◎李志輝　郝峰　唐曉民　李瑛

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奧澤沙星合成關(guān)鍵步驟（Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)）的研究進(jìn)展

◎李志輝1郝峰2唐曉民3李瑛4

奧澤沙星，英文名為Zenoxacin （T-3912，CA：245765-41-7） ，是一種具有優(yōu)良抗菌活性的喹諾酮類新型廣譜抗菌醫(yī)藥化合物，臨床上能夠有效克服抗病菌耐藥性的而創(chuàng)制的新型具有拓?fù)洚悩?gòu)特征的生物酶抑制劑，具有可靠、高效、廣譜以及低毒性等特點(diǎn)，主要用于治療由細(xì)菌感染引起的泌尿道、消化道以及呼吸道等系統(tǒng)性疾病。在新型藥物奧澤沙星的合成過程中，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是合成奧澤沙星的關(guān)鍵反應(yīng)步驟，研究這個(gè)過程的機(jī)理、工藝條件、催化劑的效率和選擇性，對(duì)提高奧澤沙星的產(chǎn)率和質(zhì)量具有重要的意義。參考Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的相關(guān)研究進(jìn)展，對(duì)推動(dòng)奧澤沙星的研究，具有重要的指導(dǎo)作用。

Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的最早發(fā)現(xiàn)者是日本化學(xué)家Akira Suzuki，因此也被人們稱之為鈴木反應(yīng)或鈴木－宮浦反應(yīng)，其最典型的特征就是對(duì)水反應(yīng)不敏感，允許多種官能團(tuán)存在，無機(jī)副產(chǎn)物無毒且容易除云，但是由于氯代物及部分雜環(huán)硼酸反應(yīng)難以進(jìn)行。其方程式如圖1所示。

圖1.　Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)方程式

從目前來看，人們對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的研究主要集中在三個(gè)方面，一是高效、溫和催化的鹵代芳烴配體的合成、研究以及篩選，二是以多相催化體系為基礎(chǔ)的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)為對(duì)象的研究，三是產(chǎn)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的新途徑和新方法的研究。

與催化溴代芳烴和碘代芳烴相比較，以氯代芳烴作為催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)成本更低，更容易在大規(guī)模生產(chǎn)當(dāng)中推廣應(yīng)用。但是，氯代芳烴活性低，活化難度大，尋找更高效能的配體自然就成為了Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的重要研究方向之一。

Liu等人研究發(fā)現(xiàn)，如果用二茂鐵衍生物膦作為Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的配體，并在配體底部增加5個(gè)甲基加以改造，則該配體的空間位阻得到了提高，催化活性明顯提高，發(fā)生Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率會(huì)高達(dá)達(dá)到82-95%。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，在室溫下，大分子的二茂鐵膦配體也對(duì)帶有吸電子基的Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)具有較好的催化作用。

Urgaonkar等人對(duì)于有明顯空間位阻效應(yīng)的雙環(huán)籠狀配體的合成做了系統(tǒng)的研究，并從中優(yōu)選出了催化作用和活性都較高的配體，收率可達(dá)76-90%。Adjabeng等人合成了類金剛烷式配體，均表現(xiàn)出了非常好的催化活性，產(chǎn)率為70-96% 。

多相催化體系的 Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)

在Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)當(dāng)中，催化劑是金屬鈀的配合物。該物質(zhì)回收困難，且難以重復(fù)利用，特別是可溶的金屬配合物容易生成較為穩(wěn)定的金屬粒子而失去活性。比較而言，多相催化體系則可以避免上述問題的出現(xiàn)。

Buchecher等人對(duì)用H2O/EtOH當(dāng)溶劑、利用Pd/C作催化劑的氯代芳烴的鈴木偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了研究，但其總收率只有6%。Le Blond等人通過合理選擇溶劑以及溶劑的比例，使Pd/C催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)獲得了高達(dá)95%的收率。Shimizu等人利用離子交換法在未經(jīng)處理的海泡石上附著了金屬鈀，而后再用于開展Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，所獲得的實(shí)驗(yàn)效果也非常理想。Kabaika等人將甲醇作為溶劑，利用金屬鈀粉催化碘代芳烴與芳基硼酸以發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)效果也不錯(cuò)。與別的反應(yīng)相比，Kabaika等人的研究所用的催化劑只需要簡單的處理就可以回收，循環(huán)使用多達(dá)8次而活性沒有明顯的降低。

Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的新合成方法

Mc Nulty等人對(duì)芳基硼酸和鹵代芳烴在離子液體中進(jìn)行的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)做了大量的研究。他們發(fā)現(xiàn)，如果把碘代芳烴或溴代芳烴作為底物，則交叉偶聯(lián)產(chǎn)物可以獲得高達(dá)92以上的收率；而呈電負(fù)性的氯代烴的產(chǎn)率僅為17%。Villemin［14］和Kabalka［15］等人也嘗試了用微波加熱的合成方法，通過Pd摻雜的 KF/Al2O3 催化，大大加快了反應(yīng)速率。Zhang 等開發(fā)了一種復(fù)合球形的負(fù)載鈀催化劑為膠體結(jié)構(gòu)，該膠體同時(shí)含有親水基單體甲基丙烯酸和憎水基單體苯乙烯作為核層，能夠像多相催化劑一樣通過簡單的過濾即可實(shí)現(xiàn)重復(fù)使用。2008 年，該研究組又合成了一種新的核-殼結(jié)構(gòu)的膠體微球負(fù)載鈀催化劑，催化劑循環(huán)使用四次活性沒有降低。

從近五年來看，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的研究發(fā)展迅速，突破較大，特別是對(duì)活性較差的氯代芳烴和空間位阻較大的鹵代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng)的研究成果豐富。在研究奧澤沙星合成的過程中，應(yīng)充分吸收目前已有的研究成果，通過合理選擇反應(yīng)中間體反應(yīng)過程中的催化劑、官能結(jié)構(gòu)、配體結(jié)構(gòu)、反應(yīng)溶劑以及反應(yīng)體系的選擇，提高奧澤沙星的反應(yīng)效率、選擇性以及收率，以達(dá)到優(yōu)化奧澤沙星的工藝，降低成本的目的。

（作者單位：1，2.赤峰工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院；3，4 .陜西能源職業(yè)技術(shù)學(xué)院）