鄭小輝，劉海英，夏立新，毛宗萬

(1. 深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳　518060；2. 中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，廣東 廣州　510006；3. 中山大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院，廣東 廣州　510275)

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人體端粒G4-DNA穩(wěn)定劑的研究進(jìn)展

鄭小輝1,2,3，劉海英2，夏立新1，毛宗萬3

(1. 深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳518060；2. 中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，廣東 廣州510006；3. 中山大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院，廣東 廣州510275)

摘要：端粒長度的維持在腫瘤細(xì)胞的永生化過程中起到至關(guān)重要的作用。約85%的人體腫瘤細(xì)胞通過端粒酶延伸端粒，從而獲得持續(xù)的增殖能力。另外，15%的人體腫瘤細(xì)胞通過端粒替代延伸機(jī)制(alternative lengthening of telomeres，ALT)延伸端粒。這兩種機(jī)制對(duì)于維持腫瘤細(xì)胞中端粒的長度具有同等重要的意義。人體端粒由富含鳥嘌呤(G)的DNA重復(fù)序列組成, 該序列在特定的條件下可以形成G-四鏈體(G4)的結(jié)構(gòu)。此結(jié)構(gòu)的形成可以從根本上抑制端粒酶和ALT對(duì)端粒的延伸而達(dá)到抗腫瘤的目的。因此，人體端粒G4-DNA作為抗腫瘤靶點(diǎn)的研究是近年來抗腫瘤研究的重要前沿領(lǐng)域之一。該文重點(diǎn)綜述人體端粒G4-DNA穩(wěn)定劑研發(fā)的最新研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：癌癥；端粒；端粒酶；端粒替代延伸機(jī)制(ALT)；G-四鏈體 DNA；有機(jī)小分子；金屬配合物

端粒是染色體末端的特異結(jié)構(gòu)，在人類細(xì)胞中它是由DNA重復(fù)單位(TTAGGG/AATCCC)和結(jié)合于其上的端粒結(jié)合蛋白(shelterin)組成[1]。端粒保護(hù)著染色體末端免受各種酶的攻擊，避免染色體與染色體之間的末端融合，抑制染色體的末端重組，在維持染色體結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性、完整性方面起著至關(guān)重要的作用[1]。但是，由于線性DNA半保留復(fù)制中存在的“末端復(fù)制問題(end replication problem)”，端粒DNA在細(xì)胞分裂的每一個(gè)周期都會(huì)丟失一小段。在人類細(xì)胞中，細(xì)胞每分裂一次端粒DNA就會(huì)縮短50～300 bp[1]。當(dāng)端粒DNA縮短到極限長度時(shí)，它就失去了保護(hù)染色體的功能，從而激活細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷信號(hào)，細(xì)胞進(jìn)入衰老或凋亡程序。癌細(xì)胞的重要特征是能無限分裂，為了避免由端?？s短引起的細(xì)胞衰老、凋亡，約85%癌細(xì)胞高表達(dá)端粒酶。端粒酶由逆轉(zhuǎn)錄酶hTERT及RNA模板hTR組成，能以自身RNA為模板合成TTAGGG的序列，添加到端粒末端，從而延長端粒(圖 1A)[2]。Elizabeth、Carol和Jack 3位美國科學(xué)家因在關(guān)于端粒和端粒酶如何保護(hù)染色體方面的發(fā)現(xiàn)分享了2009年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。另外大約15%的癌細(xì)胞不表達(dá)端粒酶(端粒酶陰性腫瘤細(xì)胞)，它們通過被稱為端粒替代延伸機(jī)制(alternative lengthening of telomeres, ALT)來延伸端粒(圖 1B)，從而維持端粒長度[3]。

Fig 1　Telomere extension mechanisms of cancer cells

A: Telomerase; B: Alternative lengthening of telomeres (ALT)

