李艷娜　蒲傳強(qiáng)　石強(qiáng)　尹西　班瑞　陳婷　劉華旭　牛軍偉　毛燕玲　劉潔曉

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老年肌肉病臨床及病理學(xué)分析

李艷娜蒲傳強(qiáng)石強(qiáng)尹西班瑞陳婷劉華旭牛軍偉毛燕玲劉潔曉

100853北京，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[李艷娜(現(xiàn)工作于天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科)蒲傳強(qiáng)(通信作者)石強(qiáng)尹西班瑞陳婷劉華旭牛軍偉毛燕玲劉潔曉]

【摘要】目的探討老年肌肉病的特點(diǎn)。方法采用酶組織化學(xué)和免疫組織化學(xué)方法觀察62例60歲以上患者的肌肉病理，同時(shí)收集相關(guān)臨床資料，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果在1924例肌肉活檢患者中，62例為老年患者，占3.22%；其中男性27例，女性35例。男性患者平均年齡為68.26±7.003歲，女性患者平均年齡為66.63±5.621歲，二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.313)。48例(77.42%)患者慢性起病，57例(91.94%)患者病情緩慢進(jìn)展。首發(fā)癥狀以雙下肢無(wú)力18例(29.03%)最多見(jiàn)，其次為四肢無(wú)力6例(9.68%)。主要臨床表現(xiàn)以肌無(wú)力57例(91.94%)最多見(jiàn)，肌萎縮、肌肉疼痛、吞咽困難均有23例(37.10%)。經(jīng)肌肉酶組織化學(xué)和免疫組織化學(xué)染色顯示，在62例患者中肌源性改變者24例(38.71%)、神經(jīng)源性改變者7例(11.29%)、正常者3例(4.84%)和非特異性改變者28例(45.16%)，前三者明確診斷共34例(54.84%)，而非特異性改變者的病理結(jié)果，不能明確診斷。在24例肌源性改變者中21例為炎性肌病，其包括多發(fā)性肌炎(8例)、皮肌炎(2例)、包涵體肌炎(1例)、壞死性肌病(6例)和其他免疫性肌病(4例)；還有3例代謝性肌病。60例患者行血清肌酸激酶(CK)檢查，升高者43例(71.67%)。在21例炎性肌病患者中有17例(80.95%)CK高于正常；在28例的非特異性改變者中，有21例(75%)的CK高于正常。58例患者行肌電圖(EMG)檢查，有37例(63.80%)為肌源性受損，9例(15.52%)為神經(jīng)源性受損，2例(3.45%)為肌源性受損合并神經(jīng)源性受損，5例(5/58=8.62%)未見(jiàn)特征性改變，其余5例提示其他異常情況。在21例炎性肌病患者中有20例(95.24%)為肌源性受損；而在27例的非特異性改變者中有16例(59.26%)為肌源性受損；在6例神經(jīng)源性改變者中有5例(83.33%)為神經(jīng)源性受損。結(jié)論老年肌肉病發(fā)病隱襲，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，肌活檢技術(shù)結(jié)合臨床是診斷關(guān)鍵，炎性肌病占多數(shù)，可有些少見(jiàn)肌病；但仍有部分患者未能明確診斷。

【關(guān)鍵詞】老年肌病肌肉活檢 肌肉病理

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.03.015

肌肉病指不同原因所致的骨骼肌疾病，其可由遺傳、免疫、炎癥、中毒等多種因素引起[1]。多數(shù)肌肉病好發(fā)于中年或青少年，老年人發(fā)病少見(jiàn)，加之因我國(guó)肌活檢工作開展較少，故臨床上老年肌肉病診斷困難，而且國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道均較少。因此我們對(duì)經(jīng)肌肉活檢診斷的老年肌肉病患者進(jìn)行研究探討，總結(jié)分析臨床表現(xiàn)，評(píng)價(jià)肌活檢對(duì)明確診斷的作用，以期進(jìn)一步認(rèn)識(shí)老年肌肉病，為臨床診治提供幫助。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象2003年8月～2014年8月期間因肌無(wú)力、肌萎縮等癥狀或不能解釋的血清肌酶升高就診于本院神經(jīng)內(nèi)科并行肌肉活檢的患者共1 924例，其中，就診時(shí)年齡在60歲以上者有62例。

