陳曉燕 沈世強 張愛民 陳祖兵

·論 著·(膽道外科專題)

影響肝門部膽管癌術(shù)后生存質(zhì)量的多因素分析

陳曉燕 沈世強 張愛民 陳祖兵

目的 綜合分析肝門部膽管癌的臨床分型、病理學特征及不同手術(shù)方式，探討影響肝門部膽管癌術(shù)后預后的危險因素分析。方法 回顧性分析2006年6月至2013年3月武漢大學人民醫(yī)院收治的76例肝門部膽管癌病人的臨床資料。采用COX生存風險回歸模型分析影響病人預后的危險因素。Kaplan-Meier法分析病人中位生存時間。結(jié)果 肝門部膽管癌術(shù)后病人1、2、3年生存率分別為88%、72%和41%，中位生存時間為21個月。COX回歸模型分析顯示腫瘤分型、手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和癌抗原(CA)199水平是影響肝門部膽管癌預后的獨立危險因素。結(jié)論 肝門部膽管癌的預后與腫瘤分型、手術(shù)方式、CA199水平和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。擴大淋巴結(jié)清掃及根治性手術(shù)方式是提高病人生存率的關(guān)鍵。

肝門部膽管癌；生存分析；預后因素

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma,HC)是指膽總管起始部以上的肝外膽管癌包括左、右肝管及其匯合部和肝總管。該病起病隱匿，惡性度高，發(fā)病率有逐年增高的趨勢，手術(shù)完整切除腫瘤并保證切緣陰性是這一疑難疾病唯一有效的治療方法[1]。肝門部膽管癌可在肝內(nèi)膽管樹、鄰近肝實質(zhì)和血管、區(qū)域淋巴結(jié)和神經(jīng)叢中浸潤轉(zhuǎn)移，使得對可切除率、切除的范圍判斷較為困難，從而對術(shù)前評估、治療方案和預后均會產(chǎn)生影響。近年來隨著影像學的進步和外科手術(shù)技術(shù)的提高，使得治療效果有所提升[2-3]。本研究回顧性分析于我院施行肝門部膽管癌根治性切除術(shù)的76例病人，運用COX模型分析影響其預后的危險因素，為臨床治療和評估提供參考。

資料與方法

一、臨床資料

2006年6月至2013年3月我院收治的76例肝門部膽管癌病人，術(shù)后病理均證實為肝門部膽管腺癌。其中男性34例，女性42例，平均年齡為63.4歲(37～75歲)。按照Bismuth分型將所有肝門部膽管癌病人進行分型如下：Ⅰ型7例(9.2%)，Ⅱ型11例(14.4%)，Ⅲa型22例(28.9%)，Ⅲb型27例(35.5%)，Ⅳ型9例(11.8%)。按照美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)肝外膽管癌分期(第六版)將所有病例進行分期如下[4]：ⅠA 5例，ⅠB 11例，ⅡA 26例，ⅡB 31例，Ⅲ3例。病人及家屬術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書。

二、手術(shù)方式

76例病人均切除原發(fā)腫瘤病灶，其中術(shù)前有超過4周梗阻性黃疸合并活動性肝炎擬行聯(lián)合肝段切除或者半肝切除的病人先行減黃處理;手術(shù)方式：Ⅰ型僅行單純肝外膽管切除，Ⅱ型為肝十二指腸韌帶骨骼化清掃，膽管空腸吻合術(shù)；Ⅲa型：行病變膽管及左半肝切除術(shù)，腫物侵犯尾狀葉者聯(lián)合尾狀葉切除，右肝管空腸吻合；Ⅲb型采用右半肝肝門部不規(guī)則肝組織切除，肝門部肝管整形后行肝管空腸吻合，合并尾狀葉侵犯者切除尾狀葉；Ⅳ型行肝門部不規(guī)則肝腫瘤切除、切除或保留左半肝，合并可疑門靜脈侵犯者切除部分門靜脈并送快速冰凍切片[5]。術(shù)后給予保肝利膽、抗感染、營養(yǎng)支持治療。

三、隨訪情況

主要采用門診復查、電話給予規(guī)律隨訪。隨訪時間計算的起止點為手術(shù)當日至2016年3月。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS(20.0版)統(tǒng)計學軟件包進行分析，生存率采用Kaplan-Meier法計算，將病人的一般情況、手術(shù)方式和術(shù)后病理等因素作為研究因子并分別賦值，進行相關(guān)性研究；同時采用COX生存風險回歸模型分析影響病人預后的危險因素。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、術(shù)后并發(fā)癥

76例肝門部膽管癌病人有8例出現(xiàn)并發(fā)癥，其中包括膽瘺3例，肺部感染2例，腹腔感染2例，肝衰竭1例，有1例病人住院期間死于上述并發(fā)癥。不同手術(shù)方式在圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

二、術(shù)后生存分析

Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，病人術(shù)后生存時間為8～42個月，中位生存時間為21個月，術(shù)后6、12、24及36個月病人生存率分別為97%、88%、72%和41%，生存時間曲線顯示隨著時間延長，病人累積生存率下降。如圖1所示。

