黃官家，葉　華，鄭沁鈊，嚴(yán)錦賢（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003）

熱毒平顆粒制備工藝的優(yōu)化

黃官家，葉華，鄭沁鈊，嚴(yán)錦賢
（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003）

熱毒平顆粒；制備工藝；優(yōu)化

熱毒平顆粒是由生石膏、金銀花、玄參、生地黃、連翹、梔子等12味中藥組成的復(fù)方制劑，具有清熱解毒、涼血利咽的功效，治療流感、上呼吸道感染及各種發(fā)熱疾病。熱毒平顆粒來源于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑第20冊（WS3-B-3965-98）［1］，原制備工藝是：12味藥材，加水煎煮2次，第1次2 h，第2次1 h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.28～1.32（50～60℃）清膏。將清膏低溫真空干燥，粉碎成細(xì)粉，加入輔料混勻，干壓制粒，分裝，即得。提取工藝方面，先前制備方法中未規(guī)定藥材煎煮時(shí)的加水量。我們在原有工藝基礎(chǔ)上著重對水提取藥材的加水量進(jìn)行考察，在成型工藝方面，原制法采用干壓制粒，工序復(fù)雜，成本較高［2-4］，我們將其改進(jìn)為常用且易操作的濕法制顆粒，并對輔料、顆粒流動(dòng)性、吸濕率等影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵步驟進(jìn)行考察，確定了工藝參數(shù)。

1　儀器與試藥

1.1儀器 DIONEXUltiMate3000高效液相色譜儀（美國熱電有限公司）；STN-300型中藥回流提取濃縮機(jī)組（福州三晟制藥設(shè)備有限公司）；AL104/01型分析天平 （梅特勒-托利多儀器上海有限公司）；CT-HW-Ⅳ型熱風(fēng)循環(huán)烘箱（煙臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）；SB 4200DT型超聲清洗儀（寧波新芝生物科技股份有限公司）；6202型高速粉碎機(jī)（北京燕山正德機(jī)械設(shè)備有限公司）；YK-160型搖擺顆粒機(jī) （常州先鋒干燥設(shè)備有限公司）；GH-200型槽形混合機(jī)（甘肅天水華圓制藥設(shè)備科技有限公司）；DXDK40Ⅱ型自動(dòng)顆粒包裝機(jī)（天津三橋包裝機(jī)械股份合作公司）。

1.2試藥黃芩苷對照品 （中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：110715-201016）；糊精（山東聊城阿華制藥有限公司）；蔗糖（福建中糖糖業(yè)發(fā)展有限公司）；藥材購自安徽協(xié)和成藥業(yè)飲片有限公司；甲醇為色譜純，其它試劑為分析純；實(shí)驗(yàn)用水為純化水。

2　方法與結(jié)果

2.1水提取工藝中加水量的考察在煎煮時(shí)間、提取次數(shù)均已確定的條件下 （加水煎煮2次，第1 次2 h，第2次1 h），采取單因素試驗(yàn)，以黃芩苷含量、干膏得率為指標(biāo)，對提取溶劑的加入量進(jìn)行試驗(yàn)并優(yōu)化。按處方比例稱取規(guī)定重量的藥材，共取3份，按表1安排試驗(yàn)。

表1　熱毒平顆粒制備工藝加水量考察試驗(yàn)安排表

將上述試驗(yàn)提取液濃縮至適量，置于500 mL的瓶中，定容，測定黃芩苷含量及干膏得率，分析確定最佳提取工藝。

2.1.1黃芩苷的含量測定［5］

2.1.1.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.1%磷酸溶液（47∶53）為流動(dòng)相；檢測波長為278 nm；柱溫35℃。理論板數(shù)按黃芩苷峰計(jì)算應(yīng)不低于2 500。

2.1.1.2對照品溶液的制備取黃芩苷對照品適量，精密稱定，加50%乙醇制成每1 mL含黃芩苷0.06 mg的溶液，即得。

2.1.1.3供試品溶液的制備精密吸取濃縮液10 mL，置具塞錐形瓶中，水浴蒸干，精密加入50%乙醇75 mL，稱定重量，超聲處理60 min，放冷，再稱定重量，用50%乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。

2.1.1.4測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μL，注入高效液相色譜儀，測定，即得。每份試驗(yàn)平行做2次，結(jié)果取平均值。

2.1.2干膏得率的測定精密吸取10 mL濃縮液置于已干燥至恒重的燒杯中，在水浴上蒸干后移至電熱恒溫干燥箱中（105℃）干燥2 h，取出，放冷，稱重，測得干膏量，計(jì)算干膏得率。

2.2水提取工藝試驗(yàn)結(jié)果分析單因素試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)號(hào)2第1次加水10倍量提取，第2次加水8倍量提取，所得的黃芩苷含量最高，試驗(yàn)號(hào)2、3的干膏得率相差不大。另外，從實(shí)際生產(chǎn)中考慮到節(jié)約能源、省工、省時(shí)，故確定第1次加入10倍量水，第2次加入8倍量水。

2.3濃縮、干燥工藝考察從處方藥物特性出發(fā)，結(jié)合現(xiàn)有設(shè)備及生產(chǎn)技術(shù)，確定生產(chǎn)中水提取液采用減壓濃縮，濃縮條件為：溫度60～70℃，真空度-0.05～-0.09 MPa，濃縮至相對密度為1.28～1.32 （60℃）清膏。濃縮后的清膏在50℃～60℃干燥。

