劉 剛，李孟天，豐錦春，張士杰，吳向未，孫 紅，彭心宇

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RTE對(duì)病毒性肝炎肝纖維化分級(jí)診斷的meta分析

劉 剛1，李孟天1，豐錦春1，張士杰2，吳向未2，孫 紅2，彭心宇2

【摘要】目的 運(yùn)用meta分析方法評(píng)價(jià)實(shí)時(shí)組織彈性成像技術(shù)（real-time tissue elastography，RTE）對(duì)病毒性肝炎肝纖維化分級(jí)診斷的準(zhǔn)確性。方法 系統(tǒng)檢索國(guó)內(nèi)外多個(gè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集RTE評(píng)價(jià)病毒性肝纖維化的相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)QUADAS-2量表對(duì)納入文獻(xiàn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；根據(jù)METAVIR分級(jí)法，選取F≥1，2，3，4級(jí)作為肝纖維化的截?cái)嘀担捎秒p變量隨機(jī)效應(yīng)模型，合并敏感度和特異度，繪制SROC曲線，計(jì)算曲線下面積，漏斗圖觀察發(fā)表偏倚情況。結(jié)果 共納入17篇RTE診斷文獻(xiàn)，總計(jì)2238例受試者，中位數(shù)年齡44.60歲，男性占比55.60％；各組別敏感度的異質(zhì)性卡方檢驗(yàn)結(jié)果如下：F≥2組，Χ2=24.38，P=0.0589；F≥3組，Χ2=69.53，P＜0.001；F≥4組，Χ2=35.59，P=0.0003。各組別特異度異質(zhì)性的卡方檢驗(yàn)結(jié)果如下：F≥2組，Χ2=47.76，P＜0.001；F≥3組，Χ2=83.42，P＜0.001；F≥4組，Χ2=42.11，P=0.0001。合并敏感度和合并特異度分別為：F≥2：0.79、0.76；F≥3：0.72、0.73；F≥4：0.76、0.82；各分級(jí)相對(duì)應(yīng)的綜合受試者工作特征曲線下面積（AUC）分別：0.866、0.859、0.864。結(jié)論 RTE對(duì)慢性肝炎肝纖維化分級(jí)診斷具有一定價(jià)值，但尚不能取代肝穿刺活檢技術(shù)。

【關(guān)鍵詞】肝纖維化；肝硬化；實(shí)時(shí)組織彈性成像

肝炎病毒引起的肝纖維化，是造成肝硬化及原發(fā)性肝癌的重要病因。目前，肝纖維化評(píng)估被普遍用于慢性肝臟疾病的診斷和治療決策的制定［1］。研究顯示不同階段的肝病患者的預(yù)后有較大差異，早期積極的干預(yù)可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)展［2］。肝穿刺活檢（liver biopsy，LB）是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”［3］。但因其屬于有創(chuàng)性檢查，易引起穿刺出血，疼痛等并發(fā)癥，甚至死亡［4］；此外，還存在不同病理醫(yī)師間的主觀診斷誤差和穿刺樣本可能誤差等。RTE作為新興超聲診斷技術(shù)，具有客觀、無(wú)創(chuàng)、快速、重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)。其診斷方法包括，彈性比（elastic ratio）、彈性指數(shù)（elastic index）、彈性評(píng)分（elaticity score）、肝纖維化指數(shù)（liver fibrosis index，LFI）等［5-21］。目前，不同研究機(jī)構(gòu)針對(duì)RTE分級(jí)診斷肝纖維化結(jié)果尚存在爭(zhēng)議［5-21］。為了更好地了解RTE對(duì)肝纖維化分期的診斷效能，本研究對(duì)RTE用于慢性病毒性肝炎肝纖維化分級(jí)診斷的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 由兩位研究者獨(dú)立檢索自2005-01-01至2015-10-31發(fā)表的關(guān)于RTE技術(shù)應(yīng)用在慢性病毒性肝炎肝纖維化分級(jí)診斷中的文獻(xiàn)。外文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Springer和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)；中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Journal Full-Text Database，CJFD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）。主要英文檢索詞為liver cirrhosis、RTE、elasticity imaging、viral hepatitis，再通過(guò)chronic hepatitis B、chronic hepatitis C、liver fibrosis（cirrhosis）、liver diseases等檢索詞進(jìn)一步篩選；中文檢索詞為：RTE、病毒性肝炎、肝纖維化。

