吳　迪，黃　萍

(安徽省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，安徽 合肥　230051)

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注射用七葉皂苷鈉不良反應(yīng)/事件報告675例分析

吳迪，黃萍

(安徽省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，安徽 合肥230051)

摘要：目的探討注射用七葉皂苷鈉不良反應(yīng)/事件(ADR/ADE)發(fā)生的特點和規(guī)律。方法采用回顧性研究方法，對國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)安徽省數(shù)據(jù)庫中2015年1月至2015年12月的675例注射用七葉皂苷鈉不良反應(yīng)報告，按患者性別與年齡、用藥劑量、發(fā)生時間、ADR累及系統(tǒng)-器官及不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸等資料進行統(tǒng)計分析。結(jié)果675份藥品不良反應(yīng)報告中，86例(12.7%)存在超最大推薦劑量用藥；74.22%不良反應(yīng)發(fā)生在用藥30 min內(nèi)；不良反應(yīng)表現(xiàn)主要為過敏反應(yīng)，累及系統(tǒng)-器官主要為皮膚及其附件損害(28.16%)、全身性損害(19.16%)和用藥部位損害(18.59%)；不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸好轉(zhuǎn)與痊愈占99.85%。結(jié)論臨床應(yīng)重視注射用七葉皂苷鈉的不良反應(yīng)，加強用藥監(jiān)測，確保安全用藥。

關(guān)鍵詞：七葉素;藥物副反應(yīng)報告系統(tǒng);藥物毒性;回顧性研究

七葉皂苷鈉是由七葉樹科植物-天師栗的干燥成熟種子娑羅子中提取得到，是一類結(jié)構(gòu)相似的三萜皂苷鈉鹽[1]，七葉皂苷鈉 A和七葉皂苷鈉 B為其主要成分。七葉皂苷鈉是一種消腫抗炎藥，具有抗?jié)B出及增加靜脈張力、消腫、抗炎和改善血液循環(huán)的作用。注射用七葉皂苷鈉臨床上主要用于各種病因引起的腦水腫、創(chuàng)傷或手術(shù)所致腫脹，也用于靜脈回流障礙性疾病。近年來不良反應(yīng)/事件(ADR/ADE)報告逐漸增多，因此有必要對其安全性進行再評價，為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1資料來源檢索安徽省2015年1月至2015年12月期間上報到國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中注射用七葉皂苷鈉ADR/ADE報告675例，進行統(tǒng)計分析總結(jié)。

1.2分析方法采用回顧性研究方法，對675例報告，按患者性別與年齡、用藥劑量、發(fā)生時間、累及系統(tǒng)-器官、不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸等因素進行統(tǒng)計分析。

2結(jié)果

2.1性別與年齡675例報告中，男性377例(55.85%)，女性298例(44.15%)，男女比例1.27∶1，年齡最小的僅10 d，年齡最大的92歲。其中，14歲以下兒童患者10例(1.48%)，占比較小，見表1。

表1　性別與年齡分布

2.2用藥劑量藥品說明書[用法用量]項標(biāo)注“成人按體質(zhì)量0.1～0.4 mg·kg-1·d-1”，重癥病人可多次給藥，但一日總量不得超過20 mg。無兒童用藥劑量。對本組數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，675例患者中有13例超過說明書中推薦的最大劑量(0.4 mg·kg-1),有69例患者超過日最大用量20 mg。

2.3發(fā)生時間不良反應(yīng)發(fā)生時間分布于不同的時間段，以30 min以內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的病例最多，達501例，占比74.22%。不良反應(yīng)發(fā)生的時間最短為首次用藥1 min,最遲為連續(xù)用藥15 d，見表2。

表2　ADR發(fā)生時間

2.4ADR累及系統(tǒng)-器官注射用七葉皂苷鈉不良反應(yīng)表現(xiàn)共計877例次，最多表現(xiàn)為皮膚及其附件損害(247例次，28.16%)，包括瘙癢、皮疹、局部腫脹、局部皮膚反應(yīng)等；其次表現(xiàn)較多為全身性損害(168例次，19.16%)和用藥部位損害(163例次，18.59%)，包括疼痛、寒戰(zhàn)、過敏反應(yīng)、注射部位疼痛、輸液部位反應(yīng)等,見表3。

2.5不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸注射用七葉皂苷鈉不良反應(yīng)的結(jié)果大多為好轉(zhuǎn)和痊愈，沒有死亡病例報道，見表4。

