蔡錫安，彭　惠

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兩種抗VEGF藥物治療滲出性年齡相關(guān)性黃斑病變的療效

蔡錫安，彭惠

Department of Ophthalmology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400042, China

Correspondence to:Hui Peng. Department of Ophthalmology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400042, China. 493784434@qq.com

Received：2016-03-31Accepted：2016-07-10

?AIM: To evaluate efficacy of Ranibizumab and Conbercept for wet age-related macular degeneration (wAMD).

?METHODS: This was a retrospective case series study. Thirty patients (30 eyes) with wAMD were enrolled to receive intravitreal injections of ranibizumab (0.5mg) on 3 consecutive monthly schedule and 28 patients (30 eyes) with wAMD were enrolled to receive intravitreal injections of conbercept (0.5mg) on 3 consecutive monthly schedule. Best corrected visual acuity (BCVA), optic coherence tomography (OCT) measurement were compared at 1mo after injections.

?RESULTS: One month after every injection, the BCVA increased while the central macular thickness (CMT) decreased compared with those before treatment in group A and B (P<0.05). BCVA and CMT changes between two groups were no statistically different (P>0.05).

?CONCLUSION:Ranibizumab and conbercept therapy can control the prognosis of wAMD and improve the vision effectively. There is no statistical difference on the curative effect between two drugs for 3mo.

Citation:Cai XA, Peng H. Efficacy of two anti-VEGF drugs for age-related macular degeneration.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(8):1501-1503

摘要

目的:觀察雷珠單抗和康柏西普治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床療效。

方法:回顧性病例系列研究。分析30例30眼雷珠單抗玻璃體腔注射0.5mg每月1次，連續(xù)3次治療濕性老年黃斑變性的病例和28例30眼康柏西普玻璃體腔注射0.5mg每月1次，連續(xù)3次治療濕性老年黃斑變性的病例，比較兩組分別在玻璃體腔注藥1mo后的最佳矯正視力及OCT變化情況。

結(jié)果:連續(xù)3次玻璃體腔注藥，每次治療后1mo與治療前相比，A 組 BCVA 平均值提高,CMT平均值降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)； B組BCVA 平均值提高, CMT平均值亦降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)，兩組間比較 BCVA 變化、CMT變化差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

結(jié)論:雷珠單抗和康柏西普治療均能有效控制濕性AMD患者病情發(fā)展并改善視力，治療3mo內(nèi)兩種藥物療效的比較無統(tǒng)計學(xué)意義。

關(guān)鍵詞：年齡相關(guān)性黃斑變性；雷珠單抗；康柏西普

引用：蔡錫安，彭惠.兩種抗VEGF藥物治療滲出性年齡相關(guān)性黃斑病變的療效.國際眼科雜志2016;16(8):1501-1503

0引言

老年黃斑變性又稱年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)，大多發(fā)生于45歲以上的患者，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的視力損害。在歐美等發(fā)達(dá)國家65歲以上老年人中最常見的致盲眼病就是AMD，隨著人口的老齡化，其他致盲因素的控制，在亞洲其發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增多的趨勢[1-2]。AMD在臨床上分為干性(萎縮型)和濕性(滲出型)兩種類型，其中，濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wet age-related macular degeneration，wAMD)是導(dǎo)致視力喪失的主要臨床類型[3],它是以黃斑區(qū)出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)為特點，并由此導(dǎo)致黃斑區(qū)出血、滲出。促新生血管生長因子(VEGF)能夠特異地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)新生血管生成，以及血管滲漏增加[4]。而通過阻斷VEGF的表達(dá)可使血管重塑，促使不成熟的新生血管回退。因此VEGF被認(rèn)為是治療脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜新生血管最具潛力的靶點[5]。最新的研究認(rèn)為，抗VEGF藥物極大的改善了AMD患者的預(yù)后，有研究認(rèn)為在一些國家地區(qū)應(yīng)用VEGF拮抗劑后AMD所引起的法定盲較前下降了50%[6-7]?？筕EGF藥物雷珠單抗和康柏西普通過抑制血管內(nèi)皮生長因子，阻斷新生血管生長及滲漏而發(fā)揮作用，為wAMD患者帶來了復(fù)明的希望。