1.2文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）中文或英文原創(chuàng)論著，研究對(duì)象為慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）和/或慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者，或研究對(duì)象亞組中有這類患者；（2）肝組織病理學(xué)診斷結(jié)果，以LB為金標(biāo)準(zhǔn)，并采用METAVIR分級(jí)法［F0：無(wú)纖維化；F1：匯管區(qū)纖維化但無(wú)纖維間隔；F2：匯管區(qū)纖維化伴少量纖維間隔；F3：大量纖維間隔形成（間隔纖維化）；F4：肝硬化。明顯纖維化是F2等級(jí)及以上］［22］；若研究中未采用METAVIR分級(jí)法，應(yīng)確保采用相近病理分級(jí)方法；（3）研究數(shù)據(jù)結(jié)果需采用四格表展示。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選擇納入患者總數(shù)較大者；（2）無(wú)法提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)者及無(wú)法獲取全文者；（3）文獻(xiàn)中病例數(shù)少于30例；（4）研究對(duì)象合并自身免疫性肝炎、酒精性肝炎等其他肝臟疾病者。1.3 資料提取 其中提取資料包括文獻(xiàn)研究作者、國(guó)家或地區(qū)、發(fā)表期刊、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象樣本量、病因、年齡、性別、RTE檢查相關(guān)數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析需要的各項(xiàng)參數(shù)包括：真陽(yáng)性數(shù)、假陽(yáng)性數(shù)、真陰性數(shù)、假陰性數(shù)等。截?cái)嘀翟O(shè)定：F≥1指RTE能將F0與F1-F4級(jí)診斷明確，F(xiàn)≥2指將F0/F1與F2-F4診斷明確，F(xiàn)≥3指將F0-F2與F3、F4診斷明確，F(xiàn)≥4指將F0-F3級(jí)與F4級(jí)診斷明確。由兩位研究人員獨(dú)立提取并統(tǒng)計(jì)相關(guān)臨床資料，繪制表格。若兩位研究者對(duì)文獻(xiàn)觀點(diǎn)出現(xiàn)分歧，由第三位研究者與前兩者協(xié)商解決。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)診斷性試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS-2）［23］，納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與臨床適用性問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)以“高”、“低”或“風(fēng)險(xiǎn)不明確”來(lái)評(píng)價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用雙變量隨機(jī)效應(yīng)模型［24］，計(jì)算納入文獻(xiàn)的合并敏感度、合并特異度、合并診斷比值比（diagnositic odds ratio，DOR）及95％置信區(qū)間（confidence interval，CI），并進(jìn)行綜合受試者工作特性曲線（summary receiver operating characteristic，SROC）擬合分析，獲得曲線下面積（area undercurve，AUC）；通過(guò)Χ2檢驗(yàn)，研究數(shù)據(jù)結(jié)果間的異質(zhì)性，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Deek's漏斗圖（以P＜0.1為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）［25］，評(píng)估發(fā)表偏倚情況。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩檢和質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照預(yù)先制訂的檢索策略，初步檢索得到相關(guān)中英文文獻(xiàn)1152篇，經(jīng)篩選最終17個(gè)研究納入meta分析（表1）［5-21］。其中中文文獻(xiàn)2篇，英文文獻(xiàn)15篇；來(lái)自中國(guó)的研究7篇，日本的研究5篇，韓國(guó)的研究2篇，意大利的研究2篇，德國(guó)的研究1篇；RTE評(píng)價(jià)肝纖維化方法：采用彈性評(píng)分者3篇，彈性指數(shù)2篇，彈性比4篇，LFI 8篇。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)QUADAS-2標(biāo)準(zhǔn)（表2）。

