谷琎 蔡云朗

【摘要】本文簡述了目前卵巢癌治療現狀，并就卵巢癌的組織分型、生存率及個體差異等方面說明當前亟需精準治療，同時介紹精準治療的主要應用現狀，介紹了精準治療對化療藥物的指導作用，介紹了國內外當前主要精準治療藥物的情況，分析了當前精準治療藥物的優(yōu)缺點。通過對國外已有臨床應用及實驗結果的研究，根據自己的臨床經驗提出了一些個人思考。

【關鍵詞】卵巢癌；精準治療；靶向藥物；病理分型

【中圖分類號】R-1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2016）03-0156-03

卵巢癌在婦科惡性腫瘤中發(fā)生率僅次于宮頸癌及子宮內膜癌而位居第三位，而其死亡率是婦科惡性腫瘤中最高的。即使現在手術、化療、放療等治療手段已經相對成熟，仍無法明顯改善卵巢癌的預后，尋找其他治療突破口成為當前卵巢癌治療和改善預后的新思路。

1 卵巢癌常規(guī)治療現狀亟需精準治療

1.1 卵巢癌的傳統(tǒng)治療

目前臨床上所見大多數卵巢癌都可以通過手術進行切除，并且手術切除相對成功率較高，但卵 巢癌發(fā)病隱匿，很難達到完全清除，會導致術后微小殘留病灶仍然存在。微小殘留病灶的存在會導致卵巢癌的復發(fā)，而復發(fā)灶有一定可能仍對鉑類藥物敏感。但是隨著疾病進展，進一步惡化普遍存在，疾病對鉑類耐藥是最終的共同結果，復發(fā)后的補救化療療效有限。導致卵巢癌普遍預后欠佳。亟需精準治療的出現。

1.2 卵巢癌患者的預后依賴于組織學分型亟需精準治療

隨著婦產科學的進展，對卵巢癌的發(fā)病機制有了新的認識[1]，卵巢癌發(fā)生的二元理論將上皮性卵巢癌分為兩種類型，即Ⅰ型和Ⅱ型卵巢癌。Ⅰ型卵巢癌 （其中包括低級別卵巢漿液性癌、低級別卵巢子宮內膜樣癌以及卵巢透明細胞癌、黏液性癌和移行細胞癌）大多經過良性、交界性、低度惡性的生長過程，在臨床上腫瘤緩慢生長，疾病被診斷時多為早期，其預后相對較好；另外在分子生物學方面， 其基因型相對穩(wěn)定， 常見于KRAS（19%～54%）、BRAF（2%～35%）、ERBB2、PTEN等基因突變，常為野生型TP53 和BRCA1/2[2]。而Ⅱ型卵巢癌（包括高級別卵巢漿液性癌、高級別卵巢子宮內膜樣癌以及卵巢未分化癌和癌肉瘤）在出現早期大多無明顯癥狀，該型疾病發(fā)病迅速，侵襲性較強，當發(fā)現時往往已有盆腹腔的廣泛性播散、種植，患者的死亡率高；另外在分子生物學方面，它的基因型高度不穩(wěn)定，非常容易發(fā)生DNA的擴增或缺失， TP53基因突變見可以發(fā)現于50%～96%的患者，而40%患者存在PI3K家族基因的異常，BRCA1/2突變也極為常見。

美國癌癥基因組圖譜計劃（The Cancer Ge? nome Atlas，TCGA）分析了大量的卵巢高級別漿液性癌并建立其基因圖譜[3]。分析發(fā)現，最高達96%的高級別卵巢漿液性癌患者體內都有p53基因的突變，而25%的患者體內存在乳腺癌1/2號基因（BRCA1/2）的突變。雖然這些信息沒有被嚴格進行獨立驗證，但至少為當前提供了卵巢癌臨床特征之外的生物學機制，并有可能與患者的化療反應 及預后相關。不過該圖譜也存在著明顯的不足，因為其統(tǒng)計結果與數據來源單純取自于卵巢上皮性腫瘤中的高級別漿液性癌，并未能包括其他病理類型，必須獲得更多其他病理類型的基因圖譜數據來進一步分析，從而獲得更有意義的結論。

