李志霞，武珊珊，楊智榮，詹思延△，孫　鳳△

(1. 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系， 北京　100191； 2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院國家消化系統(tǒng)疾病臨床研究中心， 北京　100050； 3. Primary Care Unit, University of Cambridge, Cambridge CB21TN, UK)

·論著·

胰高血糖素樣肽1受體激動劑類降糖藥致2型糖尿病患者鼻咽炎和上呼吸道感染的網(wǎng)狀meta分析

李志霞1，武珊珊2，楊智榮3，詹思延1△，孫鳳1△

(1. 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系， 北京100191； 2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院國家消化系統(tǒng)疾病臨床研究中心， 北京100050； 3.PrimaryCareUnit,UniversityofCambridge,CambridgeCB21TN,UK)

[摘要]目的：使用網(wǎng)狀meta分析系統(tǒng)評價胰高血糖素樣肽1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RAs)類降糖藥對兩種常見的呼吸系統(tǒng)不良事件(respiratory system adverse event，RSAE，包括鼻咽炎和上呼吸道感染)的影響。方法：系統(tǒng)檢索Medline、Embase、Clinical trials和Cochrane數(shù)據(jù)庫中(截止2015年5月)比較GLP-1 RAs與傳統(tǒng)降糖藥或安慰劑對鼻咽炎和上呼吸道感染發(fā)生風(fēng)險影響的隨機(jī)對照研究，采用網(wǎng)狀meta分析方法對納入的研究結(jié)果進(jìn)行加權(quán)合并。結(jié)果： 共納入50個研究，包括13種干預(yù)措施：7種GLP-1 RAs類藥(艾塞那肽、艾塞那肽緩釋劑、利拉魯肽、利西拉來、他司魯肽、阿必魯肽、杜拉魯肽)、5種傳統(tǒng)降糖藥(胰島素、二甲雙胍、磺脲類、西格列汀、噻唑烷二酮類)和安慰劑。網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示，與胰島素相比，他司魯肽顯著降低了鼻咽炎(OR=0.67，95%CI：0.46～0.96)和上呼吸道感染(OR=0.39，95%CI：0.23～0.73)的發(fā)生風(fēng)險；與安慰劑相比，他司魯肽顯著降低了上呼吸道感染(OR=0.57，95%CI：0.34～0.99)的發(fā)生風(fēng)險。此外，基于貝葉斯理論的網(wǎng)狀meta分析顯示，鼻咽炎和上呼吸道感染發(fā)生風(fēng)險排最末位的均為他司魯肽。結(jié)論： 他司魯肽顯著降低了鼻咽炎和上呼吸道感染的發(fā)生風(fēng)險，但仍有待專門針對RSAE設(shè)計的大型前瞻性研究加以驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞]胰高血糖素樣肽1受體；糖尿病，2型；鼻咽炎；上呼吸道感染；Meta分析

許多研究表明，炎癥反應(yīng)在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著至關(guān)重要的作用[1-3]，血液循環(huán)中炎性反應(yīng)標(biāo)志物的升高可加劇2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)患者常見并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，如心血管疾病[4-6]，其中，鼻咽炎和上呼吸道感染作為臨床常見的炎癥性疾病，其發(fā)病率較高，而且二者往往并存且相互影響[7]。目前關(guān)于胰高血糖素樣肽1受體激動劑(glucagon-likepeptide-1receptoragonists,GLP-1RAs)類降糖藥、傳統(tǒng)降糖藥或安慰劑致T2DM患者發(fā)生鼻咽炎和上呼吸道感染等呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)(respiratorysystemadverseevent，RSAE)風(fēng)險的研究結(jié)論不一[8-9]。Kadowaki等[10]2009年的一項研究指出，艾塞那肽致T2DM患者發(fā)生鼻咽炎和上呼吸道感染的發(fā)生率低于安慰劑(OR=0.88),然而，Buse等[11]2011年的一項研究則報道艾塞那肽致T2DM患者發(fā)生鼻咽炎(OR=1.2)和上呼吸道感染(OR=1.1)的發(fā)生率高于安慰劑。導(dǎo)致不一致結(jié)果產(chǎn)生的原因可能是由于現(xiàn)有研究多為小樣本的探索性分析，并非主要研究結(jié)局。為此，本文擬采用網(wǎng)狀meta分析[12-13]綜合直接和間接比較結(jié)果，對比不同GLP-1RAs與傳統(tǒng)降糖藥或安慰劑對RSAE發(fā)生風(fēng)險的影響，為T2DM的臨床安全用藥提供更多參考。