1.2方法

1.2.1病例資料收集及肌活檢手術(shù)收集患者的人口學(xué)、臨床資料及相關(guān)輔助檢查結(jié)果，經(jīng)患者同意并簽署肌活檢知情同意書后，行開放性肌活檢手術(shù)。選擇肌肉中等程度受累的部位，取長(zhǎng)1.5cm直徑1.0cm肌肉組織，止血、關(guān)閉切口后包扎。新鮮的肌肉組織處理后，經(jīng)液氮冷卻的異戊烷速凍并保存于超低溫冰箱中。

1.2.2肌肉病理檢查在冰凍切片機(jī)下將肌肉標(biāo)本切成5 μm厚的薄片，采用酶組織化學(xué)和免疫組織化學(xué)方法對(duì)肌肉組織進(jìn)行染色觀察，前者包括蘇木精-伊紅(HE)染色、三磷酸腺苷環(huán)化酶染色(ATPase)、改良Gomori染色(MGT)、非特異性酯酶(NSE)染色、琥珀酸脫氫酶染色(SDH)、ACP染色、糖原染色(PAS)、還原型輔酶I染色(NADH-TR)、油紅O染色(ORO)及蘇丹黑(SBB)染色；后者包括(1)肌營(yíng)養(yǎng)不良組：Dystrophin-R、Dystrophin-C、Dystrophin-N、Dysferlin、α-sarcoglycan、β- sarcoglycan和γ- sarcoglycan；(2)炎性肌病組：C5B9、CD4、CD8、CD68、MHC-1和SRP19。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，偏態(tài)分布以中位數(shù)表示，比較用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比表示，比較用χ2檢驗(yàn)，有序變量采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1人口學(xué)情況1924例患者中有62例老年患者，占3.22%；其中男27例，女35例，男女比為1∶1.30。男性平均年齡為(68.26±7.003)歲，女性平均年齡為(66.63±5.621)歲，二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.313>0.05)?；颊吣挲g60～84歲，平均年齡(67.34±6.259)歲；表1所示，60～65歲年齡段占半數(shù)以上(52.33%)。對(duì)性別構(gòu)成進(jìn)行比較，得出P=0.212>0.05。

表1　老年肌病患者年齡與性別構(gòu)成分布

2.2臨床表現(xiàn)在62例患者中3例(4.84%)急性起病，11例(17.74%)亞急性起病，48例(77.42%)慢性起病。病程范圍在4 d～144月，中位病程為7.5個(gè)月。57例(91.94%)病情呈緩慢進(jìn)展，2例(3.23%)呈波動(dòng)性，2例(3.23%)保持穩(wěn)定，1例(1.61%)進(jìn)展后保持穩(wěn)定。首發(fā)癥狀多種多樣，最多見(jiàn)為雙下肢無(wú)力18例(29.03%)，而后依次為四肢無(wú)力6例(9.68%)，肌肉疼痛5例(8.06%)，全身無(wú)力4例(6.45%)，余首發(fā)癥狀還有皮膚改變、易疲勞、復(fù)視、呼吸困難等。在主要臨床表現(xiàn)方面，57例(91.94%)出現(xiàn)不同部位的肌無(wú)力癥狀，23例(37.09%)出現(xiàn)肌萎縮，23例(37.09%)出現(xiàn)肌痛，23例(37.09%)出現(xiàn)吞咽困難，12例(19.35%)出現(xiàn)呼吸困難(胸悶、憋氣等)，8例(12.90%)出現(xiàn)眼瞼下垂等。

受累肌群分布見(jiàn)表2，受累肌群較多，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)各受累肌群男女比例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，僅呼吸肌受累患者男女比例為1∶11，P=0.006<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)四肢遠(yuǎn)近端受累情況及肌無(wú)力嚴(yán)重程度分析發(fā)現(xiàn)，上肢近端受累41例(66.13%)，遠(yuǎn)端受累28例(45.16%)，下肢近端受累49例(79.03%)，遠(yuǎn)端受累26例(41.94%)。上肢近端重于遠(yuǎn)端者31例(50%)，近端輕于遠(yuǎn)端者2例(3.23%)，其余29例(46.77%)二者相當(dāng)；下肢近端重于遠(yuǎn)端者39例(62.90%)，無(wú)近端輕于遠(yuǎn)端，其余23例(37.10%)二者相當(dāng)。上述可知累及四肢的近端較多見(jiàn)，而且近端重于遠(yuǎn)端及二者相當(dāng)者多見(jiàn)。

