朱業(yè)靖

（山東省菏澤市立醫(yī)院藥學(xué)部，山東 菏澤 274031）

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丹參酮對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者凝血指標(biāo)與臨床效果的影響研究

朱業(yè)靖

（山東省菏澤市立醫(yī)院藥學(xué)部，山東 菏澤 274031）

【摘要】目的 探討丹參酮對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）高凝狀態(tài)的改善作用。方法 選取2012年1月至2015年6月菏澤市立醫(yī)院收治的NSCLC合并血液高凝狀態(tài)患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各60例，兩組均給予常規(guī)抗腫瘤及對(duì)癥處理，觀察組給予丹參酮膠囊口服，以2周為1個(gè)療程。觀察治療前后血小板、血凝指標(biāo)、臨床癥狀積分及KPS評(píng)分變化。結(jié)果 ①治療后對(duì)照組的血漿FBI、D-D、FDP水平較治療前升高，而觀察組較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；②對(duì)照組治療后臨床癥狀積分與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后臨床癥狀總積分較治療前明顯改善，主要體現(xiàn)在體倦乏力和舌暗瘀斑方面，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組臨床癥狀療效總有效率為93.33%，對(duì)照組臨床癥狀療效總有效率為78.33%，觀察組有效率顯著高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。結(jié)論 丹參酮在改善NSCLC患者的血液高凝狀態(tài)方面效果明顯，并可明顯緩解臨床癥狀，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；高凝狀態(tài)；凝血指標(biāo)；丹參酮

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見(jiàn)的類型[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)NSCLC患者多合并血液高凝狀態(tài)。而血液高凝狀態(tài)不僅是血栓性疾病的主要原因，同時(shí)還可促進(jìn)肺癌的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，是肺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[2]。因此積極防血液高凝狀態(tài)，是肺癌治療不可忽視的問(wèn)題。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為晚期NSCLC血液高凝狀態(tài)與“氣虛血瘀”有關(guān)[3]。本研究丹參酮膠囊防治晚期NSCLC血液高凝狀態(tài)，觀察干預(yù)效果，希望能為NSCLC血液高凝狀態(tài)的防治提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：選取2012年1月至2015年6月菏澤市立醫(yī)院收治的NSCLC合并血液高凝狀態(tài)患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各60例。其中觀察組中男33例，女27例，平均年齡（65.37± 13.28）歲；腺癌39例，鱗癌21例；臨床分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期38例；對(duì)照組中男35例，女25例，平均年齡（66.32±14.11）歲；腺癌40例，鱗癌20例；臨床分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期35例。兩組患者在性別、年齡、腫瘤類型、臨床分期方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽訂知情同意書(shū)。

1.1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為NSCLC；②符合血液高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辯證為氣虛血瘀證者；③18<年齡<80歲；④卡諾夫斯基評(píng)分（KPS）>60分，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；⑤納入前2周未無(wú)活動(dòng)性出血；未行抗凝、抗血小板、溶栓及中藥活血化瘀等治療；⑥自愿加入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙及血液系統(tǒng)疾病者；②同時(shí)參加其他藥物試驗(yàn)者；③對(duì)本研究已知藥物成分過(guò)敏者；④因精神疾病等不能配合觀察者。

1.1.2 高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照全國(guó)血栓與止血學(xué)術(shù)會(huì)議制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血小板計(jì)數(shù)（PLT）>300×109/L；②纖維蛋白原（FBI）>4 g/L；③D-二聚體（D-D）濃度>300 μg/L；④血漿凝血酶原時(shí)間（PT）縮短>3 s；⑤部分活化凝血酶時(shí)間（APTT）縮短>10 s。符合以上指標(biāo)2項(xiàng)及以上者可診斷為血液高凝狀態(tài)。