1962年，美國科學(xué)家Gellert和Davies等發(fā)現(xiàn)， 人體端粒富含鳥嘌呤(G)的3′-overhang DNA單鏈，在一定條件下可以由自身4個(gè)G通過Hoogsteen氫鍵自組裝成G-四分體 (Fig 2A)，多個(gè)G-四分體通過π-π堆積作用進(jìn)而形成G-四鏈體DNA(G4-DNA)(Fig 2B)。與此同時(shí)，大量的研究表明，無論是端粒酶還是ALT，在延伸端粒時(shí)均需要以鏈狀的端粒DNA序列為模板。這種G4-DNA的形成對(duì)端粒酶或ALT活性均具有明顯的抑制作用。因此人體端粒G4-DNA被認(rèn)為是潛在的抗癌藥物重要新靶點(diǎn)[4]。自從人們發(fā)現(xiàn)人體端粒G4-DNA是潛在的抗癌靶點(diǎn)以來，該領(lǐng)域吸引了越來越多科研工作者的重視：大量的研究工作證實(shí)，體內(nèi)G4-DNA的存在并具有非常重要的生物相關(guān)性，除了端粒保護(hù)外，可能還與 DNA 復(fù)制相關(guān)的疾病以及染色體的排列重組等有一定的關(guān)系[5]。同時(shí)許多能穩(wěn)定該結(jié)構(gòu)的小分子化合物被設(shè)計(jì)和合成[5-8]。這些小分子化合物能通過誘導(dǎo)端粒G4-DNA的形成并進(jìn)一步的穩(wěn)定該結(jié)構(gòu)，從而抑制端粒酶/ALT活性和腫瘤細(xì)胞生長，最終達(dá)到抗癌效果。該文將結(jié)合我們的研究工作，對(duì)人體端粒G4-DNA穩(wěn)定劑作為抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

Fig 2　G - tetrad (A) and different conformations of G-quadruplex (B)

1有機(jī)小分子化合物

近年來，根據(jù)人體端粒G4-DNA 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及G4-DNA 與小分子相互作用時(shí)可能采取的作用模式，很多小分子化合物被設(shè)計(jì)和開發(fā)出來作為人體端粒G4-DNA的穩(wěn)定劑。2,6-二酰胺蒽醌衍生物(2,6-diamidoanthraquinone)是第1例人體端粒G4-DNA穩(wěn)定劑，并能有效地抑制端粒酶的活性(IC50≈23 μmol·L-1)[9]。從環(huán)圈鏈霉菌(streptomyces anulatus) 3533-SV4分離出來的天然產(chǎn)物端粒酶抑制素(telomestatin)不但對(duì)人體端粒G4-DNA具有很強(qiáng)的穩(wěn)定能力，而且是目前最強(qiáng)的端粒酶活性抑制劑(IC50≈5 nmol·L-1)[10]。隨后，越來越多的有機(jī)合成小分子化合物作為人體端粒G4-DNA穩(wěn)定劑，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤效果被報(bào)道(圖3)[5-8]。例如：triazine12459 通過穩(wěn)定人體端粒G4-DNA能夠加速端粒長度的縮短[11]；BRACO19通過誘導(dǎo)人體端粒3' G-overhang 形成穩(wěn)定的G4結(jié)構(gòu)，進(jìn)而抑制端粒酶的活性(IC50≈0.06 μmol·L-1)，同時(shí)能引起癌細(xì)胞快速的復(fù)制性衰老和相關(guān)DNA的斷裂[12]；吖啶類衍生物RHPS4能夠誘導(dǎo)強(qiáng)烈的端粒DNA的損傷，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)其與紫杉醇聯(lián)合用藥時(shí)，可以有效地治療小鼠的子宮癌[13]。360A能夠有效地穩(wěn)定人體端粒G4-DNA，雖然它不能有效地促使端粒的縮短，但是用360A處理ALT細(xì)胞時(shí)能夠造成端粒末端的融合，導(dǎo)致癌基因的不穩(wěn)定，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的效果[14]；Pyridostatin 是一個(gè)非常優(yōu)秀的人體端粒G4-DNA穩(wěn)定劑，它能靶向性地穩(wěn)定人體端粒G4-DNA，同時(shí)能夠定點(diǎn)地在端粒處產(chǎn)生大量的DNA損傷，進(jìn)而加速端粒的縮短速率，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡[15]；卟啉衍生物TMPyP4，對(duì)多種G4-DNA都具有很強(qiáng)的親和力，但選擇性不強(qiáng)：TMPyP4既能穩(wěn)定端粒G4-DNA也能穩(wěn)定c-myc啟動(dòng)子區(qū)域G4-DNA。TMPyP4對(duì)乳腺癌細(xì)胞MX-1和前列腺癌細(xì)胞PC-3表現(xiàn)出很好的抗癌活性和端粒酶活性抑制能力(IC50≈6.5 μmol·L-1)[16]。

