趙　敏，陳亞昆，孫瑞芳

(民航總醫(yī)院藥劑科，北京　100123)

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·用藥評價·

阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病的系統(tǒng)評價

趙敏*，陳亞昆，孫瑞芳

(民航總醫(yī)院藥劑科，北京100123)

目的：系統(tǒng)評價阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病的有效性和安全性。方法：計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、維普數據庫及中國知網數據庫，篩選阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病隨機對照試驗，采用Rev Man 5.2軟件對納入文獻進行薈萃(Meta)分析。結果：共納入4個隨機對照試驗，Meta分析結果顯示，阿卡波糖組與安慰劑組在降低糖化血紅蛋白水平方面的差異無統(tǒng)計學意義(SMD=-0.45，95%CI=-0.98～0.01，P=0.06)；2組患者胰島素用量的差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-0.34，95%CI=-0.52～-0.15，P=0.000 3)；2組患者體質量的差異無統(tǒng)計學意義(SMD=-0.26，95%CI=-1.07～0.54，P=0.52)；2組患者不良反應發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義(OR=5.75，95%CI=3.56～9.27，P<0.000 01)，但低血糖發(fā)生次數的差異無統(tǒng)計學意義(SMD=0.28，95%CI=-2.45～3，P=0.84)。結論：基于所納入的文獻研究結果，阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病是安全、有效的，能改善患者血糖水平，減少胰島素用量，同時不增加體質量和發(fā)生低血糖，但對糖化血紅蛋白無顯著影響，阿卡波糖組患者腹瀉、腹痛等胃腸道反應發(fā)生率更高。上述結論仍需開展大規(guī)模設計良好的隨機對照研究和更長時間的隨訪來進一步驗證。

阿卡波糖； 胰島素； 1型糖尿?。?Meta分析

1型糖尿病是指由于胰島β細胞破壞和胰島素絕對缺乏所引起的糖尿病，患者終身需要胰島素治療。研究結果顯示，強化降糖能減少1型糖尿病患者的微血管并發(fā)癥及改善長期預后[1]。但是，強化胰島素治療不僅會增加體質量，還會導致低血糖風險[2]。阿卡波糖是治療2型糖尿病的有效藥物之一，是一種假性四糖，在腸道中通過抑制α-葡萄糖苷酶的活性，在降解雙糖、寡糖和多糖等碳水化合物時，發(fā)生劑量依賴性的吸收延緩，還可延緩碳水化合物來源的葡萄糖的降解和吸收。阿卡波糖可減緩餐后血糖的升高，減小全天血糖的波動，單獨應用可降低餐后血糖和血漿胰島素水平，不引起低血糖和體質量增加?，F(xiàn)采用Meta分析的方法評價阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病的有效性和安全性，報告如下。

1　資料與方法

1.1納入和排除標準

(1)研究設計：公開發(fā)表的阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；文種限中、英文。(2)研究對象：確診為1型糖尿病患者，排除2型糖尿病和其他類型糖尿病患者。(3)干預措施：阿卡波糖+胰島素治療 vs.胰島素治療，干預時間至少12周。(4)結局指標：血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素用量、體質量、不良反應發(fā)生率。

1.2檢索策略

計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、維普數據庫及中國知網數據庫，收集阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病患者的RCT，檢索時限均為從建庫至2015年9月。采用主題詞、關鍵詞檢索，英文檢索詞：“T1DM”“type Ⅰ diabetes”“diabetes type 1”“insulin-dependent diabetes”“acarbose”；檢索式：“(T1DM or type Ⅰ diabetes or diabetes type 1 or insulin-dependent)and acrbose”。中文檢索詞：“阿卡波糖”“拜糖平”“卡博平”“1型糖尿病”；檢索式：“(阿卡波糖或拜糖平或卡博平)和1型糖尿病”。

1.3資料提取和質量評價

資料提取：由2位研究者分別按納入與排除標準獨立進行文獻篩選并交叉核對，提取文獻信息。提取的文獻信息包括題目、作者、出版日期、研究對象、研究方法、干預措施、干預時間、結局指標等。質量評價：納入研究的方法學質量使用修改后的Jadad量表進行評價。隨機序列的產生方面，“恰當”為2分，“不清楚”為1分，“不恰當”為0分；分配隱藏方面，“恰當”為2分，“不清楚”為1分，“不恰當”為0分；盲法方面，“恰當”為2分，“不清楚”為1分，“不恰當”為0分；撤出與退出方面，描述了為1分，未描述為0分。評分1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.4統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.2軟件對提取的資料進行系統(tǒng)分析。首先通過χ2檢驗確定各研究間是否存在異質性，若P>0.10，I2<50%，可認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行Meta 分析。如果P<0.10，I2≥50%，則納入研究結果間存在異質性，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，可選擇隨機效應模型；若各組間異質性過大，則采用描述性分析。計數資料用比值比(odds ratio，OR)為效應分析統(tǒng)計量，計量資料采用標準化均數差(standardized mean difference，SMD)為效應分析統(tǒng)計量，兩者均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1納入文獻的基本特征

