唐建剛
(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局 專利審查協(xié)作廣東中心 , 廣東 廣州 510530)
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2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成研究進(jìn)展
唐建剛
(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局 專利審查協(xié)作廣東中心 , 廣東 廣州510530)
摘要:2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯是合成吡唑醚菌酯的重要中間體,吡唑醚菌酯屬甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑, 具有優(yōu)良的生物活性。綜述了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成的研究進(jìn)展和成果,重點(diǎn)介紹了各工藝路線的優(yōu)缺點(diǎn)及其改進(jìn)。
關(guān)鍵詞:2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯 ; 抗真菌 ; 制備
吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin)又名唑菌胺酯,是德國(guó)巴斯夫公司于1993年發(fā)現(xiàn)的一種兼具吡唑結(jié)構(gòu)的甲氧丙烯酸甲酯類殺菌劑。因其高效低毒、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定和殺菌譜廣而成為國(guó)內(nèi)外農(nóng)藥企業(yè)開(kāi)發(fā)的殺菌品種之一。吡唑醚菌酯自2001年在德國(guó)、英國(guó)等歐洲國(guó)家上市以來(lái),現(xiàn)已在50多個(gè)國(guó)家100多種作物上取得登記。唑菌胺酯入市以來(lái)市場(chǎng)份額穩(wěn)定增長(zhǎng),2005年銷售額達(dá)到3.85億美元,列當(dāng)年殺菌劑品種第3位;2012年超過(guò)8億美元[1]。
由于吡唑醚菌酯的銷量巨大,作為其關(guān)鍵中間體的2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的合成方法研究具有重要意義。2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯結(jié)構(gòu)如圖1所示。
圖1 2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯和唑菌胺酯的結(jié)構(gòu)式
本文綜述了目前2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的主要合成路線,期望從現(xiàn)有的合成工藝中得到啟發(fā),為2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的合成方法研究提供參考。
1合成路線
1.1以1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇為原料
巴斯夫公司在非質(zhì)子傳遞溶劑的存在下,通過(guò)將鄰硝基甲苯溴化得到鄰硝基芐基溴,不經(jīng)分離,隨后在堿的存在下將所獲得鄰硝基芐基溴與1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇反應(yīng),得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯[2]。由于在溴化反應(yīng)中總是伴隨著生成相當(dāng)多的鄰硝基亞芐基二溴副產(chǎn)物。因而,通常情況下1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇會(huì)與該二溴副產(chǎn)物反應(yīng)得到雙—O—烷基化縮醛副產(chǎn)物,通過(guò)使用相對(duì)于鄰硝基芐基溴等物質(zhì)的量或更少量的吡唑-3-醇來(lái)抑制該副產(chǎn)物的生成,取得了良好的效果,得到產(chǎn)物純度高。其中溴化反應(yīng)收率58.1%,醚化反應(yīng)收率85.6%。
2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成路線1如圖2所示。
圖2 合成路線1
李艷芳等[3]以1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇和鄰硝基芐溴為原料,以水和有機(jī)溶劑組成的混合溶劑為反應(yīng)溶媒,在堿性試劑和相轉(zhuǎn)移催化劑作用下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完畢后,降溫析晶,反應(yīng)中使用的堿性試劑以及生成的鹽都溶解于水中,反應(yīng)副產(chǎn)物和有機(jī)原料溶于有機(jī)溶劑中,最終的產(chǎn)品由于在混合溶劑中溶解度小而析出,經(jīng)過(guò)濾、洗滌、烘干后即可得到產(chǎn)物。此路線的優(yōu)點(diǎn)在于,反應(yīng)周期短,后處理簡(jiǎn)單,無(wú)需重結(jié)晶和水洗,反應(yīng)收率在91.3%以上。
仁木俊夫等[4]報(bào)道用鄰溴鹵芐與1-(取代苯基)-3-吡唑醇反應(yīng),可以得到不同結(jié)構(gòu)的2-[(N-取代苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯衍生物。
陶賢鑒等[5]以鄰硝基甲苯為原料,經(jīng)溴化反應(yīng)得到鄰硝基芐溴,再與1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇醚化,得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。對(duì)合成過(guò)程中易產(chǎn)生副反應(yīng),中間體分離提純困難的溴化步驟,采用降低轉(zhuǎn)化率,提高選擇性的方法使副產(chǎn)物減少。其中溴化反應(yīng)收率為85.0%,含量95.0%;醚化反應(yīng)收率85.6%,含量99.0%。
1.2以1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮為原料
谷順明等[6]采用一鍋法以1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮和鄰硝基溴芐氯苯為原料,經(jīng)氧化、縮合反應(yīng)得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。該工藝的優(yōu)點(diǎn)是:1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮是1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的原料,1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)得到1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇,而采用此工藝可以不用得到1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇產(chǎn)品,直接生成目標(biāo)產(chǎn)物,省去了中間繁瑣工藝,縮短反應(yīng)周期,且合成過(guò)程中的生產(chǎn)廢水較少。該工藝得到的產(chǎn)品純度為95.0%以上,收率約76.0%。