圖1 病人生存時間累積曲線

三、生存相關(guān)因素

單因素分析結(jié)果見表1，結(jié)果顯示，年齡、性別、血總膽紅素水平、分化程度、神經(jīng)侵犯和肝實質(zhì)侵犯與病人的術(shù)后生存時間無相關(guān)性(P>0.05)，而術(shù)前癌抗原(CA)199水平、門靜脈是否侵犯、尾狀葉是否切除和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響病人術(shù)后生存時間的相關(guān)因素(P<0.05)。

表1 影響病人生存的單因素相關(guān)分析

四、COX回歸模型分析

結(jié)果顯示：腫瘤分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式和CA199水平是影響肝門部膽管癌病人預后的獨立因素(P<0.05)。而腫瘤分化程度并不是影響病人預后的獨立因素(P>0.05)。見表2。

表2 影響病人預后的多元回歸分析

討 論

肝門部膽管癌占肝外膽管癌的58%～75%[6]。其生長、擴散特點主要包括：①膽管黏膜下層沿著膽管縱向擴散，且向肝側(cè)膽管浸潤范圍明顯大于十二指腸方向。②膽管的透壁性浸潤和向膽管周圍組織及鄰近組織的放射狀擴散，如肝動脈、門靜脈等易受侵犯，同時造成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵犯[7]。由于解剖關(guān)系復雜、惡性度高，起病隱匿，早期診斷率低，當病人出現(xiàn)黃疸時，病變往往發(fā)展為中晚期，手術(shù)切除率低。本研究Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，病人術(shù)后生存時間為8～42個月，中位生存時間為21個月，術(shù)后6、12、24及36個月病人生存率分別為97%、88%、72%和41%。由于影像學技術(shù)的發(fā)展，以及對肝門脈管結(jié)構(gòu)的評估、腫瘤侵犯范圍的判斷、預留剩余肝組織儲備功能的評估、手術(shù)方式的規(guī)劃等關(guān)鍵問題的認識提高，根治性切除率在逐年增高。因此，我們進一步調(diào)查病人術(shù)后的生存質(zhì)量，并研究影響生存質(zhì)量的相關(guān)因素，最終實現(xiàn)病人最佳康復目標。

肝門部膽管癌臨床分型較多，但臨床最常用的方法為Bismuth-Corlette分型，此分型可以了解腫瘤侵犯膽管的部位并決定手術(shù)切除的方式和范圍。對于合并黃疸病人術(shù)前膽道引流是一個有爭論的問題，目前缺乏大樣本前瞻隨機對照研究。Gouma等[8]對366例肝門部膽管癌病人分析認為術(shù)前減黃治療不會影響病人預后。1項涉及711例肝門部膽管癌病人術(shù)前行減黃治療價值的Meta分析顯示，其術(shù)后住院時間、并發(fā)癥和感染率與沒有減黃治療病人相比并沒有顯著差異[9]。黃志強院士建議在實施廣泛肝切除或不宜早期手術(shù)且血總膽紅素>400 μmol/L時才行減黃治療[10 ]。筆者認為對于黃疸時間長，營養(yǎng)不良和肝功能較差的病人，術(shù)前膽道引流可以降低血總膽紅素，提高肝功能儲備，糾正凝血功能，減少術(shù)后膽瘺，改善病人一般狀況并提高肝臟再生能力，同時可以行膽道造影評估膽管受累程度。國內(nèi)專家認為對于擬行≥3～4個肝段切除或存在膽道感染病人，合并肝硬化、活動性肝炎、持續(xù)黃疸超過4周者建議行術(shù)前減黃治療，使得血總膽紅素降至50 μmol/L[11]。本研究將可能影響肝門部膽管癌生存期的15個預后因素進行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有術(shù)前CA199水平、術(shù)中門靜脈浸潤、尾狀葉有無切除和術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有相關(guān)性，并直接影響病人預后。術(shù)前血總膽紅素水平并無明顯影響，表明其只提高手術(shù)安全性并不影響病人預后，而要達到R0切除須同時進行規(guī)范化區(qū)域淋巴結(jié)骨骼化清掃[12]。

而CA199是否預測肝門部膽管癌病人的預后仍然難以確定，有些研究對其判斷預后得出截然相反結(jié)果。Saxena等[13]報道CA199與肝門部膽管癌預后無關(guān)，而國內(nèi)有學者認為CA199水平有助于決定病人的預后[10,14]。我們將所有單因素分析中有統(tǒng)計學意義的因素行多元回歸分析，結(jié)果顯示：腫瘤分型、手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CA199水平是影響病人預后的獨立相關(guān)因素(P<0.05)。而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被是公認的影響病人預后的獨立影響因素[10-11,14-15]。對于Ⅲb型和Ⅳ型肝門部膽管癌合并門靜脈侵犯，應當聯(lián)合左半肝+尾狀葉切除，如門靜脈右支與腫瘤分界不清應行部分切除并做修補或吻合，否則會產(chǎn)生殘留和復發(fā)，注意避免肝動脈損傷，否則會影響膽腸吻合口的愈合。

綜上所述，腫瘤分型、手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CA199水平是影響肝門部膽管癌預后的獨立危險因素。CA199是病人術(shù)后常規(guī)復查指標，其升高或降低密切影響著每一位病人的心理情緒。根治性手術(shù)切除和淋巴結(jié)清掃是影響病人預后的關(guān)鍵。

1 Izbicki JR, Tsui TY, Bohn BA,et al.Surgical strategies in patients with advanced hilarcholangiocarcinoma(klatskin tumor).J GastrointestSurg, 2013,17:581-585. DOI: 10.1007/s11605-012-2109-x.

