于紅梅翟昭華顧　明馬代遠劉　念

論著

3.0T MRDWI預(yù)測鼻咽癌放化療敏感性的研究

于紅梅1翟昭華2顧明1馬代遠3劉念2

目的探討 3.0 T MR擴散加權(quán)成像（DWI）在評估鼻咽癌（NPC）放化療（CRT）療效中的價值，預(yù)測NPC對CRT的敏感性。方法收集32例經(jīng)病理證實的NPC病人，行常規(guī)MRI及DWI檢查，測量CRT前與CRT 5周時NPC及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)最大者的體積和ADC值。以CRT后1個月病理活檢和MRI檢查作為療效評價標準將NPC分為低敏感與高敏感組，比較CRT 5周時NPC低敏感組與高敏感組ADC值、治療前后ADC值變化率（ΔADC）及體積消退率（ΔV）的差異；分析影響NPC CRT敏感性的相關(guān)因素。結(jié)果CRT 5周時NPC ADC值、ΔADC及ΔV在高、低敏感組之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），ΔADC為鑒別低敏感與高敏感組最佳指標，其截斷值為98.125%，敏感度為95.5%，特異度為90%。非線性Logistic回歸分析影響NPC CRT敏感性的相關(guān)因素（性別、年齡、治療方式、T分期及ΔADC），結(jié)果顯示ΔADC是影響NPC CRT敏感程度的獨立預(yù)后因素，其相對風(fēng)險度為1.155。結(jié)論DWI對于評價NPC CRT療效有重要作用。CRT 5周時NPC ADC值、ΔADC及ΔV都能有效預(yù)測NPC CRT敏感性，ΔADC是預(yù)測NPC CRT敏感性的最佳指標及獨立預(yù)后因素。

鼻咽癌；擴散加權(quán)成像；表觀擴散系數(shù)；放化療；敏感性

【Abstract】ObjebtiveTo investigate the value of diffusion-weighted 3.0 T MR imaging（DW-MRI）for evaluating therapeutic effect of chemoradiotherapy（CRT）and predicting sensitivity of CRT in nasopharyngeal carcinoma（NPC）.

MethodsThirty-two cases with NPC confirmed by pathological biopsy underwent conventional MRI and DWI.We measured the apparent diffusion coefficient（ADC）values before and 5 weeks after CRT.At the same time，the volume of NPC primary tumors and metastatic lymph nodes were measured.Thirty-two cases were grouped into hypersensitivity and hyposensitivity groups based on pathologicaly and MRI findings after a month of therapy.The ADC values，change rate of ADC values（ΔADC），and volume of faded rate（ΔV）during the 5 weeks were compared between the hypersensitivity and hyposensitivity groups.Logistic regression analysis was used to determine sensitive factors for in NPC chemoradiotherapy.

ResultsThe ADC，ΔADC and ΔV value of NPC were statistically difference between hypersensitivity and hyposensitivity groups（P＜0.05）at 5 weeks afer CRT.The ΔADC was the best measure to discriminate the two groups（cutoff 98.125%，sensitivity，95.5%，specificity，90%）.Nonlinear Logistic regression analysis including sex，age，treatment，T stage，and ΔADC showed that ΔADC was dependent variable for effecting CRT sensitivity of NPC（relative risk，1.155）.ConclusionDWI has an important role in evaluating therapeutic effect of CRT in NPC.The ADC value，ΔADC，and ΔV of NPC at 5 weeks after CRT could predict the CRT sensitivity.The ΔADC is the best indicator in predicting CRT sensitivity，and is a dependent variable for effecting CRT sensitivity in NPC.

鼻咽位于頭頸聯(lián)合區(qū)深部，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，鄰近重要器官和顱內(nèi)神經(jīng)，鼻咽部腫瘤外科手術(shù)風(fēng)險較高。目前，以放療為主的綜合治療是鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）的主要治療方法，采用MR

1　材料與方法

1.1一般資料隨機抽取成都軍區(qū)總醫(yī)院于2013 年3月—2014年2月期間經(jīng)病理活檢證實的NPC病人32例，男26例，女6例，年齡26～64歲，平均（45.4±8.3）歲。病理類型均為低分化鱗癌，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者經(jīng)病理活檢證實。其中，T1期8例，T2期15例，T3期3例，T4期6例。治療前1周內(nèi)行MRI檢查，并于CRT 5周（NPC放療劑量達50 Gy）及CRT 后1個月復(fù)查MRI。病人自愿參加該研究，均簽署知情同意書。

