安日明（上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海200240）

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依魯替尼膠囊處方的篩選研究

安日明
（上海交通大學(xué)藥學(xué)院，上海200240）

摘要：目的：對依魯替尼膠囊的處方進行篩選，獲得合適的輔料用量。方法：采用正交設(shè)計法分別考查崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，以溶出度為主要考查指標。結(jié)果：輔料中影響膠囊溶出度的主要因素是十二烷基硫酸鈉，最優(yōu)處方組成為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉13.2mg，十二烷基硫酸鈉13.2mg，硬脂酸鎂1.8mg。結(jié)論：采用本處方可生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。

關(guān)鍵詞：依魯替尼膠囊；處方篩選；正交試驗設(shè)計

依魯替尼（Ibrutinib），商品名Imbruvica，由Pharmacyclics公司和楊森制藥共同研制，是第一個獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市的口服布魯頓酪氨酸激酶（Bruton′s Tyrosine Kinase，BTK）抑制劑。依魯替尼作為MCL和CLL治療藥物先后于2013年11月和2014年2月獲得FDA批準。2015年1月，F(xiàn)DA批準其擴大至一種罕見的非霍奇金淋巴瘤- Waldenstrom巨球蛋白血癥（WM）的治療，成為首個治療該疾病的藥物［1］。

1　儀器和材料

1.1儀器

CP 224C電子天平（美國奧豪斯公司）；SYH- 20三維運動混合機（南京范群干燥設(shè)備廠）；GL 2- 25型干法制粒機（張家港市開創(chuàng)機械制造有限公司）；BT- 1000粉體綜合特性測試儀（丹東百特儀器有限公司）；NJP- 2- 200C全自動膠囊填充機（瑞安市天宏制藥機械有限公司）；ZRS- 8L智能溶出試驗儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；島津LC- 2010Cht高效液相色譜儀（島津儀器有限公司）；LS- POP（6）激光粒度儀（珠海歐美克公司）。

1.2材料

依魯替尼（上海升德醫(yī)藥科技有限公司）；微晶纖維素101（FMC公司）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（安徽山河藥用輔料有限公司）；十二烷基硫酸鈉（安徽山河藥用輔料有限公司）；硬脂酸鎂（湖州展望藥業(yè)股份有限公司）；明膠空心膠囊（廣東開平金億膠囊有限公司）；依魯替尼膠囊（Pharmacyclics公司）。

2　實驗方法、結(jié)果及討論

2.1處方設(shè)計

通過文獻檢索獲得原研藥處方信息，即依魯替尼膠囊組成為：依魯替尼、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂［2］。其中依魯替尼難溶于水，呈pH依賴性溶解［3］。因此，處方篩選主要考查對溶出度影響較大的崩解劑、表面活性劑及潤滑劑的用量。以微晶纖維素量進行調(diào)節(jié)，使膠囊的填充量（膠囊內(nèi)容物量）固定，即優(yōu)選出以交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（A）、十二烷基硫酸鈉（B）、硬脂酸鎂（C）為考查對象，采用L9（34）正交試驗設(shè)計法對以上三因素在不同水平下進行篩選優(yōu)化［4］，考查因素及水平見表1。

表1　考查因素及水平

2.2依魯替尼膠囊制備

分別稱取處方量的依魯替尼、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉和1/2處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，混合均勻后干法制粒，再加入剩余1/2處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，混合均勻后檢測含量，按檢測含量計算裝量，進行膠囊充填。

2.3溶出度的測定及評價

分別稱取本品，按照溶出度測定法（中國藥典2015年版四部通則0931第二法，使用沉降籃），以0.3%十二烷基硫酸鈉水溶液900mL為溶出介質(zhì)，經(jīng)轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/min，45min溶出，取溶液適量過濾，取濾液作為供試品溶液。另精密稱取依魯替尼對照品適量，加入乙腈-水（60∶40）溶解，用溶出介質(zhì)稀釋制成每1mL中約含0.15mg的溶液，搖勻后作為對照溶液。