2 Jarnagin WR, Fong Y, DeMatteo RP,et al. Staging，resectability, and outcome in 225 Patients With Hilar Cholangiocarcinoma．Ann surg, 2001, 234:507-519．PMCID:PMC1422074.

3 CIary B, Jarnigan W, Pitt H, et al. Hilar Cholangiocarcinoma. J GastrointestSurg,2004,8:298-302. DOI:10.1016/j.gassur.2003.12.004.

4 Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7thedition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Ann Surg Oncol,2010,17:1471-1474. DOI:10.1245/s10434-010-0985-4.

5 中華醫(yī)學會外科學分會膽道外科學組. 肝門部膽管癌診斷和治療指南. 中華外科雜志，2013,51:865-871. DOI：10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2013.10.001.

6 Freeman ML, Sielaff TD. A modern approach tomalignant hilar biliary obstruction.Rev Gastrornterol Disord,2003,3:187-201.PMID:14668691.

7 王林，耿智敏，宋曉剛，等.聯(lián)合精準半肝切除治療肝門部膽管癌。中華消化外科雜志，2013,12:204-209. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2013.03.011.

8 Gouma DJ. Multicentre European study of preoperative biliary drainage for hilarcholangiocarcinoma.Br J Surg,2013,100:274-283. DOI: 10.1002/bjs.8977. No abstract available.

9 李慧麗,鄭紅梅,周武華，等. 術(shù)前膽道引流對肝門部膽管細胞癌治療作用的Meta分析.實用癌癥雜志,2015,30:220-224.DOI:10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.020.

10黃志強.肝門部膽管癌外科值的現(xiàn)狀與展望.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2005,12:317-320. DOI:10.3969/j.issn.1007-9424.2005.04.001.

11中國抗癌協(xié)會.肝門部膽管癌規(guī)范化診治專家共識(2015).中華肝膽外科雜志,2015,21:505-511. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2015.08.0019.

12Miyazaki M1, Ohtsuka M, Miyakawa S,et al. Classification of biliary tract cancers established by the Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery: 3(rd) English edition. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2015,22:181-96.DOI: 10.1002/jhbp.211.

13Saxena A, Chua TC, Chu FC, et al. Improved outcomesafteraggressive surgicalresection of hilar cholangiocarcinoma: a criticalanalysisof recurrenceand survival. Am J Surg,2011,202:310-320．DOI: 10.1016/j.amjsurg.2010.08.04.

14朱倩，喬國梁，宴建軍,等.可切除肝門部膽管癌以后影響因素分析.中華肝膽外科雜志，2014,20:662-666.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2014.09.011.

15Taniguchi K, Tabata M, Iida T,et al. Significance of lymph node micrometastasis in pN0 hilar bile duct carcinoma. Eur J Surg Oncol,2006,32:208-212．DOI:10.1016/j.ejso.2005.11.006.

Multivariate analysis of survival risk factors in patients with portal hilar cholangiocarcinom

ChenXiaoyan,ShenShiqiang,ZhangAimin,ChenZubing.

DepartmentofHepatobiliarySurgery,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

ShenShiqiang,Email:swsw2218@hotmail.com

Objective To analyze the clinical typing and pathologic characteristics of hilar cholangiocarcinoma (HC) and surgical strategies on hilar cholangiocarcinoma (HC), and to investigate the risk factors influencing survival of patients with porta hepatic cholangiocarcinoma excised.Methods The clinical data were retrospectively analyzed in 76 cases of HC admitted into our hospital from Jun. 2006 to Mar. 2013. Suivival risk factors were analyzed with COX regression model, and survival time was analyzed with Kaplan-Meier test.Results Of the HC patients, the mean survival time was 21 months, the 1-, 2- and 3-year survival rate was 88%, 72% and 41% respectively. The multivariable analysis revealed that the clinical typing of tumor, operative approach, lymph node metastasis and CAl9-9 levels were independent prognostic factors of survival for HC (P<0.05).Conclusions The prognosis of HC correlates with the clinical typing of tumor, operative approach, CAl9-9 levels, and lymph node metastasis. Curative resection including extended radical resection of lymph nodes carries the best effects that can prolong survive.

Hilar cholangiocarcinoma; Survival data analysis; Prognostic factors

430060 武漢，武漢大學人民醫(yī)院肝膽腔鏡外科

沈世強，Email:swsw2218@hotmail.com

R735.8

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2016.05.005

2016-09-01)