1.2檢查方法采用美國GE公司Discovery MR 750 3.0 T超導(dǎo)MR設(shè)備，8通道頭頸聯(lián)合線圈。掃描范圍自顳葉中部至胸廓入口水平。對比劑采用釓噴酸葡胺注射液（北京北陸藥業(yè)股份有限公司），劑量0.2 mL/kg，經(jīng)肘靜脈注射。采用單次激發(fā)平面回波成像（single-shot echo planar imaging，SE-EPI）序列進行橫斷面DWI掃描，掃描參數(shù)：TR/TE=6 000 ms/系統(tǒng)默認最小值，F(xiàn)OV=22 cm×22 cm，矩陣128×128，層厚5 mm，層間距0.5 mm；分別在X、Y、Z軸3個方向上施加擴散敏感梯度，頻率編碼方向：R/L，b值選取0、800 s/mm2，NEX=2，自動開啟勻場及脂肪抑制，掃描時間1 min 12 s。

1.3數(shù)據(jù)測量采用GE ADW4.4工作站 Functool軟件，CRT前和CRT 5周時，在橫斷面增強T1WI上勾畫NPC及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)最大者的體積，計算CRT前與CRT 5周時NPC及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的體積消退率，并標記為ΔV［ΔV=（V1-V2）/V1×100%，V1：CRT前體積，V2：CRT 5周時體積］。在ADC圖上選擇NPC及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)最大層面勾畫ROI，盡量包括整個病灶，避開囊變、壞死，測量ADC值，并計算CRT前與 CRT 5周時ADC值變化率，標記為 ΔADC ［ΔADC=（ADC2-ADC1）/ADC1×100%，ADC1為CRT前ADC值，ADC2為CRT 5周時ADC值］。

1.4治療方案2例病人行放療，輔助化療；30例

病人為同期放療。具體方案為①化療：根據(jù)臨床分期及病人的耐受情況采取同期CRT或輔助化療，化療方案為FLP方案或FP方案（F：5-氟尿嘧啶，L：亞葉酸鈣，P：順鉑或奈達鉑）。②放療：采用適形調(diào)強放射治療，每次NPC原發(fā)灶放射劑量給予1.8～2.0Gy，每日照射1次，每周5次，總根治劑量70～73 Gy。同時針對頸部淋巴引流區(qū)行預(yù)防性照射，采用常規(guī)分割方式，總劑量為50 Gy。

1.5CRT療效評價

1.5.1療效評價根據(jù)CRT術(shù)后1個月病理活檢和MRI檢查進行評價。依據(jù)WHO發(fā)布的實體腫瘤療效評價標準RECIST修訂版［6］進行療效評價：①完全緩解（complete response，CR）：腫瘤完全消失；②部分緩解（partial response，PR）：腫瘤最大橫徑與垂直直徑的乘積減小超過50%；③病變進展（progressive disease，PD）：腫瘤最大橫徑與垂直直徑的乘積增大超過25%；④病變穩(wěn)定 （stable disease，SD）：腫瘤體積變化介于PR和PD之間。

1.5.2分組方法按照療效評價分為高敏感和低敏感兩組。符合CR評價標準并同時滿足以下2個條件者納為高敏感組：①鼻咽鏡檢查未見軟組織腫塊，黏膜光滑，或見少許炎性滲出物，病理活檢未見癌細胞；②MRI上顯示鼻咽部腫瘤消失，或黏膜略厚，但未見異常強化的軟組織影。符合PR、PD及SD評價標準且符合以下條件之一者納為低敏感組：①鼻咽鏡檢查見軟組織腫塊，或未見明顯軟組織影，病理活檢見癌細胞；②MRI上顯示鼻咽黏膜較厚，或呈局限性凸起，鼻咽腔見異常強化的軟組織影，體積較放療前縮小或增大。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示。兩組樣本均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。繪制NPC低敏感及高敏感組CRT 5周時ADC值、ΔADC及ΔV的ROC曲線，選取高敏感組與低敏感組鑒別的最佳臨界點，計算其敏感度、特異度、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值。采用Logistic回歸模型對NPC CRT敏感性相關(guān)影響因素進行多因素分析。

2　結(jié)果

2.1CRT前后NPC及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ADC值及體積的變化治療前NPC與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)ADC1值和ΔADC間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。ADC2值和ΔV均高于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)（P＜0.05）（表1）。

表1　CRT前后NPC與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ADC及體積變化　±s

表1　CRT前后NPC與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ADC及體積變化　±s

ΔV （%）鼻咽癌原發(fā)灶　32　0.856±0.084　1.735±0.168　104.46±26.97 67.28±11.69轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)　32　0.876±0.144　1.830±0.162　116.14±30.76 91.00±6.83 t -0.680　-2.054　-1.483　-9.912 P 0.499　0.045　0.144　0.000組別　n　ADC1（×10-3mm2/s）ADC2（×10-3mm2/s）ΔADC （%）