1資料與方法

1.1檢索策略

以“GLP-1receptoragonists”為關(guān)鍵詞或主題詞檢索Medline、Embase、Clinicaltrials和Cochrane數(shù)據(jù)庫中相關(guān)文獻(xiàn),文獻(xiàn)限定為“隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomizedclinicaltrial，RCT)”及“呼吸系統(tǒng)不良事件”，各數(shù)據(jù)庫檢索時間范圍均為從該數(shù)據(jù)庫最早收錄的文獻(xiàn)到2015年5月1日。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)語言限定為英文；(2)研究類型為RCT；(3)研究對象為T2DM患者；(4)干預(yù)措施為GLP-1RAs與傳統(tǒng)降糖藥或安慰劑等的比較；(5)療程≥4周；(6)研究結(jié)局為鼻咽炎和上呼吸道感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的、正在進(jìn)行的或者Clinicaltrials網(wǎng)站上已完成但尚未發(fā)布研究結(jié)果的試驗(yàn)。

呼吸系統(tǒng)不良事件定義：鼻咽炎和上呼吸道感染兩個結(jié)局事件均摘自文獻(xiàn)報告的次要結(jié)局。

1.3文獻(xiàn)信息摘錄及質(zhì)量評價

摘錄信息包括作者、發(fā)表年份、對照類型、背景用藥、結(jié)局事件、樣本量、療程、平均年齡、平均病程等。對每篇納入的文獻(xiàn)按照J(rèn)ADAD改良量表[14]進(jìn)行質(zhì)量評分。以上過程均由兩人獨(dú)立平行完成，意見經(jīng)討論不一致時由第3人裁決。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

網(wǎng)狀meta分析主要是借助間接比較技術(shù)對處于同一個證據(jù)體的所有干預(yù)措施同時進(jìn)行綜合評價并排序[12]。間接比較的思想為：想要評價兩種不同干預(yù)措施的效果，但又找不到它們之間直接比較的臨床研究證據(jù)，此時就必須借助一個中間橋梁(通常是安慰劑或者某個公認(rèn)的處理措施)對兩種干預(yù)的效能進(jìn)行間接評價。

利用WinBUGS(版本1.4)軟件選擇Bayes隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，并用R(版本3.1.2)軟件繪制各干預(yù)措施的網(wǎng)狀關(guān)系圖,分析中遇到兩組均為0發(fā)生事件的研究則以0.5校正發(fā)生數(shù)[15]。

2結(jié)果

2.1納入研究基本特征

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 106篇和33個臨床試驗(yàn)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入50篇，篩選過程見圖1。

2.2網(wǎng)狀meta分析證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

網(wǎng)狀meta分析干預(yù)措施之間關(guān)系見圖2,圖中的線段越粗表示相連接的可進(jìn)行直接比較的兩種干預(yù)措施的研究數(shù)目越多，反之越少，無連接線的兩種干預(yù)措施可采用網(wǎng)狀meta分析進(jìn)行間接比較(如他司魯肽和利拉魯肽目前無相關(guān)RCT研究，可借助安慰劑這個中間橋梁進(jìn)行間接比較以評價二者的RSAE效應(yīng))，圓點(diǎn)大小表示該干預(yù)措施的合計樣本量。共涉及13種干預(yù)措施：7種GLP-1RAs類藥(艾塞那肽、艾塞那肽緩釋劑、利拉魯肽、利西拉來、他司魯肽、阿必魯肽、杜拉魯肽)、安慰劑和5種傳統(tǒng)降糖藥(胰島素、二甲雙胍、磺脲類、西格列汀、噻唑烷二酮類)，其中艾塞那肽和安慰劑比較的研究數(shù)目最多，納入研究對象數(shù)目最多的干預(yù)措施為他司魯肽。納入研究的發(fā)表年代的范圍為2005年至2014年，背景用藥多為傳統(tǒng)降糖藥、吡格列酮、飲食、運(yùn)動等的組合，療程范圍為12～156周，T2DM患者平均年齡范圍為50.31～63.30歲，病程范圍為1.3～13.9年。