表2　不同性別老年肌肉病患者肌群受累比較

注：*為pearsen卡方檢驗(yàn)，余為Fishen精確檢驗(yàn)

2.3肌肉組織病理檢查

在62例患者中肌源性改變者24例(38.71%)、神經(jīng)源性改變者7例(11.29%)、正常者3例(4.84%)和非特異性改變者28例(45.16%)，前三者為能夠明確診斷共34例(54.84%)，而非特異性改變者的病理結(jié)果無(wú)特異性，不能明確診斷(表3)。

表3　62例老年肌肉病病理檢查表現(xiàn)分類

2.4血清肌酸激酶(CK)結(jié)果

對(duì)患者在肌活檢手術(shù)前最近一次的血清肌酸激酶結(jié)果分析。正常值采取本院標(biāo)準(zhǔn)：肌酸激酶(CK)(2～200 U/L)

在62例患者中60例患者行血清CK檢查，CK范圍為18.8～12 731 U/L，中位數(shù)為464.8 U/L。正常者為17例,升高者43例(43/60=71.67%)，升高2倍以下者11例，2～5倍者12例，5倍以上者20例。因?yàn)槔夏昙∪獠》N類較多，因此本研究按病理分類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2.4.1炎性肌病

21例均行血清CK檢查。CK范圍為22.3～7 828.2 U/L，平均值為(2 164.0±2 580.7)U/L。升高者17例(17/21=80.95%),升高2倍以下者3例，2～5倍者4例，5倍以上者10例(10/21=47.62%)；正常者4例(19.05%)。

2.4.2非特異性改變

28例均行血清CK檢查。CK范圍為18.8～12 732.0 U/L，中位數(shù)為4 648 U/L。升高者21例(21/28=75%),升高2倍以下者5例，2～5倍者6例，5倍以上者10例；正常者7例(25%)。

2.4.3其余3組

神經(jīng)源性改變7例中有6例行血清CK檢查，CK范圍為104～701.1 U/L，中位數(shù)為323.7 U/L。升高者4例(66.67%)，升高2倍以下者2例，2～5倍者2例；正常者2例(33.33%)。代謝性肌病中僅糖原沉積性肌病稍升高，正常組正常。

2.5肌電圖(EMG)

在62例患者中58例行肌電圖(EMG)檢查，37例(37/58，63.80%)為肌源性受損(M)。9例(8/58，15.52%)為神經(jīng)源性受損(N)，2例(2/58，3.45%)為肌源性受損合并神經(jīng)源性受損(M+N)。5例(5/58，8.62%)未見(jiàn)特征性改變，其余5例提示其他異常情況。為了解各組肌電圖特點(diǎn)，按病理分類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

炎性肌病組均行肌電圖檢查，其中20例(20/21，95.24%)為肌源性受損,1例為神經(jīng)源性受損。非特異改變組27例行肌電圖檢查，16例(16/27，59.26%)為肌源性受損，2例為神經(jīng)源性受損，2例為肌源性受損合并神經(jīng)源性受損，2例正常，其余5例提示其他異常情況。神經(jīng)源性改變組6例行肌電圖檢查，5例(5/6，83.33%)為神經(jīng)源性受損，1例正常。

2.6CK、EMG與病理相關(guān)性

炎性肌病組21例患者中僅有1例EMG提示神經(jīng)源性受損，但該例血清CK值為6498U/L，病理結(jié)果為多發(fā)性肌炎；其余20例的EMG均提示肌源性受損，其中9例(42.86%)患者血清CK值升高到5倍以上，范圍為1 231.2～7 828.2 U/L，平均值為(3 937.96±2 453.98)U/L。

神經(jīng)源性改變組6例患者病理上示神經(jīng)源性肌萎縮，僅1例EMG示正常，其余均為神經(jīng)源性受損。血清CK值2例正常，升高2倍以內(nèi)2例，2～5倍2例。

