趙明明，李國(guó)飛，邱　楓，孫亞欣，肇麗梅

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥理研究室，遼寧 沈陽(yáng)110004)

?

拉米夫定膠囊和片劑在健康人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和生物等效性研究Δ

趙明明*，李國(guó)飛，邱楓，孫亞欣，肇麗梅#

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥理研究室，遼寧 沈陽(yáng)110004)

目的：建立測(cè)定人血漿中拉米夫定含量的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法(liquid chromatography tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)，并評(píng)價(jià)拉米夫定膠囊和片劑在健康人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程和生物等效性。方法：24名健康志愿者隨機(jī)雙交叉單劑量口服100 mg拉米夫定膠囊和片劑，采用LC-MS/MS法測(cè)定血漿中藥物濃度，利用DAS 3.0軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和生物利用度，并進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。結(jié)果：?jiǎn)蝿┝靠诜追蚨z囊和片劑后，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為(1.05±0.43)和(1.01±0.38) h，藥峰濃度(Cmax)分別為(979.05±267.25)和(1 023.59±340.14) ng/ml，半衰期(t1/2)分別為(9.55±4.64)和(8.95±4.68) h，藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC0～t)分別為(3 799.15±1 103.26)和(3 727.14±1 083.10) ng·h/ml；AUC0～∞分別為(3 881.94±1 135.72)和(3 811.56±1 103.61) ng·h/ml。拉米夫定膠囊AUC0～t、AUC0～∞和Cmax的90%置信區(qū)間分別為拉米夫定片的95.4%～109.8%、95.3%～109.5%和86.1%～109.1%，拉米夫定膠囊的相對(duì)生物利用度為(104.8±25.8)%。結(jié)論：該方法可用于拉米夫定藥動(dòng)學(xué)和生物等效性研究，本研究中國(guó)產(chǎn)拉米夫定膠囊與片劑生物等效。

拉米夫定； 藥動(dòng)學(xué)； 生物等效性； LC-MS/MS

拉米夫定為核苷類(lèi)抗病毒藥，在乙型肝炎病毒感染細(xì)胞和正常細(xì)胞細(xì)代謝為拉米夫定三磷酸鹽，其為拉米夫定的活性形式，主要作為病毒逆轉(zhuǎn)錄時(shí)的鏈終止物，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒的抑制作用。同時(shí)，拉米夫定療效確切，與其他核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑相比，不良反應(yīng)少、毒性低，是目前臨床上使用最好的抗乙型肝炎病毒藥之一[1-2]。拉米夫定片(規(guī)格：每片含拉米夫定100 mg)適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的肝功能代償?shù)穆砸倚筒《拘愿窝谆颊遊3]。文獻(xiàn)報(bào)道，口服拉米夫定100 mg后，藥峰濃度(Cmax)約為1.1～1.5 mg/ml[4]。因此，研究拉米夫定膠囊(規(guī)格：每粒含拉米夫定100 mg)的藥動(dòng)學(xué)和生物等效性行為，需要生物樣品的分析方法具備較高的靈敏度。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)拉米夫定的血藥濃度測(cè)定多采用高效液相色譜法[5-6]，此法檢測(cè)靈敏度較低，耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)。本研究建立了利用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法(liquid chromatography tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)測(cè)定人血漿中拉米夫定含量的方法，采用液液萃取法進(jìn)行血樣處理，專(zhuān)屬性強(qiáng)，靈敏度高，為研究拉米夫定膠囊和片劑在健康人體的藥動(dòng)學(xué)和生物等效性提供了可靠保證，為該藥的臨床應(yīng)用提供了參考依據(jù)。

1　材料

1.1儀器

AB QTRAP 4500型三重四級(jí)桿串聯(lián)質(zhì)譜儀(美國(guó)Applied Biosystem Sciex公司)；Agilent 1290系列高效液相色譜系統(tǒng)(美國(guó)Agilent公司)；TARGIN VX-Ⅱ型多管渦旋振蕩器(北京踏錦科技有限公司)；TurboVap LV型全自動(dòng)樣品濃縮儀(美國(guó)Biotage公司)；TDL-40C型低速臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)。