Fig 3　The representative compounds of small organic molecules which act as G-quadruplex stabilizers

通過對(duì)這些已報(bào)道的人體端粒G4-DNA穩(wěn)定劑的結(jié)構(gòu)的研究，我們發(fā)現(xiàn)除了天然產(chǎn)物端粒酶抑制素外，這些有機(jī)小分子大部分具有以下特征[5]：(1)一個(gè)較大的芳香性的平面，這有利于和G-四分體之間的π-π堆積作用； (2)帶有末端是胺基(包括季胺鹽)的短烷基側(cè)臂，在生理pH條件下帶正電荷，這有利于與G4-DNA上的溝槽區(qū)或loop區(qū)結(jié)合；(3)分子體積較小和分子本身均具有一定的柔韌性，因此化合物在與G4-DNA的作用過程中就可以適當(dāng)?shù)卣{(diào)整自身構(gòu)象與之匹配，從而達(dá)到特異性識(shí)別人體端粒 G4-DNA，甚至對(duì)不同G4-DNA拓?fù)錁?gòu)型之間也有一定的識(shí)別。

2無機(jī)金屬配合物

人體端粒G4-DNA 的誘導(dǎo)劑除了有單純的有機(jī)小分子化合物 (占絕大部分)外，還有少量的金屬配合物[7]。盡管與有機(jī)小分子相比較來說，金屬化合物作為人體端粒G4-DNA 的穩(wěn)定劑的研究開始比較晚，但是由于金屬配合物具有很多有機(jī)小分子難以比擬的優(yōu)點(diǎn)：更易獲得，更豐富的幾何結(jié)構(gòu)及電化學(xué)性質(zhì)，同時(shí)還具有光學(xué)、磁學(xué)以及催化等多種性能；其次在結(jié)合模式方面，除了常規(guī)的π-π 堆積作用之外，金屬配合物還能通過與堿基或者磷酸骨架形成共價(jià)鍵的方式穩(wěn)定 G4結(jié)構(gòu)[17]。金屬配合物所擁有的這些優(yōu)勢(shì)，使得無機(jī)金屬配合物在人體端粒G4-DNA的穩(wěn)定劑中占據(jù)了不容忽視的地位。G4-DNA 的金屬穩(wěn)定劑主要可以分為以下幾大類：(1) 以大環(huán)化合物為配體的金屬配合物，如金屬-卟啉化合物、金屬-酞菁化合物和金屬-可咯(Corrole)化合物等；(2)以非大環(huán)平面分子為配體的金屬配合物，如金屬-salphen 配合物、金屬-多吡啶配合物、金屬-雙喹啉配合物等；(3)金屬超分子化合物；(4)與G4-DNA 共價(jià)結(jié)合的金屬配合物；(5)能通過氧化還原反應(yīng)損傷G4-DNA 的金屬配合物等。其中卟啉類金屬配合物(圖 4A)(作為以大環(huán)化合物為配體的金屬配合物中的一個(gè)典型代表)作為第一個(gè)被開發(fā)出來作為 G4-DNA 的穩(wěn)定劑的金屬配合物，通過大量的科研實(shí)驗(yàn)和計(jì)算機(jī)模擬實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該類配合物與G4-DNA的相互作用的方式主要為末端 π-π 堆積(與其配體卟啉相似)[18]，且經(jīng)過修飾(如連接上一些帶正電荷的基團(tuán))的卟啉能增加金屬卟啉對(duì)人體端粒G4-DNA的結(jié)合力和選擇性之外，還能增加體外抑制端粒酶活性的能力。另一大類金屬G4-DNA的穩(wěn)定劑是以非大環(huán)類平面型化合物為配體的金屬配合物，以Vilar R 課題組發(fā)表的 Ni-salphen 配合物為代表(圖 4B)[19]。