合成工藝路線2如圖3所示。
圖3 合成路線2
李寧等[7]將對(duì)氯苯肼與丙烯酸乙酯發(fā)生環(huán)合得到1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮,將其在過(guò)硫酸鉀作用下氧化生成1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇,在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下發(fā)生醚化反應(yīng)得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。該工藝的特點(diǎn)是:醚化過(guò)程中無(wú)需用四氫吡咯對(duì)溴甲基進(jìn)行保護(hù),避免了常規(guī)方法中利用四氫吡咯保護(hù)溴甲基,然后去保護(hù)基,反應(yīng)路線過(guò)長(zhǎng)的弊端。其中,氧化反應(yīng)收率為90%~95%,醚化反應(yīng)收率為90%~93%。
1.3以3-(2-硝基芐氧基)-1H-吡唑?yàn)樵?/p>
巴斯夫公司報(bào)道了以3-(2-硝基芐氧基)-1H-吡唑?yàn)樵?,在N,N′-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺作為配體和銅(I)化合物的催化體系存在下,經(jīng)過(guò)C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng),得到2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯[8]。其提供了一種由苯基鹵制備1-苯基吡唑的方法,其原料相對(duì)廉價(jià),并可以得到選擇性轉(zhuǎn)化,同時(shí)由于不需要鄰硝基芐溴為原料,避免了溴化反應(yīng)時(shí)存在二溴代副產(chǎn)物難以分離的問(wèn)題,此路線收率為75%。
2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯合成工藝路線3如圖4所示。
圖4 合成路線3
2小結(jié)與展望
2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯作為暢銷吡唑醚菌酯的關(guān)鍵中間體,具有良好的市場(chǎng)前景,目前關(guān)于其合成報(bào)道的文獻(xiàn)并不多。降低生產(chǎn)成本,占領(lǐng)市場(chǎng)制高點(diǎn)是2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯最重要的研究方向。
2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的合成路線,路線1是采用1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇和鄰硝基芐溴經(jīng)過(guò)醚化反應(yīng)制備得到,是目前工業(yè)上常用的制備方法,其收率和純度較高,后處理也相對(duì)簡(jiǎn)單。路線2則是采用一鍋法,將1-(4-氯苯基)-3-吡唑烷酮氧化后得到中間體1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇,不經(jīng)分離,直接用于后續(xù)的醚化反應(yīng),省去了中間繁瑣工藝,縮短反應(yīng)周期。由于溴化反應(yīng)在制備鄰硝基芐溴時(shí),通常含有二溴代副產(chǎn)物,因此如何改進(jìn)溴化反應(yīng)條件,以減少二溴代副產(chǎn)物的生成是當(dāng)前研究工作的一項(xiàng)重要關(guān)注點(diǎn)。路線3采用C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)制備2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯,以4-氯溴苯代替鄰硝基芐溴為原料,避免了溴化反應(yīng)時(shí)存在二溴代副產(chǎn)物難分離的問(wèn)題,但是其存在配體和金屬催化劑價(jià)格高昂的缺點(diǎn)。因此,如何運(yùn)用現(xiàn)代有機(jī)合成新方法,研究、探索2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、高效的合成方法具有非常重要的市場(chǎng)價(jià)值和學(xué)術(shù)意義。
參考文獻(xiàn):
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收稿日期:2016-04-26
作者簡(jiǎn)介:唐建剛(1988-),男,碩士,從事藥物化學(xué)發(fā)明專利申請(qǐng)實(shí)質(zhì)審查工作,電話:18617375028。
中圖分類號(hào):TQ252.14
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
文章編號(hào):1003-3467(2016)06-0013-03
Preparation Research Progress of 2-((N-4-chlorophenyl)-3-methyl-pyrazolyloxy)nitrobenzene
TANG Jiangang
(Patent Examination Cooperation Guangdong Center , SIPO , Guangzhou510530 , China)
Abstract:2-((N-4-chlorophenyl)-3-methyl-pyrazolyloxy)nitrobenzene is an important intermediat of synthesizing pyraclostrobin.Pyraclostrobin is a strobilurin fungicide with excellent biological activties.Research progress and results of preparation of 2-(N-4-chlorophenyl)-3-methyl-pyrazolyloxy)nitrobenzene have been reviewed,and its advantages and shortcomings of process route are discussed.
Key words:2-((N-4-chlorophenyl)-3-methyl-pyrazolyloxy)nitrobenzene ; antifungal ; preparation