代謝性肌病組3例血清CK值僅糖原沉積性肌病稍微增高，且EMG示肌源性改變；其余2例均未做EMG。

正常組3例血清CK值均正常，EMG僅1例示神經(jīng)源性受損，余2例正常。

在非特異性改變組28例患者中27例血清CK和EMG資料齊全。病理改變出現(xiàn)壞變的9例患者CK值均升高5倍以上，范圍為1 036～12 732 U/L，平均值為(5 706±3 522.6)U/L，且EMG均提示為肌源性受損。

3討論

隨著人類壽命的逐漸延長(zhǎng)，越來(lái)越多的老年人因肌肉癥狀就診，如肌無(wú)力、肌萎縮、活動(dòng)不耐受、肌肉疼痛等，但是由于許多其他系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)肌肉癥狀，因此肌肉癥狀特異性較差[2]。1993年David Lacomis等關(guān)注老年肌肉病的疾病譜及診斷準(zhǔn)確率[3]。隨后2002年Montserrat Laguno等進(jìn)行一項(xiàng)10年的回顧性研究提出老年肌肉病并不少見(jiàn)，且肌肉活檢有助于肌病的診斷及治療[2]。但至今為止國(guó)內(nèi)外對(duì)老年肌肉病的臨床癥狀研究較少，因此我們收集近幾年就診且行肌活檢的老年患者的臨床及病理資料進(jìn)行總結(jié)分析，以期進(jìn)一步認(rèn)識(shí)老年肌肉病。

目前國(guó)外報(bào)道的老年肌肉病發(fā)病平均年齡在72～77歲[2-4]，而本研究平均年齡為(67.34±6.259)歲，可能因?yàn)閲?guó)外報(bào)道均選取65歲以上的患者，而本研究根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)中國(guó)老年人的定義選取60歲以上的患者。本研究發(fā)現(xiàn)高發(fā)年齡在60～65歲(52.23%)，提示在中國(guó)醫(yī)生應(yīng)對(duì)該年齡段出現(xiàn)肌肉癥狀患者給予高度關(guān)注，應(yīng)考慮老年肌肉病的可能性并進(jìn)行相關(guān)肌肉病的檢查。本研究中老年肌肉病慢性起病，呈緩慢進(jìn)展，首發(fā)癥狀多種多樣，以雙下肢無(wú)力最多見(jiàn)。主要臨床表現(xiàn)為肌無(wú)力和肌萎縮。而神經(jīng)肌肉病的臨床表現(xiàn)多亦如此，且文獻(xiàn)報(bào)道老年組與非老年組對(duì)比，二者臨床表現(xiàn)相似[4-6]。病程中可伴有肌痛、吞咽困難、呼吸困難等多種癥狀。有文獻(xiàn)報(bào)道老年人較非老年人肌痛癥狀明顯[4]，而本研究?jī)H對(duì)老年患者進(jìn)行研究，未進(jìn)行對(duì)比，因此未發(fā)現(xiàn)此特征。本研究對(duì)受累肌群進(jìn)行性別分析發(fā)現(xiàn)僅呼吸肌受累有性別差異，女性明顯多于男性，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.006<0.05)。許多肌病可導(dǎo)致呼吸肌功能障礙，從而導(dǎo)致呼吸衰竭、肺炎等，呼吸障礙被認(rèn)為是肌病的主要死亡原因之一[7]。由本研究數(shù)據(jù)顯示可以推測(cè)女性患者出現(xiàn)呼吸肌受累的風(fēng)險(xiǎn)高于男性患者，所以應(yīng)對(duì)老年女性患者出現(xiàn)呼吸肌受累提起重視，及時(shí)關(guān)注并處理呼吸系統(tǒng)癥狀，以防危及生命。

文獻(xiàn)報(bào)道肌肉病明確診斷率為36%和42%，老年肌肉病疾病譜較非老年組患者范圍小，而非老年組非特異病變較多[2,3]。本研究診斷率為38.71%，居二者之間，表明應(yīng)用肌肉活檢診斷老年肌肉病是有效手段，而且說(shuō)明老年患者中肌肉病的發(fā)病率足夠高而需引起醫(yī)生在診治過(guò)程中重視。但肌肉病范圍則較文獻(xiàn)報(bào)道小，且非特異性改變最多(45.16%)?？赡苁且?yàn)楸狙芯糠纸M僅依據(jù)病理結(jié)果，而未收集患者腫瘤標(biāo)記物、內(nèi)分泌檢查和中毒、用藥及感染史等，因此不能明確診斷相關(guān)性肌病。而遺傳性肌病因相關(guān)技術(shù)的限制，診斷范疇受限制。

