方箴軍，羅康生，吳志勇，魏　巍，楊茂俊，趙小麗

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Terrien角膜邊緣退行性變56例的臨床特征分析

方箴軍，羅康生，吳志勇，魏巍，楊茂俊，趙小麗

Department of Ophthalmology, the First People’s Hospital of Guangyuan, Guangyuan 628017, Sichuan Province, China

Correspondence to:Zhen-Jun Fang. Department of Ophthalmology, the First People’s Hospital of Guangyuan, Guangyuan 628017, Sichuan Province, China. fzhj1981@sina.com

Received：2016-04-25Accepted：2016-07-13

?AIM:To analyze the clinical features of Terrien marginal degeneration (TMD).

?METHODS:Fifty-six patients(90 eyes) admitted in our hospital from January 2013 to January 2015 were selected as observation group. At the same period, 56 healthy (88 eyes) for corneal examination were as control group to analyze the clinical features of TMD. With immunohistochemistry and enzyme linked immunoassay method (ELISA), the levels of HLA-DR, HLA-DQ and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in blood samples of TMD patients were tested.

?RESULTS:The transparent degree of the eye, lipid deposition in TMD patients with early, advanced, swelling and hole-wearing period were significantly different (χ2=10.85,χ2=65.32,P<0.05). Astigmatism in TMD patients with early and advanced, swelling and hole-wearing period were significantly different (P<0.05). The levels of HLA-DR, HLA-DQ and TNF-α in blood samples between the two groups were significantly different (t=45.326,t=23.564,t=19.86,P<0.05).

?CONCLUSION: Terrien’s marginal degenerative is an inflammatory disease characterized by increased levels of TNF-α, HLA-DQ, and HLA-DR in peripheral blood, decreased corneal transparency, astigmatism and lipid deposition. This research provides experiment evidence for the mechanism of TMD.

Citation:Fang ZJ,Luo KS, Wu ZY,etal. Analysis of clinical features of 56 cases with Terrien’s marginal degeneration.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(8):1548-1550

摘要

目的：分析Terrien角膜邊緣退行性變(TMD)的臨床特征。

方法：選取我院2013-01/2015-01收治的56例90眼TMD患者作為觀察組，選取同期進行眼角膜健康檢查的健康人56例88眼作為對照組，分析Terrien角膜邊緣退行性變患者的臨床特征，使用免疫組織化學術(shù)及酶聯(lián)免疫法(ELISA)對兩組研究對象血液中HLA-DR、HLA-DQ以及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達量進行分析。

結(jié)果：TMD患者早期、進展期、膨隆期、穿孔期的眼部透光程度、脂質(zhì)沉積程度有統(tǒng)計學差異(χ2=10.85、65.32，均P<0.05)；TMD患者早期、進展期、膨隆期、穿孔期的眼部散光有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；觀察組患者的炎性因子TNF-α的表達量顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=19.86，P<0.05)；HLA-DQ、HLA-DR表達差異有統(tǒng)計學意義(t=23.564、45.326，均P<0.05)。

結(jié)論：Terrien角膜邊緣退行性變是一種以外周血TNF-α升高，伴有HLA-DQ、HLA-DR水平增高，以眼透明度下降，散光及脂質(zhì)沉著為主要臨床特征的炎癥性病變，本研究為進一步解釋Terrien角膜邊緣退行性變發(fā)病機制提供試驗依據(jù)。

關(guān)鍵詞：Terrien角膜邊緣退行性變；臨床特征；炎癥因子；免疫因子

引用：方箴軍，羅康生，吳志勇，等.Terrien角膜邊緣退行性變56例的臨床特征分析.國際眼科雜志2016;16(8):1548-1550

0引言

Terrien角膜邊緣退行性變(簡稱TMD)是臨床上較為少見的角膜病變類型，具體表現(xiàn)在單/雙眼角膜邊緣出現(xiàn)不同程度的基質(zhì)變薄、淺層組織有新生血管侵入、邊緣逐漸混濁，且伴有脂質(zhì)沉著現(xiàn)象[1]。TMD病變組織累及范圍隨著時間推移不斷擴張而導致視力下降，嚴重者會出現(xiàn)失明，使得患者的生活質(zhì)量顯著下降[2]。TMD早在1880年代就被研究者發(fā)現(xiàn)，目前已經(jīng)確認其發(fā)病主要與自體免疫炎性因子相關(guān)，但是直至目前臨床依然沒有安全性高、效果顯著的治療方法。本文則對我院近年來收治的TMD患者進行嚴密監(jiān)視和觀察，詳細分析患者的臨床特征；同時采集TMD患者和健康人靜脈血液分析血樣中免疫炎性因子的表達情況，現(xiàn)將患者的臨床特征和檢測結(jié)果總結(jié)如下。