初檢出相關文獻223篇，仔細閱讀原始文獻標題及摘要，初篩出相關文獻15篇，閱讀全文進一步篩選，剔除非RCT及不符合納入標準的文獻。最終納入4篇文獻[3-6]，共525例1型糖尿病患者，其中英文2篇，中文2篇；均對患者進行了基線情況報道，基線資料具有可比性；使用改良的Jadad量表對納入研究的方法學質量進行評價，其中Hollander等[3]和Riccardi等[4]2項研究為隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，Jadad評分均為4分，為高質量研究，王薇等[5]和馬艷榮等[6]2項研究的Jadad評分均為3分，為低質量研究，見表1。

2.2Meta分析結果

2.2.1血糖：4項研究[3-6]均報道了血糖水平，但各研究結果間異質性大，以及觀察血糖的指標不一致，故僅進行描述性分析。Hollander等[3]報道了阿卡波糖對空腹血糖、餐后60 min血糖、餐后90 min血糖、餐后120 min血糖、血糖峰濃度、高血糖曲線下面積的影響，結果顯示，與安慰劑組相比，阿卡波糖治療組患者上述各項血糖指標均降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Riccardi等[4]研究結果顯示，與安慰劑組相比，阿卡波糖治療組患者餐后2 h血糖降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.02)。王薇等[5]采用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)評價阿卡波糖對1型糖尿病患者血糖及其波動指標的影響，結果顯示，胰島素治療組患者的高血糖時間明顯高于胰島素+阿卡波糖組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但反映血糖波動的其他指標如平均血糖及標準差、平均血糖波動幅度、最大血糖波動幅度、血糖波動次數等方面，2組的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。馬艷榮等[6]也采用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)評價對阿卡波糖對1型糖尿病患者血糖及其波動指標的影響，結果顯示，阿卡波糖組患者平均血糖、最大血糖波動幅度、高血糖曲線下面積、平均血糖波動幅度均明顯低于對照組(P<0.05)。

表1　納入文獻的基本特征Tab 1　General characteristics of included literatures

2.2.2HbA1c值：2項研究[3-4]報道了對HbA1c水平的影響，研究結果間存在異質性(P=0.03，I2=80%)，采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，2組治療方案在降低HbA1c水平方面的差異無統(tǒng)計學意義(SMD=-0.45，95%CI=-0.98～0.01，P=0.06)，見圖1。

2.2.3胰島素用量：3項研究[3-4，6]報道了阿卡波糖對胰島素用量的影響，納入的研究無統(tǒng)計學異質性(P=0.57，I2=0)，采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，2組患者胰島素用量的差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-0.34，95%CI=-0.52～-0.15，P=0.000 3)，見圖2。

2.2.4體質量：2項研究[3-4]報道了阿卡波糖對體質量的影響，納入的研究無統(tǒng)計學異質性(P=0.73，I2=0)，采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，2組患者體質量的差異無統(tǒng)計學意義(SMD=-0.26，95%CI=-1.07～0.54，P=0.52)，見圖3。

2.2.5不良反應和低血糖發(fā)生次數：2項研究[3-4]報道了不良反應發(fā)生情況，納入的研究無統(tǒng)計學異質性(P=0.71，I2=0)，采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，2組患者不良反應發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義(OR=5.75，95%CI=3.56～9.27，P<0.000 01)，見圖4。阿卡波糖組患者的不良反應主要為胃腸道反應，如腹瀉、腹痛等。有3項研究[3-4，6]報道了低血糖發(fā)生次數，納入的研究有統(tǒng)計學異質性(P=0.003，I2=83%)，采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，2組患者低血糖發(fā)生次數的差異無統(tǒng)計學意義(SMD=0.28，95%CI=-2.45～3，P=0.84)，見圖5。

3　討論

1型糖尿病又稱胰島素依賴性糖尿病。雖然在全世界糖尿病患者中，以胰島素抵抗為特征的2型糖尿病患者占絕大多數，1型糖尿病僅占5%～10%[7]，但世界范圍內1型糖尿病的發(fā)病率呈明顯增長趨勢，以每年2%～3%的速度在增長[8]。胰島素是1型糖尿病的主要治療藥物，但大多數1型糖尿病患者的血糖和HbA1c很難達到接近正常水平，同時，強化胰島素治療增加了低血糖風險和體質量增加。而阿卡波糖特殊的作用機制和安全性，使阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療成為1型糖尿病患者的一種選擇。