2.2統(tǒng)計(jì)分析 本研究納入17篇文獻(xiàn)，受試者共2238例，中位數(shù)年齡44.60歲，最小年齡35.40歲，最大年齡65.50歲；男性占55.60％。肝組織纖維化程度的病理分期均采用METAVIR分級(jí)法。按不同肝纖維化等級(jí)分組，各組文獻(xiàn)數(shù)量分別為：F≥1組，2篇；F≥2組，16篇；F≥3組，10篇；F≥4組，15篇；因F≥1組別文獻(xiàn)數(shù)較少（僅2篇），不宜進(jìn)行meta分析。

各組別敏感度的異質(zhì)性結(jié)果如下：F≥2組，Χ2（15）=24.38，P=0.059；F≥3組，Χ2（9）=69.53，P＜0.001；F≥4組，Χ2（14）=35.59，P=0.0003。各組別特異度異質(zhì)性卡方檢驗(yàn)結(jié)果如下：F≥2組，Χ2（15）=47.76，P＜0.001；F≥3組，Χ2（9）=83.42，P＜0.001；F≥4組，Χ2（14）=42.11，P=0.0001。上述提示，各組的敏感度與特異度結(jié)果均存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)合并敏感度與特異度。根據(jù)不同組別的敏感度、特異度數(shù)據(jù)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3雙變量隨機(jī)效應(yīng)模型 采用雙變量隨機(jī)效應(yīng)模型，分析數(shù)據(jù)得到各組的合并敏感度及95％CI：F≥2組，DOR（95％CI）=0.79（0.76～0.81）；F≥3，DOR（95％CI）=0.72（0.68～0.76）；F≥4，DOR（95％CI）=0.76（0.71～0.80）。同樣處理方法計(jì)算得到合并特異度及95％CI為：F≥2組，DOR（95％CI）=0.76（0.73～0.78）；F≥3，DOR（95％CI）=0.73（0.70～0.76）；F≥4組，DOR（95％CI）=0.82（0.80～0.84）。計(jì)算合并DOR和擬合SROC曲線下面積及95％CI：F≥2，12.55（8.50～18.52）、0.85（0.81～0.87）；F≥3，14.52（4.53～46.50）、0.85（0.81～0.88）；F≥4，14.48（10.08～29.07）、0.87（0.84～0.90），見(jiàn)圖1。

表1 17篇納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 meta分析中所納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、臨床適用性問(wèn)題及RTR分級(jí)診斷病毒性肝炎肝纖維

2.4發(fā)表偏倚 RTE診斷肝纖維化各級(jí)（F≥2，F(xiàn)≥3，F(xiàn)≥4）相應(yīng)漏斗圖對(duì)稱性結(jié)果為：F≥2，t=0.58，P=0.573；F≥3，t=2.09，P=0.070；F≥4，t=1.39，P=0.187?？梢?jiàn)，RTE診斷F≥2及F≥4級(jí)肝纖維化時(shí)，漏斗圖基本對(duì)稱，無(wú)明顯發(fā)表偏倚，研究結(jié)果的穩(wěn)定性較好；而RTE診斷F≥3級(jí)肝纖維化時(shí)，Deek's漏斗圖不對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚，研究結(jié)果穩(wěn)定性差，診斷準(zhǔn)確性有過(guò)高估計(jì)的可能，見(jiàn)圖2。