1.1.3 中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“氣虛血瘀證”診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：①面色晦暗；②體倦乏力；③肢體疼痛；④皮下瘀斑。次癥：①肌膚甲錯(cuò)；②肢體麻木；③頭暈?zāi)垦?。舌脈：舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、瘀點(diǎn)。脈澀或沉弦。具備主癥2項(xiàng)，次癥1項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈可診斷。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：兩組均給予常規(guī)抗腫瘤及對(duì)癥處理；觀察組患者在此基礎(chǔ)上采用丹參酮膠囊口服治療，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字103Z02011生產(chǎn)企業(yè)：河北興隆希力藥業(yè)有限公司，口服，1次4粒，1日3次。以2周為1個(gè)療程。

1.2.2 觀察指標(biāo)。凝血指標(biāo)：①血小板指標(biāo)：PLT、血小板平均體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）；②凝血功能指標(biāo)：凝血酶時(shí)間（TT）、PT、APTT、FBI；③纖溶系統(tǒng)指標(biāo)：DD、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）。臨床癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“氣虛血瘀證”相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。按照臨床癥狀的程度由輕至重，分別為0、2、4、6分。

1.2.3 臨床癥狀療效評(píng)價(jià)：評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照2002年頒布的《中藥新藥臨床研究用藥指導(dǎo)原則》。①痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，臨床癥狀積分減少≥95%；②顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，臨床癥狀積分減少≥70%；③有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，臨床癥狀積分減少≥30%；④無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善或加重，臨床癥狀積分減少<30%。計(jì)算公式：尼莫地平法：(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)方法：采用SPSS14.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用Radit分析，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較：治療前各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后對(duì)照組的血漿FBI、DD、FDP水平較治療前升高，而觀察組較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 兩組臨床癥狀積分及療效比較：對(duì)照組治療后臨床癥狀積分與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后臨床癥狀總積分較治療前明顯改善，主要體現(xiàn)在體倦乏力和舌暗瘀斑方面，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組60例患者中治愈9例、顯效17例、有效30例、無(wú)效4例，臨床癥狀療效總有效率為93.33%，對(duì)照組60例患者中治愈7例、顯效17例、有效23例、無(wú)效13例，臨床癥狀療效總有效率為78.33%，觀察組有效率顯著高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），具體見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床癥狀積分比較

2.3 安全性分析：觀察組患者血常規(guī)、肝腎功及心電圖無(wú)明顯變化，用藥安全性較好。

3 討 論

研究表明，肺癌患者常合并血液高凝狀態(tài)，其是一種凝血-抗凝-纖容系統(tǒng)失衡狀態(tài)，若不及時(shí)干預(yù)，可發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞、腦血管意外、彌漫性血管內(nèi)凝血及臟器出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，不利于患者的預(yù)后[4]。

肺癌歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺積”病的范疇，而血液高凝狀態(tài)與中醫(yī)學(xué)血瘀證關(guān)系密切[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“肺積”的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，即機(jī)體正氣虧虛，外邪侵襲，導(dǎo)致肺宣發(fā)肅降功能失常，肺氣壅塞阻滯，津液不化，釀生為痰，又氣滯或氣虛使氣血運(yùn)行不暢，血運(yùn)受損，致瘀阻肺絡(luò)，日久痰氣、瘀毒相互膠結(jié)，遂成肺積[6]。對(duì)于肺積患者而言，“氣虛”和”血瘀”是兩個(gè)必備要素，氣虛血瘀證是肺積的重要證型。如《圣濟(jì)總錄》曰[7]：“瘤之為義，留滯而不去，氣血流行，不失其常，則形體平和，無(wú)或佘贅，乃郁結(jié)壅塞，則乘虛投隙，瘤所以生” ；《醫(yī)宗必讀》曰[8]：“積之成也，正氣不足，而后邪氣據(jù)之?！币虼?，本研究試圖通過(guò)丹參酮治療肺積氣虛血瘀證，以期改善患者的血液高凝狀態(tài)，丹參酮又叫總丹參酮，它是從中藥丹參中提取出來(lái)的脂溶性菲醌化合物，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試用證明七治療心絞痛效果顯著，具有改善微循環(huán)、抗凝、促進(jìn)傷口愈合等作用，較少發(fā)生不良反應(yīng)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可以降低FBI、D-D、FDP水平，說(shuō)明在其改善血液高凝狀態(tài)方面具有一定的作用。另外，本方可顯著改善臨床癥狀的體倦乏力和舌暗瘀斑。而本研究對(duì)照組患者的FBI、D-D、FDP水平不僅下降，反而較治療前升高，分析原因可能與患者接受放化療等抗腫瘤治療改變機(jī)體生理狀態(tài)有關(guān)。胡玲等[9]認(rèn)為化療藥物屬大毒之品，易損傷脾胃，導(dǎo)致氣血生化乏源，脈絡(luò)不暢，瘀血內(nèi)停；且脾濕不化，痰濕中生，阻滯脈絡(luò)，瘀血加重。