1.2藥品與試劑

拉米夫定工作對(duì)照品(由東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司提供，含量：99.7%，批號(hào)：101007-200701)；苯海拉明對(duì)照品(由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供，含量：≥98%，批號(hào)：100066-199705)；甲酸(Sigma公司)；異丙醇和二氯甲烷(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；甲醇和乙腈為色譜純，空白人血漿由中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院輸血科提供。受試制劑(T)：拉米夫定膠囊(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，規(guī)格：每粒含拉米夫定100 mg，批號(hào)：8140503)；參比制劑(R)：拉米夫定片(葛蘭素史克制藥有限公司，規(guī)格：每片含拉米夫定100 mg，批號(hào)：13060063)。

1.3研究對(duì)象

經(jīng)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇24名男性健康志愿者，并簽署知情同意書(shū)。24名志愿者平均年齡(26.2±3.1)歲，平均體質(zhì)量(67.7±6.0) kg，平均身高(1.73±0.04) m。

2　方法與結(jié)果

2.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)與血樣采集

本試驗(yàn)采用自身前后對(duì)比兩制劑雙周期隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，24名受試者隨機(jī)分為2組，每組12人。每名受試者隨機(jī)先后單次口服受試制劑1粒(相當(dāng)于拉米夫定100 mg)或參比制劑1片(相當(dāng)于拉米夫定100 mg)。給藥前1日晚，入選的受試者入?、衿谂R床試驗(yàn)病房，禁食、不禁水過(guò)夜；試驗(yàn)日清晨，所有受試者分別空腹口服1粒受試制劑或1片參比制劑。服藥前(0 h)和服藥0.33、0.67、1.00、1.50、2.00、3.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00、24.00、36.00、48.00 h后于上肢肘窩靜脈取血4 ml，收集于肝素抗凝的試管中，混勻后離心10 min(轉(zhuǎn)速=3 500 r/min)，分離血漿，置于-20 ℃ 冰箱儲(chǔ)存待用。

2.2測(cè)定方法和血漿樣品處理

2.2.1色譜與質(zhì)譜條件：色譜柱為Agilent Eclipse XDB C18柱(4.6 mm×150 mm，5 μm)；流動(dòng)相為甲醇-水(0.1%甲酸)(V∶V=70 ∶30)；流速為0.6 ml/min；柱溫為40 ℃；進(jìn)樣量為2 μl。電噴霧離子化源；ESI正離子電離方式；掃描方式為質(zhì)譜多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(multiple reaction monitoring，MRM)，離子噴射電壓為5 500 V；溫度為500 ℃；源內(nèi)氣體1(GS1，N2)壓力為50 psi(1 psi=6.895 kPa)，氣體2(GS2，N2)壓力為60 psi；氣簾氣體(N2)壓力為10 psi；拉米夫定用于定量分析的離子反應(yīng)為質(zhì)荷比(m/z)229.9→111.9[去簇電壓(declustering potential，DP)為35 V，碰撞能量(collision energy，CE)為20 eV]；內(nèi)標(biāo)苯海拉明的離子反應(yīng)為m/z256.1→166.6[DP為30 V，CE為40 eV]，相應(yīng)的二級(jí)全掃描質(zhì)譜圖見(jiàn)圖1。

A.拉米夫定；B.苯海拉明(內(nèi)標(biāo))A.Lamivudine；B.Diphenhydramine(interior label)圖1　拉米夫定[M+H]+和內(nèi)標(biāo)苯海拉明[M+H]+的產(chǎn)物離子掃描質(zhì)譜圖Fig 1　Product ion spectra of [M+H]+ of lamivudine and diphenhydramine

2.2.2血漿樣品處理：精密吸取血漿樣品200 μl置于7 ml離心管中，加入內(nèi)標(biāo)溶液40 μl，甲醇20 μl，渦旋1 min，混合均勻，然后加入提取溶劑異丙醇-二氯甲烷(V∶V=1 ∶1)4 ml，渦旋10 min，離心10 min(轉(zhuǎn)速=3 500 r/min)，取上清液于40 ℃水浴氮?dú)饬飨麓蹈?，然后加甲?水(V∶V=80 ∶20)1 ml，渦旋5 min，復(fù)溶，離心5 min(轉(zhuǎn)速=16 000 r/min)，取上清液2 μl進(jìn)樣分析。