3　討論

診斷性meta分析是通過(guò)綜合多個(gè)研究，無(wú)形中擴(kuò)大了樣本含量，從而得到對(duì)待評(píng)價(jià)試驗(yàn)診斷效能可信度較高的綜合結(jié)論。關(guān)于RTE分級(jí)診斷肝纖維化，各機(jī)構(gòu)的結(jié)論不一。通過(guò)本meta分析，按照AUC標(biāo)準(zhǔn)判斷RTE診斷價(jià)值：AUC≤50％表明診斷試驗(yàn)無(wú)意義；50％＜AUC≤70％表明診斷的準(zhǔn)確率較低；70％＜AUC≤90％表明診斷的準(zhǔn)確率中等；AUC＞90％表明診斷的準(zhǔn)確率較高，即越接近于1（曲線越接近左上角）表明診斷準(zhǔn)確率越高；本研究結(jié)果顯示對(duì)于評(píng)價(jià)肝纖維化組別F≥2、F≥3組和F≥4組AUC分別為0.85、0.85、0.87；提示RTE對(duì)慢性病毒肝炎肝纖維化分級(jí)診斷的準(zhǔn)確率中等，尚未達(dá)到較高準(zhǔn)確率水平。尚不能通過(guò)無(wú)創(chuàng)新技術(shù)RTE來(lái)取代肝穿刺活檢技術(shù)，分級(jí)診斷肝纖維化程度。對(duì)于已明確病毒性感染肝病患者，RTE有助于明顯肝纖維化（F≥2）患者的檢出，以便決定是否行抗病毒治療；而RTE對(duì)于肝硬化（F≥4）診斷，是監(jiān)測(cè)門脈高壓、腹水、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥的重要依據(jù)。

本研究結(jié)果與國(guó)外相關(guān)瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）分級(jí)診斷肝纖維化的meta分析結(jié)果相近［26］；但對(duì)比TE分級(jí)診斷肝纖維化，肝硬化（F≥4）期，合并敏感度和合并特異度分別為DOR（95％CI）=0.89（0.80～0.94）、DOR（95％CI）=0.76（0.82～0.91），而RTE診斷合并敏感度和合并特異度分別為DOR（95％CI）=0.76（0.71～0.80）、DOR（95％CI）=0.82（0.80～0.84），較前者診斷準(zhǔn)確性略差。

Deek's漏斗圖結(jié)果顯示，RTE對(duì)于明顯肝纖維化（F≥2）、肝硬化（F≥4）組診斷的結(jié)果穩(wěn)定性較高。而RTE診斷（F≥3）期，存在較明顯發(fā)表偏移，考慮與沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的小樣本試驗(yàn)未被發(fā)表或待發(fā)表有關(guān)。因此，后期應(yīng)加入更多高質(zhì)量的研究文獻(xiàn)，提高RTE診斷的可信度。

圖1　RTE分級(jí)診斷肝纖維化的不同組別的SROC曲線

圖2　漏斗圖展示的是以樣本量（sample size）和效應(yīng)量估計(jì)（effect-size estimate）分別為縱橫軸的二維圖

QUADAS-2量表提示，部分研究未說(shuō)明RTE診斷試驗(yàn)與金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)過(guò)程是否采用盲法，影響總體結(jié)果可信度；另外，各機(jī)構(gòu)所采用的RTE診斷方法不統(tǒng)一；僅就使用彈性評(píng)分系統(tǒng)的三項(xiàng)研究，其評(píng)分方式也各有不同；而使用彈性比的研究中，其對(duì)比的正常組織有選擇肋間肌肉、臨近病變組織的周圍肝內(nèi)大血管及肝內(nèi)膽管系統(tǒng)，因參照標(biāo)準(zhǔn)不同，同類研究的結(jié)果也有差異。因此，建議標(biāo)準(zhǔn)化RTE診斷肝纖維化的診斷方法，從而縮小研究間的選擇方法誤差，從而提供更加準(zhǔn)確的研究結(jié)果，為臨床提供更加合理的循證依據(jù)。本meta分析為了提高RTE診斷肝纖維化的準(zhǔn)確度，僅對(duì)目前臨床上作為引起肝纖維化的主要病因病毒性肝炎（HBV/HCV）的RTE分級(jí)診斷結(jié)果做系統(tǒng)評(píng)價(jià)，尚有其他肝臟疾病如酒精性、脂肪肝等引發(fā)肝纖維化者排除在外，有待更大數(shù)據(jù)量統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)進(jìn)一步論證RTE針對(duì)全部病因肝纖維化病情分級(jí)診斷療效如何。