目前為止已有不少關(guān)于活血化瘀藥物改善血液高凝狀態(tài)的報(bào)道[10]。鄧生明等[11]報(bào)道采用丹參藥物治療糖尿病合并血液高凝狀態(tài)，取得了良好的臨床療效。胡艷等[12]報(bào)道采用丹參治療高脂血癥合并血液高凝狀態(tài)，在降血脂的同時(shí)，血液黏稠度和血流變學(xué)指標(biāo)明顯改善。藥理研究發(fā)現(xiàn)，多種活血化瘀藥物中的有效成分可通過(guò)抑制血小板活性、促進(jìn)纖溶、抗凝、抗血栓等改善血液高凝狀態(tài)的臨床指標(biāo)，緩解血液高凝狀況[13]。丹參提取物丹參酮酸對(duì)有效抑制血小板聚集。

綜上所述，丹參酮可改善晚期NSCLC患者的血液高凝狀態(tài)，并可明顯緩解臨床癥狀，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究納入的樣本數(shù)量較小，觀察時(shí)間較短，可能會(huì)影響研究結(jié)果，需擴(kuò)大樣本數(shù)量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)一步研究。另肺癌高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究觀察指標(biāo)呈多樣化，尚待進(jìn)一步探討建立診治規(guī)范。

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Effect of Salvia Miltiorrhiza on Coagulation Parameters and Clinical Effect in Patients with Advanced Non Small Cell Lung Cancer

ZHU Ye-jing
(Department of Pharmacy, Heze Municiple Hospital, Heze 274031, China)

[Abstract]Objective To investigate the effect of the improvement of the high coagulation state of the non small cell lung cancer (NSCLC). Methods 120 patients with NSCLC complicated with high blood coagulation status in Heze Municiple Hospital from January 2012 to June 2015, were randomly divided into observation group and control group, 60 cases in observation group and control group, two groups were given conventional anti tumor and symptomatic treatment. The changes of platelet, blood coagulation index, clinical symptom score and KPS score were observed before and after treatment. Result (1) plasma FBI， D-D and FDP levels in the control group were significantly higher than those before treatment， while the observation group was significantly lower than before treatment， the difference was statistically significant （P＜0.05）； （2） there was no significant difference in clinical symptom scores between the control group and the treatment group (P>0.05); The total score of clinical symptoms were observed after the treatment group compared with those before treatment significantly improved， mainly reflected in the body tired asthenia and tongue dark ecchymosis on， the difference has statistical significance （P<0.05); The total effective rate of clinical symptoms in observation group was 93.33%, and the total effective rate was 78.33% in the control group, the observation group was significantly higher than the control group， there was a statistically significant difference （P<0.05). Conclusion The effect of Salvia miltiorrhiza on improving the blood coagulation state of NSCLC patients is obvious, and it can obviously relieve clinical symptoms, it is worthy of clinical application.

[Key words]Non small cell lung cancer; High coagulation state; Coagulation index

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1671-8194（2016）06-0001-03