RCT, randomized clinical trial; T2DM, type 2 diabetes mellitus; GLP-1, glucagon-like peptide-1.圖1　文獻(xiàn)納入排除流程圖Figure 1　Flow chart of studies considered for inclusion

A,nasopharyngitis (43 RCTs, 93 arms, n=23 029)；B,upper respiratory tract infection (35 RCTs，76 arms, n=20 499). SU, sulphanylureas; Met, metformin; TZD, thiazolidinedione; Exe_LAR, exenatide long-acting release. Lines connect the interventions that have been studied in head-to-head (direct) comparisons in the eligible RCTs. The width of the lines represents the cumulative number of RCTs for each pairwise comparison and the size of every node is proportional to the number of randomized participants (sample size).圖2　網(wǎng)狀meta分析中各干預(yù)措施的關(guān)系圖Figure 2　Evidence structure of eligible comparisons for network meta-analysis

按照J(rèn)ADAD改良量表對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量較好，有82%、64%、60%和88%的文獻(xiàn)分別報告了隨機(jī)化、分配隱藏、盲法和失訪情況，86%的文獻(xiàn)使用了意向治療分析。

2.3GLP-1RAs對T2DM患者發(fā)生兩種RSAE結(jié)局影響的網(wǎng)狀meta分析

圖3展示了GLP-1RAs致T2DM患者發(fā)生鼻咽炎(左下角)和上呼吸道感染(右上角)風(fēng)險的網(wǎng)狀meta分析結(jié)果。最終，對于鼻咽炎事件，本研究納入了全部7種GLP-1RAs類藥物，對于上呼吸道感染事件，由于未有關(guān)于利西拉來的相關(guān)文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，只納入了其余6種GLP-1RAs藥物進(jìn)行分析。

對于鼻咽炎事件，與胰島素相比，他司魯肽顯著降低了鼻咽炎發(fā)生的風(fēng)險(OR=0.67，95%CI：0.46～0.96)；與西格列汀和噻唑烷二酮相比，他司魯肽降低T2DM患者發(fā)生鼻咽炎效果顯著(OR=0.59，95%CI：0.38～0.90；OR=0.54，95%CI：0.36～0.81)；GLP-1RAs兩兩比較的結(jié)果顯示，與艾塞那肽相比，他司魯肽顯著降低了鼻咽炎發(fā)生的風(fēng)險(OR=0.67，95%CI：0.47～0.95)。此外，對于鼻咽炎事件，網(wǎng)狀meta分析的結(jié)果還提示：與安慰劑相比，他司魯肽致T2DM患者發(fā)生鼻咽炎的風(fēng)險降低(OR<1)，其余6種GLP-1RAs類藥均致T2DM患者發(fā)生鼻咽炎的風(fēng)險增加(OR>1)；與胰島素相比，阿必魯肽、利拉魯肽和利西拉來致T2DM患者發(fā)生鼻咽炎的風(fēng)險降低(OR<1)，而杜拉魯肽和艾塞那肽緩釋劑則增加了該風(fēng)險(OR>1)；與二甲雙胍、磺脲類、西格列汀相比，7種GLP-1RAs均能降低T2DM患者發(fā)生鼻咽炎的風(fēng)險(OR<1)，但以上結(jié)果差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