本研究表明，RTE對(duì)于早期及明顯肝纖維化分級(jí)診斷準(zhǔn)確率中等，尚處于初級(jí)研究階段。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，可作為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化病情的無(wú)創(chuàng)性技術(shù)，對(duì)早期癥狀輕微甚至無(wú)明顯不適患者作為排除檢查時(shí)使用，對(duì)于已明確病理診斷的肝纖維化進(jìn)展期的患者，RTE檢查亦可作為常規(guī)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及隨訪檢查手段。但無(wú)創(chuàng)新技術(shù)RTE尚不能取代肝穿刺活檢技術(shù)，單獨(dú)診斷肝纖維化程度。

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（2016-03-21 收稿2016-06-01 修回）

（責(zé)任編輯郭 曉）

Diagnostic accuracy of hepatic fbrosis stage by Real-Time Tissue Elastography with viral hepatitis：a meta-analysis

LIU Gang1，LI Mengtian1，F(xiàn)ENG Jinchun1，ZHANG Shijie2，WU Xiangwei2，SUN Hong2，and PENG Xinyu2. 1.School of Medicine，Shihezi Univerisity，Xinjiang Uygur Autonomous Region，Shihezi 832000，China； 2. Department of Hepatobiliary Surgery，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Medical College of Shihezi University，X injiang Uyghur Autonomous Region，Shihezi 832000，China Corresponding author：PENG Xinyu，E- mail：pengxinyu2000@sina.com

【Abstract】Objective To evaluate the overall accuracy of real-time tissue elastography（RTE）for the staging of liver fibrosis with viral hepatitis by meta-analysis.Methods Systematic retrieval of domestic and foreign literature database for both original Chinese and English-language articles about RTE for the staging of liver fibrosis with viral hepatitis.The quality of studies included in this study were assessed using the Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy included in Systematic Review（QUADAS-2）.For each cut-off stage of fibrosis，i.e.，F(xiàn)≥1，F(xiàn)≥2，F(xiàn)≥3，and F≥4（METAVIR），a bivariate random effects model were used to obtain overall sensitivity and specificity，summary receiver operating characteristic（SROC）curve was performed and the area under the curve（AUC）was calculated，the risk of publication bias was judged by funnel plots.Results 1152 articles related were searched，of which 17 studies used in the meta-analysis.A total of 2238 participants were included，the median age was 44.60 and 55.60％ of the subjects were men.The chi-square tests of heterogeneity for sensitivity were all significant（Χ2=24.38，P=0.0589 for F≥2；Χ2=69.53，P＜0.001 for F≥3；Χ2=35.59，P=0.0003 for F≥4.），as were the tests for heterogeneity of specificity（Χ2=47.76，P＜0.001 for F≥2；Χ2=83.42，P＜0.001 for F≥3；Χ2=42.11，P=0.0001 for F≥4）.The significant heterogeneity in both sensitivity and specificity warrants the use of a random-effects model.Summary of sensitivity and specificity were 0.79 and 0.76 for F≥2，0.72 and 0.73 for F≥3，and 0.76 and 0.82 for F≥4，respectively.And the area under curve（AUC）of summary receiver operating characteristic（SROC）curve of F≥2 is 0.866，F(xiàn)≥3，0.859；F≥4，0.864，respectively.Conclusions RTE has certain value for the diagnosis of liver fibrosis grading in chronic hepatitis，but cannot replace liver biopsy technique.

【Key words】liver fibrosis；liver stiffness；real-time tissue elastography

【中國(guó)圖書(shū)分類號(hào)】R575.2

DOI：10.13919/j.issn.2095-6274.2016.06.003

基金項(xiàng)目：國(guó)家科技援疆專項(xiàng)（2014AB051）

作者簡(jiǎn)介：劉 剛，在讀碩士研究生，E-mail：ron_33852453@163.com

作者單位：1.832000，石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院； 2.832000，石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科

通訊作者：彭心宇，E-mail：pengxinyu2000@sina.com