2.4出膏率考察根據(jù)優(yōu)選出的工藝條件，對提取藥材的出膏率進(jìn)行考察。按處方比例分別稱取1/5、2/5、1個(gè)處方量藥材，以優(yōu)選出的工藝條件進(jìn)行提取、濃縮、干燥，測定藥材出膏量，計(jì)算干膏得率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藥材提取的出膏率為12%左右，結(jié)果見表3。

表2　加水量試驗(yàn)結(jié)果

表3　出膏率考察試驗(yàn)結(jié)果

2.5輔料的選擇蔗糖和糊精是顆粒劑最常用的輔料，可溶于熱水，具有稀釋、吸收、矯味等作用。筆者選取蔗糖和糊精作為賦形劑，對蔗糖、糊精的用量進(jìn)行考察。平行取3份相當(dāng)于1/2處方量的干膏粉130 g，加入不同比例的蔗糖和糊精調(diào)整至500 g，用60%的乙醇制軟材，過14目篩制粒，于60℃烘干，過12目篩整粒。以制得顆粒的性狀作為考察指標(biāo)，篩選結(jié)果見表4。

表4　蔗糖、糊精用量考察

結(jié)果顯示，3份干膏粉均能順利制成顆粒，當(dāng)加入280 g蔗糖和90 g糊精制粒時(shí)口感最佳，故選擇1個(gè)處方量的藥粉加入560 g蔗糖、180 g糊精，混勻后制備顆粒。

2.6顆粒流動(dòng)性考察采用固定漏斗法測定顆粒的休止角，考察顆粒的流動(dòng)性，用以判斷顆粒能否順利分裝。方法為將漏斗固定于水平放置的繪圖紙的上方一定距離，漏斗下口距繪圖紙的高度（H）為4 cm，小心地將顆粒倒入漏斗中，一直到漏斗下形成的圓錐體的尖端接觸到漏斗的下口為止，圓錐體底面的直徑（2R）可由繪圖紙上測出。根據(jù)tanɑ＝H/R計(jì)算休止角ɑ。經(jīng)測定，顆粒的休止角為37°，表明顆粒流動(dòng)性良好。

2.7顆粒吸濕性檢查取本品3份，每份3 g，精密稱定，分別置于3個(gè)已干燥至恒重的量瓶中，鋪成一薄層，再將其置于藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中，控制25℃恒溫，分別在表5所列的相對濕度下，放置2 h，取出，稱重，計(jì)算吸濕量、吸濕率，結(jié)果見表5。

表5　不同相對濕度顆粒吸濕量

由表5可見，本品在相對濕度大于65%時(shí)的吸濕性明顯增強(qiáng)，而相對濕度在55%以下時(shí)則吸濕性較弱。為保證生產(chǎn)的順利進(jìn)行，生產(chǎn)中顆粒分裝工序應(yīng)控制環(huán)境相對濕度55%以內(nèi)。

3　中試工藝驗(yàn)證

在上述實(shí)驗(yàn)室工藝優(yōu)化試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，分3個(gè)批次進(jìn)行中試生產(chǎn)，每批投料10倍處方量，對3個(gè)批成品率及黃芩含量進(jìn)行考察，結(jié)果表明該制劑的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、可行，適合生產(chǎn)。中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)見表6。

4　小結(jié)與討論

不少中藥制劑的現(xiàn)行制備工藝存在加入溶媒量、提取時(shí)間等參數(shù)模糊，提取、濃縮、烘干溫度及壓力波動(dòng)較大等問題［10］，這與中藥制劑的規(guī)范化生產(chǎn)的趨勢不符。要改變傳統(tǒng)中藥制劑“粗、大、黑”的生產(chǎn)模式，提高流程的精準(zhǔn)性，首先要通過試驗(yàn)研究，將傳統(tǒng)中藥生產(chǎn)工藝中模糊的參數(shù)精準(zhǔn)化，便于整個(gè)生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制。熱毒平顆粒原標(biāo)準(zhǔn)來源于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》，制備工藝未規(guī)定藥材提取的加水量。因此，筆者在進(jìn)行工藝改進(jìn)時(shí)，① 針對加水量進(jìn)行單因素試驗(yàn)；② 結(jié)合處方藥物特性、車間實(shí)際生產(chǎn)條件、設(shè)備，通過實(shí)驗(yàn)研究，將干壓制粒法改為濕法制粒；③ 對提取液的濃縮干燥工藝、輔料、顆粒流動(dòng)性和吸濕性進(jìn)行針對性的試驗(yàn)、評價(jià)；④ 制備3批成品進(jìn)行工藝驗(yàn)證試驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)均符合《中國藥典》2010版一部對顆粒劑的質(zhì)量要求。研究證實(shí)該工藝穩(wěn)定、可行，達(dá)到簡化工序、節(jié)約成本、提高產(chǎn)能的目的。

［1］中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會(huì).中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑（第20冊）［S］.1998：283-283.

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R284.2

B

1000-338X（2016）01-0021-03

2015-12-29

黃官家（1979—），男，主管中藥師，主要從事中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。