2.3方法學(xué)考察

2.3.1標(biāo)準(zhǔn)溶液配制：精密稱(chēng)取拉米夫定對(duì)照品2.50 mg，置于25 ml容量瓶中，加水溶解并定容，配制成100 μg/ml的拉米夫定儲(chǔ)備液。取拉米夫定儲(chǔ)備液適量，用甲醇分別稀釋成濃度為50、100、500、1 000、2 000、5 000、10 000和20 000 ng/ml的拉米夫定標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，同時(shí)，另外配制100、1 000和16 000 ng/ml的質(zhì)量控制(quality control，QC)溶液，于4 ℃冷藏備用。此外，精密稱(chēng)取1.003 mg苯海拉明對(duì)照品，置于10 ml容量瓶中，加甲醇溶解并定容，配制成質(zhì)量濃度為100.3 μg/ml苯海拉明的儲(chǔ)備液，取苯海拉明儲(chǔ)備液適量，用甲醇稀釋成500 ng/ml溶液作為內(nèi)標(biāo)溶液使用。

2.3.2專(zhuān)屬性考察：分別取6名受試者的空白血漿200 μl，除不加入內(nèi)標(biāo)溶液并另外補(bǔ)加甲醇20 μl外，其余按“2.2.2血漿樣品的處理”項(xiàng)下方法操作，獲得空白血漿樣品的色譜圖，見(jiàn)圖2(A)；將一定濃度的拉米夫定標(biāo)準(zhǔn)溶液和內(nèi)標(biāo)溶液加入空白血漿中，依同法操作，得圖2(B)；取健康受試者給藥后血漿樣品，依同法操作，得圖2(C)。結(jié)果顯示，在此色譜質(zhì)譜條件下拉米夫定和內(nèi)標(biāo)苯海拉明的保留時(shí)間分別為2.19和2.36 min，峰形良好，血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)不干擾藥物和內(nèi)標(biāo)的測(cè)定。

2.3.3標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)制備與定量下限：精密量取200 μl空白血漿，分別加入拉米夫定標(biāo)準(zhǔn)系列溶液20 μl，配制成相當(dāng)于血漿濃度為5、10、50、100、200、500、1 000和2 000 ng/ml的血漿樣品，除不加甲醇20 μl外，其余按“2.2.2血漿樣品的處理”項(xiàng)下操作，進(jìn)行分析，記錄色譜圖。以拉米夫定濃度為橫坐標(biāo)，拉米夫定與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值為縱坐標(biāo)，用加權(quán)(W=1/x2)最小二乘法進(jìn)行回歸運(yùn)算，求得直線(xiàn)回歸方程為As/Ai=0.011 2 C+0.008 8(r=0.999 3)?？梢?jiàn)，血漿中拉米夫定的質(zhì)量濃度在5～2 000 ng/ml范圍時(shí)，線(xiàn)性關(guān)系良好，并且定量下限為5 ng/ml。

2.3.4精密度與提取回收率：制備拉米夫定低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度(10、100、1 600 ng/ml)的QC樣品，每質(zhì)量濃度各6個(gè)樣本，連續(xù)測(cè)定3 d。根據(jù)當(dāng)日的隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，計(jì)算QC樣品的測(cè)得質(zhì)量濃度，進(jìn)而計(jì)算所建立方法的準(zhǔn)確度與精密度，結(jié)果見(jiàn)表1。同時(shí)，另取空白血漿200 μl，按“2.2.2血漿樣品的處理”項(xiàng)下操作，向提取后的上清液中加入相對(duì)應(yīng)質(zhì)量濃度的QC溶液和內(nèi)標(biāo)溶液，渦旋混合，經(jīng)氮?dú)獯蹈蓮?fù)溶后取2 μl進(jìn)樣分析，獲得相應(yīng)峰面積(4次測(cè)定的平均值)，以每一質(zhì)量濃度2種處理方法的峰面積比值計(jì)算提取回收率，結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果顯示，藥物和內(nèi)標(biāo)提取回收率穩(wěn)定，結(jié)果精密可重現(xiàn)。

2.3.5基質(zhì)效應(yīng)：取空白血漿200 μl，除不加內(nèi)標(biāo)溶液和甲醇20 μl外，按“2.2.2血漿樣品的處理”項(xiàng)下操作，向提取后的上清液中加入對(duì)應(yīng)濃度的QC和內(nèi)標(biāo)溶液，渦旋混合后，經(jīng)氮?dú)獯蹈蓮?fù)溶，取2 μl進(jìn)行LC/MS/MS分析，獲得相應(yīng)峰面積。同時(shí)，另取水200 μl，同法操作，得到相應(yīng)峰面積(4次測(cè)定的平均值)。以含有基質(zhì)的樣品的峰面積與純水提取獲得的色譜圖峰面積之比作為指標(biāo)，考察樣品低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的基質(zhì)效應(yīng)。結(jié)果顯示，拉米夫定低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的基質(zhì)效應(yīng)分別為(98.46±1.25)%、(94.55±2.20)%、(90.03±1.93)%，內(nèi)標(biāo)苯海拉明基質(zhì)效應(yīng)為(95.35±3.35)%，表明血漿中基質(zhì)不影響拉米夫定的測(cè)定，能夠滿(mǎn)足分析測(cè)定基本要求。

