陳清梅　李紀(jì)強(qiáng)

(1 佛山市南海區(qū)第六人民醫(yī)院婦科，佛山，528200； 2 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院腫瘤中心，廣州，510282)

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西黃丸聯(lián)合同步放化療治療局部宮頸癌的臨床研究

陳清梅1李紀(jì)強(qiáng)2

(1 佛山市南海區(qū)第六人民醫(yī)院婦科，佛山，528200； 2 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院腫瘤中心，廣州，510282)

目的：觀察西黃丸聯(lián)合同步放化療治療局部晚期宮頸癌的近期療效，嚴(yán)重不良反應(yīng)和對(duì)患者生活質(zhì)量及免疫狀態(tài)的影響。方法：選擇已發(fā)生無法手術(shù)切除的局部晚期宮頸癌患者62例，隨機(jī)分為2組，對(duì)照組予同步放化療，觀察組予西黃丸聯(lián)合同步放化療，比較2組近期療效、嚴(yán)重不良反應(yīng)、生活質(zhì)量，并比較2組患者細(xì)胞免疫狀態(tài)的差異。結(jié)果：觀察組與對(duì)照組近期有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組在延緩腫瘤進(jìn)展時(shí)間、減少(血液、放射性損傷及疲勞等)不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量及抗腫瘤細(xì)胞免疫狀態(tài)等方面優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論：西黃丸聯(lián)合同步放化療可改善局部晚期宮頸癌患者的生活質(zhì)量，降低常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，并能在一定程度上激活抗腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)。

宮頸癌；同步放化療；西黃丸

據(jù)統(tǒng)計(jì)，宮頸癌在全球范圍內(nèi)女性發(fā)病率居第3位、死亡率居第4位，在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率和死亡率遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國(guó)家[1]。對(duì)于局部晚期(FIGO IIB期以上，未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)的宮頸癌采取同步放化療方案已經(jīng)成為美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(The National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南共識(shí)。研究表明，根治性同步放化療后可能常常出現(xiàn)放射性直腸炎、放射性膀胱炎、陰道纖維化等影響生存質(zhì)量的并發(fā)癥[2]。合理運(yùn)用中藥可以顯著提高療效，降低放化療不良反應(yīng)，已經(jīng)成為臨床共識(shí)。我們運(yùn)用西黃丸聯(lián)合同步放化療治療宮頸癌取得一定成果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料62例患者均為珠江醫(yī)院2014年1月至2015年1月住院的局部晚期(FIGO IIB期以上，未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)的宮頸癌患者，分為同步放化療聯(lián)合西黃丸組30例(觀察組)，同步放化療組32例(對(duì)照組)。2組患者年齡36～75歲，平均48.2歲。2組患者年齡、分期、病理類型等各項(xiàng)資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)1)經(jīng)病理學(xué)診斷為宮頸癌患者；2)臨床分期為FIGO IIB期以上；3)影像學(xué)排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；4)年齡小于80歲；5)ECOG評(píng)分≤2；6)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。

表1　2組患者基線資料比較±s)

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)1)合并嚴(yán)重心、肝、腎等疾病者；2)精神異?；蛴芯癫∈非也荒茏灾髋浜险?；3)ECOG評(píng)分>2分患者；4)HIV感染或存在AIDS相關(guān)疾??；5)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；6)合并其他惡性腫瘤。

1.4治療方法2組均予以同步放化療，具體方案為：放療：盆腔外照射(50Gy/25F)+后裝內(nèi)照射(24-36Gy/4-6F)；同步化療：順鉑40 mg/m2，每周方案。觀察組于放化療同時(shí)給予西黃丸(北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠生產(chǎn)；規(guī)格：塑料瓶裝每20粒重1 g，3 g/1瓶，10瓶/盒；國(guó)藥準(zhǔn)字Z11020073。)，3 g/次，2次/d，服用至放化療結(jié)束。

1.5療效評(píng)定方法按WHO標(biāo)準(zhǔn)將近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，CR與PR所占總例數(shù)為有效率(RR)，評(píng)價(jià)時(shí)間為治療結(jié)束后1個(gè)月。按WHO急性及亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)分將放化療不良反應(yīng)分為為0～I(xiàn)V級(jí)。根據(jù)第3版歐洲癌癥治療研究組設(shè)計(jì)的腫瘤生存質(zhì)量調(diào)查表進(jìn)行生活質(zhì)量(Quality of Life，QOL)評(píng)價(jià)，每4周評(píng)價(jià)1次。治療結(jié)束后，靜脈采血后，進(jìn)行流式細(xì)胞儀檢測(cè)，對(duì)靜脈血淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行分析。

2　結(jié)果

2.1近期療效2組患者近期有效率對(duì)比情況中顯示，觀察組患者治療有效率為80.0%，略高于對(duì)照組的78.1%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.153)。具體結(jié)果見表2。

表2　2組患者近期療效對(duì)比

2.2生活質(zhì)量評(píng)價(jià)(QOL)經(jīng)過2次量表評(píng)價(jià)，觀察組QOL改善率優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)。2組QOL比較見表3。

表3　2組患者生活質(zhì)量(QOL)比較

2.3嚴(yán)重不良反應(yīng)2組不良反應(yīng)對(duì)比中，觀察組患者G3/4血液毒性、放射性損傷和嚴(yán)重疲勞顯著低于對(duì)照組，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而G3/4胃腸道反應(yīng)2組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表4。

表4　2組患者常見不良反應(yīng)比較

注：所列不良反應(yīng)均為G3/4級(jí)。

2.4細(xì)胞免疫狀態(tài)同步放化療結(jié)束后，進(jìn)行測(cè)定。觀察組與對(duì)照組在血清CD8+T淋巴細(xì)胞比例方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組相比，觀察組血清CD4+T淋巴細(xì)胞比例顯著增高，CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞顯著降低，CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比例顯著增高。具體結(jié)果見表5。