表1　兩組患者治療前后視力情況　±s

注：A 組:雷珠單抗注射組；B 組:康柏西普組。

表2　兩組患者治療前后黃斑中心視網(wǎng)膜厚度比較　±s,μm)

注：A 組:雷珠單抗注射組；B組:康柏西普組。

1對象和方法

1.1對象選取重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科2013-06/2015-11期間確診的濕性老年黃斑變性患者58例60眼，其中女30例30眼，男28例30眼，年齡54～86歲。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)患者有視力下降；(2)眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)及吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)檢查確診為濕性老年黃斑變性患者；(3)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomopraphy，OCT)顯示黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)增加，黃斑中心凹變淺或消失；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象曾行眼內(nèi)手術(shù)；(2)研究對象曾行視網(wǎng)膜激光光凝治療或其他抗新生血管的治療；(3)有高眼壓或青光眼病史；(4)有眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜色素上皮層脫離等。將患者分為兩組，A組(30眼，雷珠單抗注射組)單純行玻璃體腔注射雷珠單抗3次，每月1次；B組(30眼，康柏西普組)單純行玻璃體腔注射康柏西普3次，每月1次。兩組患者年齡、性別和最初矯正視力差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法向患者和家屬充分講解治療的風(fēng)險性，簽署手術(shù)同意書，常規(guī)分別進(jìn)行雷珠單抗(0.5mg)及康柏西普(0.5mg)玻璃體腔注射。術(shù)后3、7、14d復(fù)診，此后每月隨訪1次。

觀察項目：治療前所有患者均采用Snellen視力表行BCVA檢查，眼壓、眼前節(jié)、眼底照相、OCT、FFA及ICGA檢查，以明確診斷。利用OCT檢查測量CMT。以黃斑中央內(nèi)界膜至RPE層的垂直距離為CMT。為最大程度反應(yīng)視力的變化，將BCVA轉(zhuǎn)化成標(biāo)準(zhǔn)化LogMAR視力。治療后隨訪3mo。隨訪過程中，采用相同設(shè)備行BCVA、眼壓、眼底及OCT比較兩組治療前BCVA及CMT，觀察每次玻璃體腔注射后1mo兩組BCVA增加值及CMT減少值的變化。多數(shù)患者經(jīng)治療后黃斑水腫減輕、視網(wǎng)膜出血、滲出可見不同程度吸收。其中1例1眼在治療后，即出現(xiàn)了結(jié)膜下大量出血，1mo隨訪時出血吸收。其余患者均未出現(xiàn)與玻璃體腔注射有關(guān)的晶狀體損傷、眼內(nèi)炎、高眼壓、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。全身未見明顯不良反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后術(shù)眼視力情況兩組間相同時間點治療前后視力情況對比無明顯差異(P>0.05)，見表1。經(jīng)過相應(yīng)治療后，A組第1針治療后視力改善與治療前相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.111)，第2,3針術(shù)后視力改善明顯優(yōu)于治療前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-3.4、-3.352，P=0.004、0.003)。B組第1針治療后視力改善與治療前相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.152)，第2,3針治療后視力改善明顯優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.394、-3.002，P=0.018、0.007)。

2.2兩組患者治療前后術(shù)眼OCT檢查情況兩組間相同時間點治療前后CMT對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2；經(jīng)過相應(yīng)治療后，A組第1,2,3針治療后CMT改善明顯優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.43、3.386、4.18，P=0.007、0.001、0.000)。B組第1，2,3針治療后CMT改善明顯優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.125、3.127、3.515，P=0.019、0.002、0.0015)。