2.3.6穩(wěn)定性試驗(yàn)：取拉米夫定低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度(10、100、1 600 ng/ml)的QC樣品，每質(zhì)量濃度3個(gè)樣本，分別考察室溫(15～25 ℃)條件下放置4 h，提取后室溫(15～25 ℃)條件下放置4 h，以及-20 ℃反復(fù)凍融循環(huán)3次和-20 ℃冷凍放置1個(gè)月的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，在上述條件下，拉米夫定和內(nèi)標(biāo)均有很好的穩(wěn)定性，所有樣品測(cè)定質(zhì)量濃度的相對(duì)誤差均<(±15%)。

2.4數(shù)據(jù)分析

根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)，采用DAS 3.0軟件，根據(jù)統(tǒng)計(jì)矩原理，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并評(píng)價(jià)拉米夫定膠囊和片劑的生物等效性。

2.5血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

24名健康受試者口服100 mg拉米夫定膠囊或拉米夫定片后，用所建立的LC-MS/MS法進(jìn)行血藥濃度測(cè)定，得到不同時(shí)間的拉米夫定平均血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)，見(jiàn)圖3，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。

圖3　24名受試者口服受試制劑(T)和參比制劑(R)后拉米夫定的平均血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)Fig 3　Mean plasma concentration-time profile of lamivudine after oral administration of test(T) and reference preparations(R) in 24 healthy volunteers

參數(shù)受試膠囊參比片劑半衰期(t1/2)/h9.55±4.648.95±4.68Cmax/(ng/ml)979.05±267.251023.59±340.14達(dá)峰時(shí)間(Tmax)/h1.05±0.431.01±0.38藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC0～t)/(ng·h/ml)3799.15±1103.263727.14±1083.10AUC0～∞/(ng·h/ml)3881.94±1135.723811.56±1103.61

2.6生物等效性分析

將拉米夫定主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0～t、AUC0～∞和Cmax經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后用多因素方差分析進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，分析藥物間、個(gè)體間及周期間的變異。并利用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和(1～2α)置信區(qū)間法評(píng)價(jià)2種制劑間的生物等效性。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，拉米夫定膠囊和片劑在健康人體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)雙單側(cè)t檢驗(yàn)，拉米夫定膠囊AUC0～t、AUC0～∞和Cmax的90%置信區(qū)間分別為相應(yīng)片劑參數(shù)的95.4%～109.8%、95.3%～109.5%和86.1%～109.1%，2種制劑Tmax的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，即2種制劑具有生物等效性。拉米夫定膠囊相對(duì)于進(jìn)口片劑的生物利用度為(104.8±25.8)%。

3　討論

雖然國(guó)內(nèi)外已有拉米夫定血藥濃度測(cè)定方法的報(bào)道，但這些方法或采用高效液相色譜法[5-6]，靈敏度低，分析時(shí)間較長(zhǎng)；或樣品處理時(shí)選擇固相萃取法，操作復(fù)雜，成本昂貴[4]；或采用液質(zhì)聯(lián)用方法，但分析時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，每個(gè)樣品耗時(shí)8 min[7]。本研究所建立的測(cè)定人血漿中拉米夫定濃度的LC-MS/MS法，樣品處理采用液液萃取法，不僅簡(jiǎn)化了樣品制備的過(guò)程，還排除了血漿中強(qiáng)極性雜質(zhì)的干擾，專(zhuān)屬性高；此外，所建立的方法具有較高的靈敏度，定量下限為5 ng/ml，整個(gè)樣品分析用時(shí)較短，僅為3.5 min，適用于大批量樣品的快速分析測(cè)試，并且經(jīng)方法學(xué)考察發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)分析指標(biāo)都滿(mǎn)足生物樣本分析方法的要求。