1對象和方法

1.1對象選取我院2013-01/2015-01間收治的TMD患者56例90眼為觀察組，其中男23例36眼，女33例54眼，單眼22例(39%)，雙眼34例(61%)，年齡15～73(46.5±2.7)歲；青少年(15～20歲)患者4例7眼，中青年(21～40歲)13例22眼，中老年(41～60歲)26例41眼，老年(>60歲)13例20眼；病程1～7(平均4.8±0.6)a；鼻上/第一象限19例30眼，鼻下/第二象限13例20眼，顳上/第三象限9例15眼，顳下/第四象限15例25眼。選取同時期進行角膜檢查的健康人56例88眼作為對照組，單眼24例(42%)，雙眼32例(58%)，其中男25例39眼，女31例49眼，年齡19～62(46.5±2.7)歲；青少年5例9眼，中青年14例23眼，中老年24例38眼，老年13例18眼；鼻上/第一象限18例28眼，鼻下/第二象限14例22眼，顳上/第三象限10例16眼，顳下/第四象限14例22眼。兩組患者的基本資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.1.1臨床診斷標準患者符合以下眼球體征：(1)周圍角質(zhì)膜混濁變薄；(2)混濁區(qū)被細小新生血管入侵；(3)病灶區(qū)角膜上皮完整但有黃白色的脂質(zhì)沉淀。根據(jù)其累及的深度和范圍分為4個級別：(1)0度，未出現(xiàn)脂質(zhì)沉著，或沉著現(xiàn)象不明顯；(2)1度，病灶內(nèi)緣有點狀脂質(zhì)沉著情況，但是密度小、顏色較淡；脂質(zhì)沉著多在淺層范圍，累及前角膜厚度<1/4；(3)2度，病灶內(nèi)緣點狀脂質(zhì)密度增大、顏色由淺轉(zhuǎn)深，累及角膜前厚度在1/4～1/2之間；(4)3度，脂質(zhì)形狀由點狀變?yōu)榫€狀，累及范圍逐漸觸及病灶內(nèi)部，密度和顏色明顯更濃，且累及的深度超過1/2[3]。

1.1.2臨床病情分期TMD患者病情進展緩慢，依據(jù)其病情進展情況可以分為4期，并按照超聲生物顯微鏡(UBM)對眼部組織結(jié)構(gòu)進行成像，并據(jù)此獲得角膜厚度(corneal thickness，CT)數(shù)值，以健康人的角膜平均厚度為參考計數(shù)記為CT0，患者的角膜厚度記為CT1：(1)早期，角膜局部基質(zhì)層(substrate layer，SL)變薄，CT1/CT0=2/3；(2)進展期，CT厚度持續(xù)變薄，CT1/CT0=1/4，未出現(xiàn)膨隆狀態(tài)；(3)膨隆期：CT1/CT0<1/4，透明膜有明顯的突出現(xiàn)象，部分患者彈力膜發(fā)生破裂；(4)穿孔期，角膜組織損傷嚴重表現(xiàn)為組織穿孔，有虹膜粘連、嵌頓的情況[4-5]。

1.1.3排除標準(1)患有心理疾病，正在服用精神類藥物者；(2)直接外部創(chuàng)傷導致的眼部受損者；(3)患者依從性差，中途間斷者。

1.2方法統(tǒng)計分析TMD患者的臨床特征差異；檢測并分析兩組受檢者外周血液中HLA-DQ、HLA-DR表達和TNF-α表達量的異常情況。

1.2.1臨床癥狀評述評價不同分期患者眼部透光度情況：經(jīng)眼部特異性臨床角膜(眼球前端約1/6處)；評價不同分期患者眼部脂質(zhì)沉積情況：統(tǒng)計0～3度各個級別患者人數(shù)；個別患者眼睛發(fā)紅，并伴有疼痛(或有異物感)、畏光等表現(xiàn)[6-7]，不計入評價內(nèi)容。

1.2.2炎性因子檢測方法叮囑患者清晨空腹，采集約2mL的靜脈血液，送至檢驗室經(jīng)離心處理后靜置于-70℃的環(huán)境中保存，然后使用免疫組織化學術(shù)法[8]檢測兩組研究對象外周靜脈血液中單個核細胞中的HLA-DQ和HLA-DR表達情況，采用ELISA法對TNF-α表達量進行檢測[9]。免疫組織化學法：(1)首先制備單個核細胞外周血圖片：取外周血肝素抗凝，加緩沖液離心分離單個核細胞，離心機涂片1cm，丙酮固定后-20℃保存。(2)應(yīng)用鏈霉卵白素-過氧化物酶法染色，顯示HLA-DQ、HLA-DR抗原，DAB顯色。其單克隆抗體試劑盒購自南京建成公司。ELISA法顯色TNF-α：試劑盒為南京建成公司生產(chǎn)，按說明書操作，顯色反應(yīng)成后，在450nm處測吸光值A(chǔ)。