1.3卵巢癌發(fā)病率逐年升高和病人之間的個體差異亟需精準治療

盡管就整體而言，卵巢癌的的治療水平在逐步提高，但是，卵巢癌的發(fā)病率仍在逐年升高，卵巢癌的復發(fā)和耐藥問題更是深深困擾著廣大婦科腫瘤醫(yī)生，目前所能達到的治療效果與其他婦科惡性腫瘤相比差距很大。

但我們不能忽視的是腫瘤細胞具有的異質性，任何兩例不同的病人之間都存在個體差異，這種差異對于之后的治療所具有的潛在影響無法預料。近十年來，歸功于人類基因組測序技術的不斷革新，生物醫(yī)學分析技術的進步以及大數據分析工具的出現，科學界提出了精準醫(yī)療計劃。該計劃將加 快基因組層面對疾病的認識，并將最新最好的技 術、知識和治療方法提供給臨床醫(yī)生，使醫(yī)生能夠 準確地了解病因并有針對性的用藥。

1.4提高卵巢癌患者的生存率亟需精準治療

根據一份2013年美國癌癥協(xié)會與2013年全國臨床腫瘤學大會的統(tǒng)計數據，中美在癌癥五年整體存活率上有著顯著差距，中國僅達到30%，而美國則達到了66%。其中在卵巢癌方面我國五年生存率保持在30%，而美國達到44%。相比整體生存率，在卵巢癌這一惡性腫瘤方面，對于我國和美國都是難以應對的問題。因而急需探索新的精準治療方法，提升癌癥生存率。

2.卵巢癌精準治療現狀

美國繼人類基因組計劃后，正在大力推進精準醫(yī)療，并已經獲得了一定成效，近期奧巴馬在國情咨文中又宣布了一個預算為2.15億美元的精準醫(yī)學計劃。標志著精準醫(yī)療在當今美國的醫(yī)療體系中的已占有重要地位。精準醫(yī)療又叫個性化醫(yī)療，是指基于個人基因組信息，并結合蛋白質組以及代謝組等相關內環(huán)境信息，為病人量身設計出最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。

2.1 基因測序指導化療用藥

卵巢癌當前得的主要治療方式仍然是手術輔以放化療的綜合治療。

通過基因檢測我們可以做出患者對治療藥物反應的預測，我們目前已可預判很多傳統(tǒng)化療藥物的有效性和毒副反應，進而可以指導化療用藥，個性化選擇，最后達到降低治療副反應的目的。由于鉑類是卵巢癌一線化療藥物，在卵巢癌的化療中最常被提及，對鉑類藥物的耐藥預測就是最鮮明的例子，通過檢測患者的ABCB1、XBCC1、GGSTP1、MTHFR 等相關基因的基因型，明確其為野生型或突變型，即可判斷其對鉑類藥物的治療應答程度，是低應答（野生型多者）、中間應答或高應答（突變型多者），從而再決定是否選擇鉑類藥物治療。這對于臨床的決策具有重要意義。

2.2 靶向藥物的應用

腫瘤基因突變的研究和發(fā)現為靶向藥物的開發(fā)提供了基礎，在靶向藥物的臨床應用和療效監(jiān)測過程中也需要檢測基因突變。相對于放、化療等傳統(tǒng)的腫瘤治療方法，靶向治療具有特異性強、毒副反應小、耐受性好等優(yōu)勢。根據各種基因圖譜，婦科腫瘤的治療有望更加個體化[4]。

現有的用于婦科腫瘤的靶向治療藥物包括：

（1）抗血管生成靶向藥物，如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體阻斷劑貝伐單抗（bevacizumab）等。

（2）聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP ribose polymerase，PARP）抑制劑，主要包括已經上市的奧拉帕尼（olaparib ）等。

（3）雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin ，mTOR）抑制劑?，F在用于臨床試驗的有西羅莫司等。

（4）表皮生長因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）阻斷劑，包括西妥昔單抗（cetuximab）等。