3討論

3.1性別和年齡患者性別與不良反應(yīng)的發(fā)生關(guān)系不大，發(fā)生不良反應(yīng)的人群主要為15周歲以上的成年人，占全部病例的98.37%，此年齡段勞動較多，創(chuàng)傷性水腫發(fā)生率高，使用七葉皂苷鈉治療的概率最大；其中≥45～<65歲年齡段人群最多，共284例(約42.07%)。這可能是由于中老年患者肝腎功能下降，藥物藥動學(xué)方面的改變易發(fā)生不良反應(yīng)。同時，由于中老年人常有多種慢性疾病共存，往往同時服用多種藥物，且用藥時間長，藥物相互作用復(fù)雜，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率增高[2]。

表3　注射用七葉皂苷鈉累及系統(tǒng)-器官

表4　注射用七葉皂苷鈉不良反應(yīng)結(jié)果

3.2用藥劑量本組資料中，86例(12.7%)超出說明書推薦的最大治療劑量可能是發(fā)生不良反應(yīng)的主要原因之一，因此臨床使用中應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定劑量應(yīng)用。

3.3發(fā)生時間出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀在用藥后的各時間段均有發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生最短為1 min 內(nèi)，最長為連續(xù)用藥15 d后。而且表2中顯示用藥30 min內(nèi)出現(xiàn)過敏癥狀的占74.22%，屬于速發(fā)型過敏反應(yīng)，這與文獻報道的七葉皂苷鈉所致 A D R多為遲發(fā)型有區(qū)別[3]，應(yīng)提示醫(yī)護人員要注意用藥30 min內(nèi)患者的情況，一旦發(fā)生異常，應(yīng)及時停藥，以免造成嚴(yán)重不良反應(yīng)。

用藥時間在115 d內(nèi)的不良反應(yīng)病例占總病例的14.96%，提示有遲發(fā)型過敏發(fā)應(yīng)的可能,但易被醫(yī)護人員忽略，因此建議臨床醫(yī)生警惕注射用七葉皂苷鈉的遲發(fā)性過敏反應(yīng)，尤其是患者需要長時間用藥，一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，及時停藥，及時救治。

3.4不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)及藥品說明書情況表3數(shù)據(jù)顯示，注射用七葉皂苷鈉可引起多系統(tǒng)-器官的不良反應(yīng)，皮膚和附件損害最為常見。臨床不良反應(yīng)以疼痛(139例)、注射部位疼痛(113例)、靜脈炎(104例)、瘙癢(55例)和皮疹(50例)為主。七葉皂苷鈉不易吸收，刺激局部血管，引起手背靜脈收縮靜脈回流不暢、局部缺氧，引起疼痛。靜脈炎等靜脈損傷與藥物中的成分和微粒有關(guān)。注射用七葉皂苷鈉含有A、B、C、D 4種不同的成分[4]，文獻報道當(dāng)七葉皂苷溶液的pH 7.4時靜脈炎的發(fā)生率明顯下降，其有效成分皂苷含量和穩(wěn)定性影響不大[5]。同時七葉皂苷鈉在提取工藝中，具有抗原性的雜質(zhì)如植物蛋白、多肽等很難完全除去[6]，易引起過敏引發(fā)靜脈炎。

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的注射用七葉皂苷鈉說明書中提示，不良反應(yīng)主要為注射部位局部疼痛、腫脹，偶有過敏反應(yīng)但一些呼吸系統(tǒng)損害如胸悶、呼吸困難；胃腸道系統(tǒng)損害如惡心、嘔吐；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭暈、頭疼；心率及心律損害如心悸未在說明書中體現(xiàn)。

4建議

鑒于注射用七葉皂苷鈉存在的ADR/ADE，以及本組資料的統(tǒng)計結(jié)果，建議：(1)完善說明書相應(yīng)不良反應(yīng)、注意事項和警示語等相關(guān)內(nèi)容；(2)本組資料顯示超劑量使用的現(xiàn)象普遍，建議用藥單位規(guī)范注射用七葉皂苷鈉的臨床用藥劑量和適用范圍，按照說明書的用法用量給藥；(3)重視本組資料中該藥不良反應(yīng)多為速發(fā)型過敏反應(yīng)，臨床醫(yī)生用藥時應(yīng)密切注意30 min內(nèi)ADR/ADE的發(fā)生，一旦發(fā)現(xiàn)問題立即停藥并作相應(yīng)處理；(4)生產(chǎn)企業(yè)和科研單位應(yīng)該繼續(xù)優(yōu)化七葉皂苷鈉的提取工藝，加強質(zhì)量控制，全面考慮其組分，去除無效成分和雜質(zhì)，將導(dǎo)致不良反應(yīng)的制劑因素降到最低。

參考文獻

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doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.063

(收稿日期：2016-03-28，修回日期：2016-05-20)