從結(jié)構(gòu)上可知，該配合物除了具有良好的中心缺電子平面外還帶有兩個(gè)正電荷側(cè)臂，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該配合物除了具有較優(yōu)異的人體端粒G4-DNA 的穩(wěn)定能力(ΔTm=33 ℃，1 μmol·L-1)外，同時(shí)還擁有不錯(cuò)的G4-DNA 的選擇能力，其對(duì)G4-DNA的選擇能力是雙鏈 DNA 的50倍，此外還具有不錯(cuò)的體外端粒酶活性的抑制能力 (IC50=0.12 μmol·L-1)。隨著越來越多的無機(jī)金屬配合物被開發(fā)作為 G4-DNA 的穩(wěn)定劑，除了普通的金屬離子外，一些貴金屬離子 (如Pt2+)也逐漸被采用。其中單邊修飾鄰菲咯啉鉑(Ⅱ) 配合物(圖 4C)是由Vilar R課題組報(bào)道的，盡管該配合物不但帶有一個(gè)正電荷側(cè)臂而且中心也擁有不錯(cuò)的平面性，但是總體來說：其擁有不錯(cuò)的體外G4-DNA 穩(wěn)定能力 (ΔTm=20 ℃, 1 μmol·L-1)，較差的端粒酶活性抑制能力(IC50=49.5 μmol·L-1)[20]。除此之外，三聯(lián)吡啶類化合物(圖 4D)也是比較常見的多吡啶類 G4-DNA 的穩(wěn)定劑，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該配合物修飾了一個(gè)帶正電荷的環(huán)狀胺基側(cè)鏈之后，不但增強(qiáng)了該配合物的水溶性，而且大大提高了配合物對(duì) G4-DNA 的相互作用能力；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該配合物能有效地穩(wěn)定人體端粒 G4-DNA和啟動(dòng)子c-myc G4-DNA，但是其對(duì)G4-DNA 和雙鏈DNA之間的選擇性并不高。金屬超分子化合物則是利用超分子自組裝的方法來構(gòu)建能做為G4-DNA 的穩(wěn)定劑的金屬配合物[21]。圖 4E是1例非常優(yōu)秀的人體端粒G4-DNA的穩(wěn)定劑——四核鉑(Ⅱ)配合物，該配合物是Sleiman課題組通過 4′,4-聯(lián)吡啶和乙二胺構(gòu)建的四核鉑(II)配合物，計(jì)算機(jī)擬合和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均表明該配合物能通過π-π末端堆積的方式很好的穩(wěn)定端粒G4結(jié)構(gòu)，同時(shí)具有優(yōu)異的體外端粒酶活性抑制能力(IC50=0.2 μmol·L-1)[22]。除了Pt2+配合物外，Ru2+配合物也廣泛的應(yīng)用于G4-DNA穩(wěn)定劑的研究[23]。圖 4F 是國內(nèi)計(jì)亮年教授課題組早年報(bào)道過的具有八面體構(gòu)型的Ru(II)多吡啶配合物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在沒有金屬離子存在的情況下，該配合物能有效的誘導(dǎo)富G序列形成反平行結(jié)構(gòu)的G4-DNA，熒光光譜證實(shí)該配合物對(duì)G4-DNA具有一定的選擇性 (其對(duì)人體端粒G4-DNA 的結(jié)合常數(shù)要比雙鏈DNA 高出一個(gè)數(shù)量級(jí)左右)，計(jì)算機(jī)模擬推測(cè)該配合物與G4-DNA 是以1 ∶1 的末端堆積方式結(jié)合的。