表5　各組血清T淋巴細(xì)胞亞群比例±s)

注：與觀察組相比，*P<0.01;△P>0.05。

3　討論

同步放化療是局部晚期(FIGO IIB期以上，未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)的宮頸癌患者根治性治療手段。宮頸癌同步放化療后約80%的患者可以實(shí)現(xiàn)完全緩解，且5年無進(jìn)展生存期可以達(dá)到67%[3]。然而同步放化療在增加療效的同時(shí)，也增加了相應(yīng)的不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，宮頸癌根治性同步放化療后可以出現(xiàn)較為嚴(yán)重的放射性直腸炎、放射性膀胱炎以及骨髓抑制等不良反應(yīng)，僅G3/4放射性直腸炎的發(fā)生率約20%左右[4-5]。另外，腫瘤微環(huán)境存在免疫抑制狀態(tài)，這種狀態(tài)有利于腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視與殺傷，而聯(lián)合放化療可以進(jìn)一步抑制機(jī)體的免疫功能。因此，如何減輕同步放化療期間的不良反應(yīng)，并改善患者的免疫系統(tǒng)成為提高局部晚期宮頸癌治療的關(guān)鍵。

西黃丸，又名犀黃丸，是清代名醫(yī)王洪緒所創(chuàng)，載于《外科證治全生集》，由牛黃、麝香、乳香、沒藥4味中藥組成，輔料黃米飯為丸，具有消堅(jiān)化結(jié)、解毒散癰、消腫止痛的功效。目前被廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療[6]。有研究發(fā)現(xiàn)西黃丸不僅可以治療腫瘤，而且可以減輕放射性損傷[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，與同步放化療相比，聯(lián)合西黃丸具有以下優(yōu)勢(shì)：可以顯著改善患者生活質(zhì)量；減輕放化療不良反應(yīng)，其中以減輕骨髓抑制和緩解放療引起的放射性損傷為主。這同前期關(guān)于西黃丸治療惡性腫瘤的報(bào)道相符合。

研究表明，宮頸癌放化療治療失敗同免疫抑制具有顯著關(guān)系。免疫抑制可以使腫瘤細(xì)胞擺脫機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷，并可以促使腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子，形成惡性循環(huán)[7]。細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主要力量，T細(xì)胞亞群可以較好地反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)。CD4為輔助性T細(xì)胞，具有調(diào)節(jié)免疫活性，分泌細(xì)胞因子，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；CD8為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，具有特異性殺傷經(jīng)抗原提呈細(xì)胞提呈的細(xì)胞；CD4+CD25+淋巴細(xì)胞為免疫抑制標(biāo)志物；血清CD4/CD8水平能夠在一定程度上反應(yīng)腫瘤患者抗腫瘤免疫狀態(tài)和功能[8]。腫瘤患者血清中CD4/CD8比值常呈下降趨勢(shì)，表明腫瘤患者免疫功能抑制，而放化療可以加重這種抑制狀態(tài)[9-10]。研究表明，在手術(shù)或者放化療后輔助運(yùn)用中藥治療惡性腫瘤的機(jī)制往往同提高患者細(xì)胞免疫水平有關(guān)[11-16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)西黃丸可以提高腫瘤患者免疫功能[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合運(yùn)用西黃丸可以減輕宮頸癌患者的免疫抑制，這種免疫激活作用可能同其臨床療效具有密切關(guān)系。

綜上所述，本研究表明同步放化療聯(lián)合西黃丸可以顯著減輕放化療的嚴(yán)重不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量。對(duì)于不能手術(shù)的局部晚期宮頸癌患者而言，同步放化療結(jié)束之后的序貫治療目前仍無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，西黃丸是否可以作為其治療選擇之一，需要進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。

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(2015-09-19收稿責(zé)任編輯：徐穎)

Effect of Xihuang Pills Combined with Concurrent Chemoradiotherapy on Locally Advanced Cervical Cancer

Chen Qingmei1, Li Jiqiang2

(1DepartmentofGynecologyofthe6thPeople′sHospitalofFoshanNanhaiDistrict,Foshan528200,China;2OncologyCenterofZhujiangHospitalofSouthernMedicalUniversity,Guangzhou510282,China)

Objective:To observe the effect of Xihuang pills combined with concurrent chemoradiotherapy on locally advanced cervical cancer.Methods:Sixty-two patients with locally advanced cervical cancer were randomly divided into two groups: patients in control group were treated with concurrent chemoradiotherapy, and patients in observation group were treated with Xihuang pills combined with concurrent chemoradiotherapy. Indexes as the objective response rate (RR), toxicities, quality of life (QOL), and cellular immune status were compared.Results:There was no significant difference in RR between the two groups (P>0.05). Observation group was superior to control group in the aspects of TTP, toxicity, QOL and anti-tumor immune(P<0.05).Conclusion:Xihuang pills combined with concurrent chemoradiotherapy has advantages in improving QOL, reducing side effects, and activating anti-tumor immune response in patients with locally advanced cervical cancer.

Cervical cancer; Concurrent chemoradiotherapy; Xihuang pills

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目——基于miR-7/FAK途徑探討西黃丸抑制結(jié)腸癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的機(jī)制(編號(hào)：81503526)；廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目——西黃丸通過miR-7/PARP-1信號(hào)軸抑制結(jié)腸癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)(編號(hào)：2015A030310448)

李紀(jì)強(qiáng)(1982.09—)，男，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，西黃丸治療惡性腫瘤的機(jī)制研究，E-mail：banlangen12@163.com

R242；R737.33

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.07.013