表1　TMD患者早期、進展期、膨隆期、穿孔期的眼部透光程度及散光度情況　眼

表2　TMD患者早期、進展期、膨隆期、穿孔期的眼部脂質(zhì)沉積情況　眼

表3　TMD患者和對照組免疫炎性因子表達量對比　±s

2結(jié)果

2.1臨床特征分析結(jié)果TMD患者早期、進展期、膨隆期、穿孔期的比較眼部透光程度、脂質(zhì)沉積程度有統(tǒng)計學差異(χ2=10.85、65.32，P<0.05)。散光度早期與進展期無統(tǒng)計學差異(t=1.610，P>0.05)，膨隆期、穿孔期比較有統(tǒng)計學差異(t=4.650，P<0.05)；進展期與膨隆期比較有統(tǒng)計學差異(t=5.096，P<0.05)；穿孔期與膨隆期之間比較無統(tǒng)計學差異(t=0.465，P>0.05)，穿孔期與進展期比較有統(tǒng)計學差異(t=3.958，P<0.05)。綜上可知，穿孔期與早期、進展期及膨隆期比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05,表1、2)。

2.2免疫炎性因子表達量觀察組患者的炎性因子TNF-α的表達量顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=19.86，P<0.05)；兩組HLA-DQ、HLA-DR表達差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。

3討論

TMD患者的主訴主要有兩個方面，其一是緩慢且無痛性視力下降，其二是眼紅、眼痛等癥狀頻繁發(fā)生，病情進展緩慢且病程較長，國外文獻資料顯示病程最長可到60a[10-11-〗。由于早期往往被患者忽視，尤其是非炎癥性患者不會感知任何不適，所以造成治療最佳時機延誤，影響最終的治療效果。

本次試驗中共選取56例TMD患者，其中居住在農(nóng)村的患者32例，居住在城鎮(zhèn)的患者24例，農(nóng)村患者的比重較大的主要原因是農(nóng)村醫(yī)療衛(wèi)生條件較差，人們的健康意識也相對較差，不能定期進行身體檢查，希望地方政府加強對農(nóng)村醫(yī)療衛(wèi)生教育普及和健康體檢的推廣。本次試驗對選取的56例TMD患者的早期、進展期、膨隆期、穿孔期的眼部透光程度及散光度情況、眼部脂質(zhì)沉積情況進行分析，結(jié)果顯示 TMD患者早期、進展期、膨隆期、穿孔期的眼部透光程度、脂質(zhì)沉積程度有統(tǒng)計學差異(χ2=10.85、65.32，P<0.05)；以選取同期進行眼角膜健康檢查的健康人56例88眼為對照組，56例TMD患者90眼為觀察組，使用免疫組織化學術(shù)及酶聯(lián)免疫法(ELISA)對兩組研究對象血液中HLA-DR、HLA-DQ以及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達量進行分析，結(jié)果表明觀察組患者的炎性因子TNF-α的表達量顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=19.86，P<0.05)；HLA-DQ、HLA-DR表達差異有統(tǒng)計學意義。TMD是一種以眼透明度下降，散光及脂質(zhì)沉著為主要臨床特征的炎癥性病變[1]，本試驗的觀察數(shù)據(jù)在一定程度上也表明了TMD患者的散光、脂質(zhì)沉著的臨床癥狀是逐漸加深的，病程較漫長，臨床癥狀較為特異。Iwamoto報道顯示13例患者中出現(xiàn)6例緩和伴有反復發(fā)作的嚴重性炎癥反應(yīng)，并且在患者的角膜病理切片中發(fā)現(xiàn)一定量的炎癥細胞，據(jù)此推斷TMD是炎癥的結(jié)果。而本文通過研究發(fā)現(xiàn)，TMD患者炎性因子的表達量顯著高于健康人群，自體免疫因子顯著低于健康人群(P<0.05)。TNF-α是一種促炎因子，隨著其大量釋放，炎癥細胞聚集浸潤到眼部，引起炎性反應(yīng)，長時間作用會導致眼睛感染，HLA-DQ和HLA-DR存在T淋巴細胞的表面，起到激活T淋巴細胞和遞呈抗原作用，從而啟動人體免疫應(yīng)答，并進行免疫調(diào)節(jié)，對炎性因子TNF-α起到抑制作用，從而啟動人體免疫應(yīng)答，并進行免疫調(diào)節(jié)，對炎性因子TNF-α起到抑制作用，兩者與TNF-α在人體內(nèi)此消彼長，最終引發(fā)TMD，與Iwamoto報道結(jié)果相一致。本文受患者人數(shù)限制，研究結(jié)論還需進一步的循證醫(yī)學研究。

綜上所述，通過對TMD患者的病因和臨床特征的分析，可以為后期該病的診斷治療提供理論參考。

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作者單位：(628017)中國四川省廣元市第一人民醫(yī)院眼科

作者簡介：方箴軍，男，主治醫(yī)師，研究方向：青光眼、白內(nèi)障、眼部整形。

通訊作者：方箴軍.fzhj1981@sina.com

收稿日期：2016-04-25 修回日期： 2016-07-13

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.8.39

?KEYWORDS:Terrien’s marginal degeneration; clinical features; inflammatory factors; immune factors

Analysis of clinical features of 56 cases with Terrien’s marginal degeneration

Zhen-Jun Fang, Kang-Sheng Luo, Zhi-Yong Wu, Wei Wei, Mao-Jun Yang, Xiao-Li Zhao

Abstract