Fig 5中的一系列單核、雙核、三核及四核鉑(II)配合物則是由我們課題組報(bào)道的，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過改變橋聯(lián)配體的尺寸以及側(cè)臂輔助配體的親疏水性，不但可以有效地提高此類配合物對(duì)人體端粒G4-DNA 的親和力以及選擇性，而且還可以有效地提高該類配合物對(duì)端粒酶活性的抑制能力。其中我們課題組報(bào)道的鄰菲羅啉(II)配合物能有效地穩(wěn)定人體端粒G4-DNA[24]。緊接著我們課題組報(bào)道了1例帶1個(gè)正電荷側(cè)臂的鉑(Ⅱ)三聯(lián)吡啶配合物, 該配合物對(duì)人體端粒G4-DNA具有很強(qiáng)的作用力, 但是相對(duì)于雙鏈DNA其選擇性不高，所帶的季銨鹽側(cè)鏈一方面增強(qiáng)了配合物的水溶性，另外其正電荷促進(jìn)了配合物和G4-DNA之間的相互作用[25]。然后我們課題組合成了2個(gè)V形雙核鉑(II)配合物，它們具有較強(qiáng)的人體端粒G4-DNA穩(wěn)定能力(ΔTm=34.5℃, 0.5 μmol·L-1)和較高的端粒酶活性抑制能力(IC50=360 nmol·L-1)[26]。為了進(jìn)一步提高鉑(II)配合物對(duì)G4-DNA選擇和穩(wěn)定能力，我們還設(shè)計(jì)合成了一系列三核和四核鉑(II)配合物。結(jié)果表明，多核鉑(Ⅱ)配合物擁有更高的抗腫瘤活性和更強(qiáng)的G4-DNA結(jié)合能力，特別是它們通過末端π-π堆積、溝槽和loop 的結(jié)合模式能有效地誘導(dǎo)人體端粒G4-DNA構(gòu)型的轉(zhuǎn)變；無論是對(duì)人體端粒G4-DNA的選擇和穩(wěn)定能力(ΔTm>34℃, 0.2 μmol·L-1和Kb=108mol·L-1·s-1)，還是對(duì)端粒酶活性的抑制能力(IC50=25 nmol·L-1), 都要遠(yuǎn)強(qiáng)于已報(bào)道的大多數(shù)配合物，具有良好的抗腫瘤活性[27-30]。以上只是例舉了幾種比較典型的金屬配合物作為G4-DNA的穩(wěn)定劑，除此之外，還有許多金屬配合物被研究出來作為人體端粒G4-DNA的穩(wěn)定劑。

Fig 4　The representative complexes of metal complexes which act as G-quadruplex stabilizers