3討論

VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，通過增加血管通透性，引發(fā)炎癥，誘導(dǎo)新生毛細(xì)血管生成，其中VEGF-A是導(dǎo)致新生血管形成的主要刺激因子[8]。VEGF廣泛分布于人和動物體內(nèi)的多種組織結(jié)構(gòu)中，如大腦、肝臟、腎臟及眼部等，VEGF對維持眼部血管完整性起著舉足輕重的作用，在眼部視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的周細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞均存在VEGF。正常情況下，眼部組織中VEGF蛋白或VEGF mRNA的表達(dá)水平很低，出現(xiàn)缺血、缺氧、炎癥等應(yīng)激反應(yīng)時，VEGF的蛋白與mRNA的表達(dá)水平均會明顯增高，從而誘導(dǎo)病態(tài)的新生血管的形成。因此，預(yù)防和治療的關(guān)鍵就是抑制血管生成；VEGF是血管生成的關(guān)鍵成分，玻璃體腔內(nèi)注入抗VEGF藥物通過拮抗作用抑制新生血管生成、降低血管通透性、調(diào)控血-視網(wǎng)膜屏障通透性，從而達(dá)到促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液吸收和改善黃斑水腫的目的[9]。

雷珠單抗是一種人源化的重組單克隆抗體片段(Fab)，靶向抑制人血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)。它與VEGF-A亞型(即VEGF110、VEGF121、VEGF165)有較高親和力，從而抑制了VEGF-A與其受體VEGFR-1和VEGFR-2的結(jié)合?？蛋匚髌帐且环N基因工程抗體類藥物，能廣泛結(jié)合VEGF-A、VEGF-B及P1GF等多個靶點，與VEGFTrap-Eye結(jié)構(gòu)類似，不同之處是前者包含了VEGFR-2(KDR)中的Ig樣區(qū)域4(KDRd4)，它能夠有效地改善三維結(jié)構(gòu)和增加二聚作用，從而使康柏西普與VEGF緊密結(jié)合。KDRd4對受體的二聚作用和提高VEGF與其受體的結(jié)合速率至關(guān)重要[10]。

雷珠單抗治療經(jīng)典型或隱匿型wAMD的研究小組，進(jìn)行了隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究顯示，可以有效提高大多數(shù)患者的視力，有效地控制wAMD的進(jìn)程[11-14]。2014年，Li等[15]評價了玻璃體腔內(nèi)注射不同劑量康柏西普治療wAMD的隨機、雙盲、多中心的Ⅱ期臨床試驗，初始3mo每月玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普，之后按需給藥，可有效改善視力，顯示出良好的治療效果，并且具有良好的安全性和耐受性。

在本組研究中，應(yīng)用上述方法，給予患者每月1次玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗0.5mg或康柏西普0.5mg，連續(xù)3次，觀察每次注射1mo后BCVA及CMT值，兩組患者除了最佳矯正視力有統(tǒng)計學(xué)意義上的提高外，OCT顯示中央視網(wǎng)膜厚度的減少也具有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組患者的治療結(jié)果表明兩種藥物均能有效控制濕性AMD患者病情發(fā)展，減輕黃斑水腫，改善視功能，提高患者的生活質(zhì)量和信心。

有文獻(xiàn)報道多靶點抗VEFG藥物阿柏西普對雷珠單抗抵抗或者無反應(yīng)的AMD患者有效，表現(xiàn)為OCT解剖形態(tài)的改善和視力的明顯提高，顯示多靶點抗VEGF藥物較單靶點抗VEGF藥物具體更好的療效[16-18]。本研究中雖然康柏西普相對于雷珠單抗具有更多的靶點，但兩種藥物治療的早期療效并無統(tǒng)計學(xué)差異。此種差異可能與本研究的觀察時間過短、準(zhǔn)入條件、試驗方法不同有關(guān)。對于多靶點抗VEGF藥物較單靶點抗VEGF藥物在治療wAMD上是否具體更好的療效，是否靶點越多，治療的療效就顯著、甚至療效維持時間越長，需要進(jìn)一步大樣本、多中心、長期觀察隨訪。

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作者單位：(400042)中國重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科

作者簡介：蔡錫安，在職碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：黃斑病變。

通訊作者：彭惠，博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：眼底病學(xué).493784434@qq.com

收稿日期：2016-03-31 修回日期： 2016-07-10

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.8.25

?KEYWORDS:age-related macular degeneration;ranibizumab; conbercept

Efficacy of two anti-VEGF drugs for age-related macular degeneration

Xi-An Cai, Hui Peng

Abstract