對于上呼吸道感染事件，與安慰劑相比，他司魯肽降低上呼吸道感染風(fēng)險的效果顯著(OR=0.56，95%CI：0.34～0.99)；與胰島素相比，阿必魯肽和他司魯肽降低風(fēng)險效果顯著(OR=0.56，95%CI：0.37～0.93；OR=0.39，95%CI：0.23～0.73)；與噻唑烷二酮和西格列汀相比，他司魯肽降低風(fēng)險效果顯著(OR=0.44，95%CI：0.25～0.78；OR=0.45，95%CI：0.26～0.79)；GLP-1RAs兩兩比較的結(jié)果顯示，與杜拉魯肽和艾塞那肽相比，他司魯肽顯著降低了T2DM患者發(fā)生上呼吸道感染的風(fēng)險(OR=0.44，95%CI：0.20～0.94；OR=0.58，95%CI：0.36～0.98)。此外，對于上呼吸道感染事件，網(wǎng)狀meta分析的結(jié)果還提示：與安慰劑相比，除杜拉魯肽和利拉魯肽增加了T2DM患者發(fā)生上呼吸道感染的風(fēng)險之外(OR>1)，其余4種GLP-1RAs(阿必魯肽、艾塞那肽、艾塞那肽緩釋劑、他司魯肽)均降低了該風(fēng)險(OR<1)；與胰島素和噻唑烷二酮相比，6種GLP-1RAs均能降低T2DM患者發(fā)生上呼吸道感染的風(fēng)險(OR<1)；與西格列汀相比，杜拉魯肽增加了T2DM患者發(fā)生上呼吸道感染的風(fēng)險(OR>1)，其余5種GLP-1RAs降低了該風(fēng)險(OR<1)；與二甲雙胍和磺脲類相比，除他司魯肽外，其余5種GLP-1RAs均增加了T2DM患者發(fā)生上呼吸道感染的風(fēng)險(OR>1)，但以上結(jié)果差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4呼吸系統(tǒng)不良事件風(fēng)險排序

13種干預(yù)措施的兩種RSAE風(fēng)險排序見表1，其中，鼻咽炎和上呼吸道感染發(fā)生風(fēng)險排第末位的均為他司魯肽。

表1　GLP-1 RAs 致 T2DM 患者發(fā)生鼻咽炎和上呼吸道感染風(fēng)險排序結(jié)果

SUCRA,surfaceunderthecumulativerankingcurve.OtherabbreviationsasinFigure2.

3討論

本研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)降糖藥及其他種類的GLP-1RAs相比，他司魯肽顯著降低了鼻咽炎和上呼吸道感染事件發(fā)生的風(fēng)險,這一結(jié)果與Pratley等[16]2013年的結(jié)論相一致，Pratley等的結(jié)果表明,他司魯肽每星期10mg和20mg致T2DM患者鼻咽炎的發(fā)生率分別為4.5%和5.6%，均低于傳統(tǒng)降糖藥(5.8%)，且他司魯肽致T2DM患者上呼吸道感染發(fā)生率為2.1%～2.4%，遠(yuǎn)低于對照組吡格列酮的發(fā)生率(5.1%)。

此外，本研究結(jié)果還提示，對于鼻咽炎事件，與二甲雙胍、磺脲類、西格列汀相比，7種GLP-1RAs均能降低T2DM患者發(fā)生鼻咽炎的風(fēng)險(OR<1)。對于上呼吸道感染事件，與胰島素相比，GLP-1RAs類藥物均能降低上呼吸道感染的發(fā)生風(fēng)險(OR<1)，但以上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于本研究的樣本量較小所致。Lee等[17]2012年的一項基礎(chǔ)研究表明，在糖尿病小鼠模型中，GLP-1確實(shí)可以通過減少巨噬細(xì)胞浸潤和直接抑制炎癥通路來改善胰島素的敏感性。Kodera等[18]2011年的一項基礎(chǔ)研究也表明，GLP-1能改善糖尿病小鼠的炎性反應(yīng)狀態(tài)。Bergenstal等[19]2010年在Lancet發(fā)表的研究表明，與西格列汀相比，艾塞那肽顯著降低了T2DM患者上呼吸道感染發(fā)生的風(fēng)險(OR=0.44)。王興純等[20]2014年的一項綜述也表明，GLP-1降糖類藥物可以通過減少炎性因子的釋放、減少巨噬細(xì)胞浸潤及改善炎性反應(yīng)相關(guān)的信號通路等機(jī)制降低機(jī)體C反應(yīng)蛋白水平，改善機(jī)體炎性反應(yīng)狀態(tài)。