Fig 5　A series of multinuclear Pt(II) complexes as G-quadruplex stabilizers

3總結(jié)與展望

人體端粒G4-DNA的出現(xiàn)與許多重要的生理過程密切相關(guān)，以G4-DNA為抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)對(duì)化合物進(jìn)行篩選和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)是目前化學(xué)家和生物學(xué)家密切關(guān)注的熱點(diǎn)。人體端粒G4-DNA是一種以核酸為基礎(chǔ)的調(diào)控機(jī)制，調(diào)節(jié)端粒的長度和穩(wěn)定性，同時(shí)還參與基因的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和翻譯過程。因此以人體端粒G4-DNA為靶點(diǎn)的抗癌藥物應(yīng)該是最具發(fā)展前景的抗癌藥物，因?yàn)榇祟愃幬锟梢詮母旧弦种瓢┘?xì)胞的產(chǎn)生、 發(fā)展和增殖。與此同時(shí)，人體端粒G4-DNA作為具有特殊生物功能的DNA二級(jí)結(jié)構(gòu)，以它為靶點(diǎn)來設(shè)計(jì)新的抗癌藥物具有一定的合理性與優(yōu)越性，主要體現(xiàn)在以下幾方面：① 獨(dú)特的生物學(xué)功能：不同于雙鏈DNA是遺傳信息的攜帶者，端粒G4-DNA具有其特殊的生物學(xué)功能，小分子化合物通過穩(wěn)定、 解旋或改變其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)等，可以達(dá)到特異性的靶向腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤的效果；② 獨(dú)一無二的結(jié)構(gòu)：G4-DNA具有其結(jié)構(gòu)的特殊性，使之可以很好的與普遍存在的雙鏈DNA區(qū)別開來，如此特殊的結(jié)構(gòu)可以為有選擇性的小分子化合物提供良好的設(shè)計(jì)平臺(tái)；③ G4-DNA的結(jié)構(gòu)普遍存在于人體端粒末端。隨著廣大科研工作者對(duì)人體端粒G4-DNA及其相關(guān)領(lǐng)域的研究，人體端粒G4-DNA的結(jié)構(gòu)的多樣性以及不可缺少的生物學(xué)功能得到了不斷的詮釋和闡明。更重要的是，人體端粒G4-DNA在體內(nèi)的真實(shí)存在及其重要的生物學(xué)功能已被大量的實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，且已有少數(shù)以人體端粒G4-DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的小分子作為新一代潛在的抗癌藥物進(jìn)入了臨床研究。盡管現(xiàn)在針對(duì)人體端粒G4-DNA 的穩(wěn)定劑的研究，絕大部分還停留在體外，但是隨著人體端粒 G4-DNA結(jié)構(gòu)和功能的不斷詮釋以及化合物與人體端粒G4-DNA 相互作用的探討和研究方法的進(jìn)步，人們有望開展更多的體內(nèi)研究便于進(jìn)一步研究開發(fā)出專一性的 G4-DNA的穩(wěn)定劑，從而為發(fā)展新型抗腫瘤藥物奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)也提供了機(jī)遇。

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Study of human telomere G4-DNA stabilizers

ZHENG Xiao-hui1,2,3, LIU Hai-ying2, XIA Li-xin1, MAO Zong-wan3

(1.MedicalSchool,ShenzhenUniversity,ShenzhenGuangdong518060,China；2.SchoolofLifeSciences,

SunYat-senUniversity,Guangzhou510006,China；3.SchoolofChemistryandChemicalEngineering,SunYat-SenUniversity,Guangzhou510275,China)

Abstract:Telomere maintenance plays a critical role in cancer progression. Approximately 85% human cancer cells maintain their telomere length through activation of telomerase. Other 15% of cancers maintain telomere length independently of telomerase by alternative lengthening of telomeres (ALT) pathway. Both events are equally important for telomere length maintenance of cancer cells. Human telomere consists of a series of G rich DNA sequences, which could form G-quadruplex. The formation of this structure can block the extension of telomeres by telomerase or ALT, resulting in cancer cell death. Thereby, G-quadruplex has been one of the focuses of anticancer therapy in recent years. This review focuses on the latest progress of G-quadruplex stabilizers.

Key words：cancer；telomere；telomerase；alternative lengthening of telomeres (ALT)；G-quadruplex DNA; small organic molecules; metal complexes

收稿日期：2016-02-01，修回日期：2016-03-11

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 31271472， 31322033, 81273275)；博士后基金資助項(xiàng)目(No 2014M562208)；深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No JCYJ20150525092941055)

作者簡(jiǎn)介:鄭小輝(1986-)，女，博士后，研究方向：金屬配合物的藥物化學(xué)及其與生物大分子的作用，Tel:020-39943401，E-mail:zhengxh6@mail2.sysu.edu.cn;

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.06.003

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001-1978(2016)06-0751-05

中國圖書分類號(hào)：R-05；R329.24；R342.3；R730.5

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-5-25 15:39網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160525.1539.006.html

毛宗萬(1962-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向: 金屬酶結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系及其模擬、疾病診斷試劑及金屬藥物等，通訊作者，Tel:020-84113788，E-mail: cesmzw@mail.sysu.edu.cn