按照含量測定的方法測定并計算出每粒膠囊中依魯替尼的溶出量。限度均為標示量的80%。

正交設(shè)計的各水平組合處方樣品均按以上溶出度方法測定，正交試驗結(jié)果見表2。

表2　正交試驗設(shè)計方案及結(jié)果

從直觀分析可以得出各因素的影響程度：B因素＞A因素＞C因素，其中十二烷基硫酸鈉影響最大，其次是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂影響最小，最佳處方為A2B3C1。

方差分析結(jié)果見表3。

表3　方差分析結(jié)果

從方差分析可以看出，影響溶出度的程度為B因素＞C因素＞A因素，B因素具有顯著性影響，C因素、A因素的影響無顯著性意義，確定最佳處方為A2B3C1。

從表2、表3的分析可知，直觀分析與方差分析結(jié)果基本一致。綜合考慮填充、成本等因素，最終確定最優(yōu)處方為A2B3C1，即依魯替尼140g、微晶纖維素161.8g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉13.2g、十二烷基硫酸鈉13.2g、硬脂酸鎂l.8g，組成1000粒膠囊的內(nèi)容量。

2.4溶出行為考查

按上述最佳處方A2B3C1制備樣品，分別考查其在0.1mol/L鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液和0.3%十二烷基硫酸鈉水溶液這四種溶出介質(zhì)中的溶出行為，并與原研品進行溶出行為比對。由累積溶出數(shù)據(jù)（表4）及溶出曲線（圖1）可知，自制品及原研品在四種溶出介質(zhì)中的溶出行為均相似。

表4　原研品和自制品在各種介質(zhì)中的累積溶出度

圖1　原研品和自制品在四種介質(zhì)中溶出曲線圖

3　結(jié)論

按正交設(shè)計試驗篩選關(guān)鍵輔料，以溶出度為關(guān)鍵評價質(zhì)量指標開展研究，結(jié)果顯示：表面活性劑十二烷基硫酸鈉對主成分溶出的影響最大，故應(yīng)添加合適的十二烷基硫酸鈉用量。該用量均低于美國FDA非活性成分數(shù)據(jù)庫的輔料最大安全用量［5］。用篩選得出的處方制備樣品，在多種不同pH溶出介質(zhì)中均與原研品溶出行為相似。本處方工藝穩(wěn)定可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻

［1］王彥明，鐘武，周辛波.口服布魯頓酪氨酸激酶抑制劑——依魯替尼［J］.臨床藥物治療雜志，2015，13（4）：27- 30.

［2］FDA批準的Pharmacyclics公司和楊森公司的依魯替尼膠囊（商品名：Imbruvica）說明書.

［3］FDA依魯替尼膠囊臨床藥理學(xué)和生物藥劑學(xué)審評文件第36 頁.

［4］張宇紅，于艷玲，劉力.鹽酸雷諾嗪緩釋片的處方設(shè)計及體外釋放［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（23）：16- 22.

［5］http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm.□

Study on Screening of Ibrutinib Capsules Formulation

AN Ri-ming
（College of Pharmacy，Shanghai communications University，Shanghai 200240，China）

Abstract：Objective：To get the appropriate amout of excipients，screen the formulation of ibrutinib capsules．Methods：Orthogonal method was performed in order to choose suitable disintegrant，surfactant，lubricant by using dissolution as indexes．Results：The experimental results indicated sodium lauryl sulfate was the chief factor of influencing dissolution of ibrutinib capsules．The optimum formulation was composed of croscarmellose sodium 13.2mg，sodium lauryl sulfate 13.2mg，magnesiumstearate 1.8mg. Conclusion：The optimumformulation are reliable．

Key words：ibrutinib capsules；formulation screening；orthogonal experiment design

doi：10.3969/j.issn.1008- 553X.2016.03.005

中圖分類號：R733.4

文獻標識碼：A

文章編號：1008- 553X（2016）03- 0013- 03

收稿日期：2016- 01- 12

作者簡介：安日明（1982-），男，畢業(yè)于北京化工大學(xué)，工程師，從事藥物研發(fā)工作，13524635169，anriming689@163.com。