個相對封閉的行業(yè)，缺乏資金投入，沒有監(jiān)管手段，沒有外在的質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)，價格也是行業(yè)內(nèi)部自行形成，“也沒有行業(yè)協(xié)會指導，只有一個自發(fā)的基于生物安全的討論”。

在基因合成行業(yè)，專業(yè)公司完成合成后，通常會提供該基因片段的測序序列，以便向用戶展示自己的展品與用戶的需求100%吻合，除此之外，沒有其他的質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)。這種沒有監(jiān)管的環(huán)節(jié)存在一定的安全隱患。比如，在獲得引物后，有一定科研能力的個人就能合成完整的病毒。

2002年7月12日，美國《科學》雜志報道紐約州立大學石溪分校生化專家研究制造了與小兒麻痹癥病毒RNA遺傳密碼嚴格對應的DNA分子，然后再用一種酶將其轉(zhuǎn)錄成小兒麻痹癥病毒的RNA。當這些RNA被放入裝有特定化合物和酶的試管中后，它們就開始自行復制，并生產(chǎn)出蛋白質(zhì)，最終形成大量小兒麻痹癥病毒。

實驗表明，這些“人造”的小兒麻痹癥病毒，與“天然”的小兒麻痹癥病毒具有幾乎相同的傳染特性。這一成果向世人展示了，從網(wǎng)上下載技術(shù)資料，再通過網(wǎng)上商店定購所需的簡單器材，然后就可以坐在家中制造“致命病毒”的一種可能性。

在擁有眾多DIY實驗室的美國，也沒有對應的政策來規(guī)避上述做法，但美國的生物公司一般有一定的行業(yè)自律。范逸臨稱，為了保證安全，生物公司會篩查客戶所要合成的基因是否會表達毒蛋白。

國內(nèi)行業(yè)有一個共識，即不能接收合成完整病毒的業(yè)務，這完全靠行業(yè)自律，沒有來自第三方的監(jiān)管。

未來路徑不確定

美國基因合成產(chǎn)業(yè)發(fā)達，有賴于發(fā)達的生物產(chǎn)業(yè)，政府與企業(yè)在基因業(yè)務上投入比較大，而國內(nèi)大批量投入的科研產(chǎn)業(yè)少，基因合成市場有限，客戶主要是科研單位。未來中國的基因合成產(chǎn)業(yè)，很大程度上受到國家對生物產(chǎn)業(yè)的政策引導的影響。

國外分析機構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示，2014年全球包括工業(yè)級和科研級在內(nèi)的合成基因市場規(guī)模為20億美元，其中中國1.2億美元，僅占6%。這個小數(shù)據(jù)表明，國內(nèi)生物產(chǎn)業(yè)自己研發(fā)的東西太少，大部分國內(nèi)生物制藥企業(yè)，還是持續(xù)依靠復制國外專利，甚至等專利過期后直接拿來用，這樣并不需要合成基因。

因為合成基因只有在前期研發(fā)的時候才有較大的應用空間，如果研發(fā)投入少，基因合成出來沒有消耗的市場，投入相應就會小很多。國內(nèi)生物制藥企業(yè)長期只是模仿，路會越走越窄，發(fā)展到一定程度就會遇到很大的瓶頸。

從另一方面看，各國的生物產(chǎn)業(yè)都受到一定的限制，這是由行業(yè)特征決定的：生物產(chǎn)業(yè)是一個長期投入、高投入、成功率不高的產(chǎn)業(yè)，不像其他行業(yè)那樣能更快地產(chǎn)業(yè)化。

經(jīng)過十幾年的發(fā)展，整個基因合成行業(yè)已經(jīng)很成熟，然而，也引發(fā)了一系列行業(yè)問題。由于進入門檻低、競爭無序，國內(nèi)企業(yè)不得不憑借國內(nèi)人力成本低的優(yōu)勢，趨向到國外接單、國內(nèi)合成的業(yè)務。

作為一家基因合成企業(yè)負責人，楊濤對此頗有“怨念”。七八年前，楊濤剛?cè)胄袝r，一個BP可以賣到10元，現(xiàn)在一兩元，“客戶不懂行情，頻頻壓價，誰價格低就給誰做”。

基因合成入行門檻不高，一些小的公司買一臺儀器，三四個人就可以從事這項工作，一個人去跑市場，攢夠訂單后就能開機。

基因合成行業(yè)拼的主要是儀器的通量。企業(yè)開機一次合成低于1000條BP是虧錢的，大規(guī)模、大通量才可以降低成本。

一位業(yè)內(nèi)人士對《財經(jīng)》記者分析，規(guī)模大的公司，采用的儀器通量大，平均下來的生產(chǎn)成本便大幅降低?！盎蚱尾幌癯善飞唐窋[在那誰都可以用，是定制化的”。

擠入這個行業(yè)者眾多，但基因合成技術(shù)還處于1.0版本，合成能力有限、合成周期較長、通量不高，因此，成本高。合成價格對于需求方而言仍然昂貴，也是國內(nèi)基因合成產(chǎn)業(yè)發(fā)展緩慢的主因之一。

戴俊彪分析，基因合成產(chǎn)業(yè)將解放生物碩士研究生、博士生，他們不用再花費大量時間來做各種各樣的質(zhì)粒，“只要把價格降下來，很容易實現(xiàn)”。

他寄望于新的合成技術(shù)出現(xiàn)后，將價格降一個數(shù)量級，甚至降到幾毛錢一個BP，到時候所有的實驗室都會將這一工作開放出來，“一個實驗室每年需要做幾十、上百個克隆，每個花費1萬元，就是很大的量”。

南京一家基因合成公司的銷售人員，向《財經(jīng)》記者展示了一份針對生物學科研人員的調(diào)查顯示，超過70%的科研人員有基因合成服務的需求，近半數(shù)科研人員每月訂購合成基因1次-3次，46%的研究人員預計來年會增加該需求。

戴俊彪更看好未來合成生物學帶來的產(chǎn)業(yè)發(fā)展。合成生物學是21世紀初新出現(xiàn)的一門交叉學科，它是在闡明并模擬生物合成的基本規(guī)律基礎上，將工程學科的理念應用到生物學領(lǐng)域，達到人工設計并構(gòu)建新的、具有特定生理功能的生物系統(tǒng)。

合成生物學，可以通過改造生命體，以幫助人類解決能源、材料、健康和環(huán)保問題。在醫(yī)藥領(lǐng)域，可以通過重新構(gòu)建細菌和酵母，來制造低成本的、用化學與生物合成方法都難以獲得的藥物，如青蒿素、抗生素、降膽固醇藥等。

戴俊彪表示，“目前，這種打造細胞工廠的做法，還不成熟。但在未來，用信息的辦法找出植物合成分子的途徑，在微生物里重新構(gòu)建，也會推動基因合成產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。”