本研究中炎性肌病最多見(jiàn)，與之前的文獻(xiàn)報(bào)道相同[2-4]，最多見(jiàn)為多發(fā)性肌炎，其次為壞死性肌病。隨著近年對(duì)壞死性肌病認(rèn)識(shí)的不斷深入，發(fā)現(xiàn)壞死性肌病在炎性肌病中所占比例較高[8]。在炎性肌病中最重要的是將包涵體肌炎鑒別出來(lái)，因?yàn)槲墨I(xiàn)報(bào)道包涵體肌炎是50歲以上人群中最常見(jiàn)的獲得性肌病[9]，且對(duì)糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療抵抗，臨床上經(jīng)常將包涵體肌炎誤診為多發(fā)性肌炎。因此，老年患者中診斷為多發(fā)性肌炎但是對(duì)激素治療無(wú)效者，應(yīng)該考慮包涵體肌炎[10]。在以往2篇老年人炎性肌病研究中，包涵體肌炎分別為8例中有5例占62.5%和25例中有5例占20%[2,4]，而本研究中僅有1例包涵體肌炎患者，占4.76%，可能是由于在不同的人群和種族之間發(fā)病率是不同的[11]，其次是對(duì)壞死性肌病的鑒別，因?yàn)槎喟l(fā)性肌炎、皮肌炎及包涵體肌炎在病理上均出現(xiàn)壞死纖維周圍較多的炎性細(xì)胞，而壞死性肌病以肌纖維大量壞死為主，缺乏炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)[12]。有研究發(fā)現(xiàn)與非老年組相比，老年組惡性腫瘤相關(guān)的炎性肌病發(fā)病率高，可見(jiàn)卵巢癌、肺癌及腸道癌等，因此老年性炎性肌病應(yīng)對(duì)腫瘤進(jìn)行篩查，以防漏診原發(fā)病[4,6]。線粒體腦肌病在老年中發(fā)病雖然并不常見(jiàn)，但是早已有報(bào)道[13-15]，可見(jiàn)對(duì)于老年人出現(xiàn)卒中樣發(fā)作，不能僅僅考慮血管性疾病或精神科疾病。糖原沉積性肌病在老年期發(fā)病雖然有報(bào)道，但并不多見(jiàn)[16,17]。

對(duì)于老年肌肉病CK與EMG的研究發(fā)現(xiàn)，炎性肌病中80.95% CK值升高，在之前David Lacomis et al報(bào)道的90%[3]和DeVere and Bradley報(bào)道的64%[18]之間。且升高5倍以上者占47.62%，提示在老年人中如果CK值升高明顯應(yīng)注意炎性肌病的可能。而EMG中95.24%提示肌源性受損，與David Lacomis et al報(bào)道的90%[3]和DeVere and Bradley報(bào)道的89%[18]基本相似。EMG僅1例為神經(jīng)源性受損但是CK值高達(dá)6 498 U/L，而且有文獻(xiàn)報(bào)道CK值升高5倍以上多高度懷疑炎性肌病(多發(fā)性肌炎、皮肌炎)、杜氏及貝氏肌營(yíng)養(yǎng)不良和部分肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良等[19,20]，老年人在未行肌肉活檢前可懷疑為炎性肌病。

非特異性改變中病理結(jié)果結(jié)合CK與EMG觀察發(fā)現(xiàn)病理結(jié)果出現(xiàn)壞變的9例患者CK值均升高5倍以上且EMG均提示為肌源性受損，因此認(rèn)為在老年人中CK值升高5倍以上且EMG提示肌源性受損可以在行肌肉活檢手術(shù)前推斷病理結(jié)果為炎性改變或出現(xiàn)壞變。

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(2015-09-09收稿)

【中圖分類號(hào)】R685

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1007-0478(2016)03-0200-05