因此，本研究所建立的方法簡(jiǎn)單、快速、靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好，可用于拉米夫定藥動(dòng)學(xué)和生物等效性研究。本研究結(jié)果顯示，24名男性志愿者單次口服100 mg拉米夫定膠囊和片劑后，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與文獻(xiàn)報(bào)道相仿[8-9]，2種制劑主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且拉米夫定膠囊相對(duì)片劑的AUC0～t、AUC0～∞和Cmax的90%置信區(qū)間符合生物等效要求的范圍，試驗(yàn)制劑與參比制劑生物等效，提示本研究的國(guó)產(chǎn)拉米夫定膠囊與進(jìn)口片劑在吸收的程度與速度上無(wú)顯著差別，具有生物等效性，可在臨床替代使用。

[1]劉麗萍，張玲霞.拉米夫定治療乙型肝炎的抗病毒療效和耐藥性[J].中國(guó)新藥雜志，2003，12(6)：422-426.

[2]Strauch S，Jantratid E，Dressman JB，et al.Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: lamivudine[J].J Pharm Sci，2011，100(6)：2054-2063.

[3]張國(guó)，曾繁典，王天才.抗乙肝新藥拉米夫定的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2001，10(2)：96-99.

[4]江驥，胡蓓，謝宏紅，等.拉米夫定片劑在中國(guó)健康男女受試者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，1999，15(6)：445-449.

[5]楊冬芝，湯道權(quán)，印曉星，等.拉米夫定健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性[J].中國(guó)新藥雜志，2011，20(14)：1314-1317.

[6]朱旭，孫亞欣，邱楓，等.RP-HPLC法測(cè)定人血漿中拉米夫定的濃度[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，29(5)：494-496.

[7]王洋，劉文濤，張弘，等.高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測(cè)定人血漿中拉米夫定[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(19)：1654-1657.

[8]謝棟，吳蔚，劉智，等.LC-MS/MS法測(cè)定人血漿中拉米夫定濃度及其生物等效性研究[J].中南藥學(xué)，2013，11(3)：187-191.

[9]馬媛媛，葛慶華，丁存剛，等.拉米夫定片人體生物等效性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2013，22(2)：86-90.

Pharmacokinetics and Bioequivalence of Lamivudine Capsules and Tablets in Healthy VolunteersΔ

ZHAO Mingming, LI Guofei, QIU Feng, SUN Yaxin, ZHAO Limei

(Dept.of Pharmacy, Division of Clinical Pharmacology, Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University,Liaoning Shenyang 110004, China)

OBJECTIVE：To establish the LC-MS/MS method for the determination of lamivudine in plasma and to evaluate the pharmacokinetics and bioequivalence of Lamivudine capsules and tablets in healthy volunteers. METHODS: A single oral dose (100 mg of Lamivudine capsules and tablets) was given to 24 healthy volunteers in a randomized crossover study. The plasma concentration of lamivudine was determined by LC-MS/MS method. The pharmacokinetic parameters were calculated and the bioequivalence of the two formulations were evaluated by DAS 3.0 program. RESULTS: After a single dose, the pharmacokinetic parameters of Lamivudine capsules and tablets were as follows:Tmax：(1.05±0.43) h and (1.01±0.38) h;Cmax：(979.05±267.25) ng/ml and (1 023.59±340.14) ng/ml;t1/2：(9.55±4.64) h and (8.95±4.68) h;AUC0-t：(3 799.15±1 103.26) ng·h/ml and (3 727.14±1 083.10) ng·h/ml；AUC0-∞：(3 881.94±1 135.72) ng·h/ml and (3 811.56±1 103.61) ng·h/ml respectively.The 90% confidential interval ofAUC0-t,AUC0-∞andCmaxwas 95.4%-109.8 %, 95.3%-109.5% and 86.1%-109.1%, respectively. The relative bioavailability of Lamivudine capsules and tablets was(104.8±25.8)%. CONCLUSIONS: The method can be used in the pharmacokinetics and bioequivalence of Lamivudine capsules and tablets, and the two preparations were bioequivalent.

Lamivudine; Pharmacokinetics; Bioequivalence; LC-MS/MS

2016-06-03)

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)十二五第二批項(xiàng)目(No.2012ZX09303015)

教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：臨床藥學(xué)和臨床藥理學(xué)。E-mail：zhaolm@sj-hospital.org

R969；R978.7

A

1672-2124(2016)07-0874-04

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.004

*藥師，碩士。研究方向：臨床藥理學(xué)。E-mail：zhaomingming1127@163.com