（5）其他還包括葉酸受體抗體。

2.3 其他精準治療藥物

海鞘素（Ecteinascidin）：最初來源于海鞘提取物，是第一個進入臨床試驗的抗癌海洋天然化合物。Ecteinascidin取代四氫異喹啉與四氫-β咔啉達到抗癌的目的。目前Trabectedin在歐洲已獲批準，美國還沒有批準。而由于其特殊的治療機制，在治療鉑類耐藥卵巢癌時候，其反應率達到30%的反應率，這是在其他藥物中少見的。但是Trabectedin在PROC的反應率小于10%，也表明了該藥物的局限性[9]。同時相比使用拓撲替康治療的卵巢癌可以達到PFS和OS的改善，這是值得期待與關注的精準治療新藥物。

3 對卵巢癌精準治療的一些思考

現今精準醫(yī)療已經在眾多醫(yī)學專科廣泛開展之后，婦科腫瘤醫(yī)生也需要密切關注這一新興的醫(yī)療手段。我們可以期待隨著基因組計劃的不斷深化與逐漸推廣，未來對卵巢癌病人的診斷、治療和后續(xù)觀察隨訪都將更加個體化，并可以在最大程度上改善臨床療效、提升患者生存質量、減輕治療相關毒性反應。在未來可以成為卵巢癌治療中與其他主流治療方式并駕齊驅的治療方式。

3.1 卵巢癌精準治療面臨的問題

通過查閱相關的文獻及臨床接觸，目前卵巢癌的精準治療目前面臨的問題主要包括：

（1） 卵巢癌相關基因檢測的費用高昂，臨床推廣仍無法大規(guī)模進行。缺乏基因檢測就沒有精準治療的基礎，也就喪失了精準治療的優(yōu)越性。

（2） 目前卵巢癌相關精準治的靶向藥物數量較少、價格昂貴。由于精準治療相關藥物的研發(fā)周期較長，臨床試驗時間漫長，每一種新的藥物推出都要耗費大量的時間和金錢。導致目前可以使用的精準治療藥物數量和價格完全滿足不了現今患者的需求。以貝伐單抗為例，其臨床治療費用數以十萬計遠遠超出正常家庭可能接受的地步。

（3） 卵巢癌精準預防的不完善。如果精準治療是針對疾病的直接處理，精準預防就是防患于未然，相當于是精準治療的前一步，也可以說是前精準治療。對于卵巢癌的早發(fā)現早診斷早治療是讓患者獲得更長預期壽命的有效方式。但一方面由于卵巢癌相關基因檢測的費用問題，一方面由于當前社會上對于醫(yī)學基因檢測重要性的不了解。目前尚無法開展相關的普查。

3.2 卵巢癌精準治療的一些思考

對于當前卵巢癌精準治療存在的問題，本文提出了基于個人經驗的一些合理化的建議：

（1）卵巢癌精準治療的科普及推廣需要加強，本身很多臨床醫(yī)護人員都對卵巢癌的精準治療不了解，只知道傳統(tǒng)的治療方式，我們需要在對病人提供治療方法選擇的時候就給出精準治療的選擇。而不是在傳統(tǒng)方法都使用完全后再尋求精準治療作為最后的補救。

（2）卵巢癌目前已可以臨床使用的貝伐單抗單價昂貴，可以提升PFS的同時無法對OS起到明顯改善。這就需要我們在臨床使用該藥物時明確告知患者相關事項，避免患者出現心理落差及產生對立情緒。

（3）卵巢癌精準治療藥物貝伐單抗的臨床副反應較大，很多參與臨床試驗者最終退出實驗就是因為貝伐單抗的嚴重副反應。臨床需要在使用該藥物時候加強監(jiān)控，密切關注患者的用藥情況，根據反應調整或是停止用藥。

（4）卵巢癌的很多其他靶向藥物仍在繼續(xù)研發(fā)中，我們可以告知患者有途徑參與到相關臨床試驗中，并可能從中獲得疾病狀況的改善。

參考文獻

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