圖1　阿卡波糖對1型糖尿病患者HbA1c水平影響的Meta分析森林圖Fig 1　Meta-analysis forest plots of acabose on HbA1c levels of patients with type 1 diabetes mellitus

圖2　阿卡波糖對1型糖尿病患者胰島素用量影響的Meta分析森林圖Fig 2　Meta-analysis forest plots of insulin administration on HbA1c levels of patients with type 1 diabetes mellitus

圖3　阿卡波糖對1型糖尿病患者體質量影響的Meta分析森林圖Fig 3　Meta-analysis forest plots of body weight on HbA1c levels of patients with type 1 diabetes mellitus

圖4　阿卡波糖對1型糖尿病患者不良反應發(fā)生率影響的Meta分析森林圖Fig 4　Meta-analysis forest plots of incidence of adverse drug reactions on HbA1c levels of patients with type 1 diabetes mellitus

圖5　阿卡波糖對1型糖尿病患者低血糖發(fā)生次數影響的Meta分析森林圖Fig 5　Meta-analysis forest plots of incidence of hypoglycemia on HbA1c levels of patients with type 1 diabetes mellitus

本系統(tǒng)評價結果顯示，阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病患者，能減少胰島素用量，同時不增加體質量和低血糖發(fā)生。據報道，阿卡波糖能降低2型糖尿病患者的HbA1c約0.7%～0.9%[9]。但本系統(tǒng)評價結果顯示，阿卡波糖對HbA1c無顯著影響，不良反應發(fā)生率更高，主要為輕微的胃腸道反應，大部分患者都能耐受。對血糖的影響方面，由于各研究觀察血糖的指標不一致，只能采用原研究的統(tǒng)計結果進行描述性分析，結果顯示，阿卡波糖能降低血糖，減少血糖的波動。本系統(tǒng)評價納入的研究僅為中、英文公開發(fā)表的文獻，因此存在發(fā)表偏倚的可能較大。僅納入4篇文獻，其中2篇隨機、雙盲、安慰劑對照研究，2篇隨機、對照研究，但均沒有描述是否進行了分配隱藏。納入研究的樣本量較小，隨訪時間為3～6個月，相對較短?？梢?，符合納入標準的同類研究很少，且干預措施、療程和劑量不同，各研究間存在臨床異質性。糖尿病治療的最終目標是防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生活質量，但目前的研究隨訪時間不長，多采用實驗室檢測指標。因此，在今后的研究中，尚需開展設計嚴格的長期隨訪、大樣本隨機對照研究，以得出更可靠、科學的結論。

綜上所述，在胰島素治療基礎上加用阿卡波糖，可改善血糖水平，降低胰島素用量，不增加體質量和低血糖發(fā)生，可成為1型糖尿病的一種治療方案。

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Acarbose in Treatment of Type 1 Diabetes: Meta-analysis

ZHAO Min, CHEN Yakun, SUN Ruifang

(Dept.of Pharmacy, Civil Aviation General Hospital, Beijing 100123, China)

OBJECTIVE：To systematically evaluate the efficacy and safety of acabose in treatment of patients with type 1 diabetes mellitus. METHODS: Pubmed, Cochrane Library, China Biology Medicine, VIP and CNKI were retrieved, and the RCT of acarbose in treatment of type 1 diabetes were screened, Meta-analysis was conducted on the included literatures by using Rev Man 5.2 software. RESULTS: Four RCTs were involved. According to the results of Meta-analysis, there was no statistical significance between acabose group and placebo group in reducing glycosylated hemoglobin levels(SMD=-0.45，95%CI=-0.98-0.01，P=0.06), body weight(SMD=-0.26，95%CI=-1.07-0.54，P=0.52), and the incidence of hypoglycemia(SMD=0.28，95%CI=-2.45-3，P=0.84). The difference was statistically significant in insulin administration(SMD=-0.34，95%CI=-0.52--0.15，P=0.000 3), and incidence of adverse drug reactions(OR=5.75，95%CI=3.56-9.27，P<0.000 01). CONCLUSIONS: Based on the results of the included literatures, the effects of acarbose in treatment of type 1 diabetes are safe and effective, which can improve the glucose level and reduce the insulin administration, without increasing body weight and hypoglycemia, and has no significant effects on glycosylated hemoglobin levels. However, the occurrence of diarrhea and abdominal pain and some other gastrointestinal reaction were more frequent in acarbose-treated patients. Therefore, it is still necessary to carry out well-designed large scale RCTs and longer follow-up studies for the further confirmation.

Acarbose; Insulin; Type 1 diabetes; Meta-analysis

2015-12-15)

R977.1+5

A

1672-2124(2016)07-0959-04

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.036

*主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：zm_0642@163.com