雖然本研究收集了目前所有有關(guān)GLP-1RAs類藥物安全性問題的RCT研究，并且使用了網(wǎng)狀meta分析方法對GLP-1RAs與傳統(tǒng)降糖藥或安慰劑進(jìn)行了比較分析，有效彌補(bǔ)了傳統(tǒng)meta分析的不足，能給出證據(jù)體中的任意兩者之間的效應(yīng)關(guān)系，分析結(jié)果更細(xì)致。但仍有很多臨床試驗(yàn)表明，不同劑量的GLP-1RAs致T2DM患者發(fā)生鼻咽炎和上呼吸道感染的風(fēng)險不一，而且其結(jié)論并不一致[21-22]。本研究中，除了阿必魯肽和他司魯肽外，其余GLP-1RAs類藥的相關(guān)結(jié)局研究數(shù)目非常有限，對于GLP-1兩兩比較的研究更少之又少，因此本研究未按照劑量進(jìn)行亞組分析，得出的結(jié)果也僅是一個探索性結(jié)果，要得到穩(wěn)定的明確的結(jié)論，還需等待納入更多GLP-1之間頭對頭直接比較的研究對系統(tǒng)綜述進(jìn)行更新。此外，由于本研究的分析仍然是基于研究水平，不同的研究對結(jié)局事件的判斷標(biāo)準(zhǔn)可能不一，因此存在一些不可避免的偏倚，研究結(jié)果仍需要進(jìn)一步探討和補(bǔ)充。

本研究的結(jié)果提示，與傳統(tǒng)降糖藥相比，大部分的GLP-1RAs類降糖藥導(dǎo)致T2DM患者發(fā)生鼻咽炎和上呼吸道感染的風(fēng)險較低，但由于鼻咽炎和上呼吸道感染是鼻咽癌的危險因素，而且T2DM患者自身的免疫力較健康人群低，因此為了預(yù)防不良反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)展，早期的對癥處理尤其重要。

綜上所述，本研究表明，他司魯肽可顯著降低兩種RSAE的發(fā)生風(fēng)險，但仍有待專門針對RSAE設(shè)計的大型前瞻性研究加以驗(yàn)證。

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(2016-02-23收稿)

(本文編輯：趙波)

Impact of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on nasopharyngitis and upper respiratory tract infection among patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis

LI Zhi-xia1, WU Shan-shan2, YANG Zhi-rong3, ZHAN Si-yan1△, SUN Feng1△

(1.DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics,PekingUniversitySchoolofPublicHealth,Beijing100191,China; 2.NationalClinicalResearchCenterforDigestiveDiseases,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China; 3.PrimaryCareUnit,UniversityofCambridge,CambridgeCB21TN,UK)

ABSTRACTObjective：To systematically review the effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) on two common respiratory system adverse events (RSAE: nasopharyngitis and upper respiratory tract infection) among type 2 diabetes (T2DM).Methods: Medline, Embase, Clinical trials and Cochrane library were searched from inception through May 2015 to identify randomized clinical trials(RCTs) assessed safety of GLP-1RAs versus placebo or other anti-diabetic drugs in T2DM. Network meta-analysis within a Bayesian framework was performed to calculate odds ratios for the incidence of RSAE. Results: In the study, 50 RCTs were included, including 13 treatments: 7 GLP-1RAs (exenatide, exenatide-long-release-agent, liraglutide, lixisenatide, taspoglutide, albiglutide and dulaglutide), placebo and 5 traditional anti-diabetic drugs(insulin, metformin, sulfonylureas, sitagliptin and thiazolidinediones ketones). Compared with insulin, taspoglutide significantly decreased the incidence of nasopharyngitis (OR=0.67, 95%CI: 0.46-0.96). Significant lowering effects on upper respiratory tract infection were found when taspoglutide versus placebo (OR=0.57, 95%CI: 0.34-0.99) and insulin (OR=0.39, 95%CI: 0.23-0.73). The result from the network meta-analysis based on Bayesian theory could be used to rank all the treatments included, which showed that taspoglutide ranked last with mi-nimum risk on nasopharyngitis and upper respiratory tract infection.Conclusion: Taspoglutide was associated with significantly lowering effect on RSAE.

KEY WORDSGlucagon-like peptide-1 receptor; Diabetes mellitus, type 2; Nasopharyngitis; Respiratory tract infections; Meta-analysis

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81302508)資助Supported by National Natural Science Foundation of China (81302508)

Corresponding author△’s e-mail, siyan-zhan@bjmu.edu.cn, sunfeng@bjmu.edu.cn

[中圖分類號]R587.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1671-167X(2016)03-0454-06

doi:10.3969/j.issn.1671-167X.2016.03.014

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-5-2710：36：47網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160527.1036.012.html