2.2NPC低敏感與高敏感組CRT前后ADC值及體積的比較按照NPC低敏感及高敏感組定義標準，低敏感組納入10例（圖1），高敏感組納入22例（圖2）。CRT前低敏感與高敏感組ADC1值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但高敏感組ADC2值、ΔADC及ΔV均高于低敏感組。3者在兩組之間比較，其差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。ADC2、ΔADC、ΔV預(yù)測NPC敏感性的ROC曲線顯示ΔADC曲線下面積最大，為0.973（表3，圖3）。

圖1　NPC低敏感組病人，男，58歲。CRT前（A、B）及CRT5周時（C、D）DWI影像及ADC圖，箭頭所示為鼻咽癌原發(fā)灶

2.3NPC CRT敏感性相關(guān)因素分析以NPC CRT敏感程度作為因變量，對影響NPC CRT敏感性的相關(guān)臨床因素 （性別、年齡、治療方式、T分期及ΔADC）進行非線性Logistic回歸分析，結(jié)果顯示ΔADC是影響NPC CRT敏感程度的獨立預(yù)后因素，其相對風(fēng)險度（OR）值為1.155（表4）。

3　討論

3.1DWI評價NPC CRT療效及敏感性

3.1.1CRT前后NPC及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)體積和ADC的變化多數(shù)動物模型及臨床實驗研究證實

圖2　NPC高敏感組病人，女，42歲。CRT前（A、B）及CRT5周時（C、D）DWI影像及ADC圖，箭頭所示為鼻咽癌原發(fā)灶

表2　NPC低敏感組與高敏感組的ADC1、ADC2、ΔADC及ΔV比較　±s

表2　NPC低敏感組與高敏感組的ADC1、ADC2、ΔADC及ΔV比較　±s

ΔADC （%）組別　n　ADC1（×10-3mm2/s）ADC2（×10-3mm2/s）ΔV （%）低敏感組 10　0.868±0.095　1.609±0.219　75.06±20.32　61.46±9.27高敏感組 22　0.851±0.080　1.793±0.101　117.83±16.80 71.26±11.68 t 0.528　-2.542　-6.255　-2.525 P 0.601　0.028　0.000　0.017

表3　ADC2、ΔADC、ΔV預(yù)測NPC敏感性的ROC分析

圖3　ADC2值、ΔADC值及ΔV預(yù)測NPC敏感性的ROC曲線

表4　NPC CRT敏感性相關(guān)因素Logistic回歸分析

DWI技術(shù)評估和預(yù)測腫瘤治療療效有重要作用［7-10］。腫瘤細胞結(jié)構(gòu)致密，細胞外間隙小，細胞膜的完整性限制腫瘤組織中水分子的擴散速度，導(dǎo)致信號值增高，ADC值降低［8］。放射線及化療藥物直接導(dǎo)致腫瘤細胞膜的破壞，活性氧類物質(zhì)及細胞質(zhì)游離鈣增多，引起細胞損傷、凋亡，腫瘤細胞密度減低，周圍間隙增寬，水分子擴散能力增強，ADC值升高［9］。ADC值能在任何體積變化之前觀察腫瘤細胞的微觀變化，并進行定量分析，預(yù)測腫瘤早期的治療反應(yīng)。陳等［2］采用DWI觀察NPC轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)早期的放療反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在腫瘤放療1周后對放療有反應(yīng)的病灶A(yù)DC值升高，而無反應(yīng)的病灶A(yù)DC值降低或無變化；但Pan等［4］及Hamstra等［9］對異種移植鼻咽癌小鼠行放射治療，發(fā)現(xiàn)在放療初期ADC值會一過性降低，這與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、纖維母細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）增多，毛細血管通透性增強及細胞間質(zhì)水腫導(dǎo)致腫瘤血管變細，腫瘤組織微循環(huán)灌注降低等因素致水分子擴散受限有關(guān)。

3.1.2NPC CRT前ADC值、CRT 5周時ADC值、ΔADC及ΔV在預(yù)測NPC CRT敏感性的比較腫瘤內(nèi)在的CRT敏感程度與細胞乏氧、凋亡、增殖、血管生成、DNA或染色體損傷密切相關(guān)。Pan等［4］通過研究ADC值預(yù)測異種移植鼻咽癌小鼠放射敏感性動物模型，發(fā)現(xiàn)放療后ADC值與體積變化具有相關(guān)性，ΔADC是預(yù)測NPC放射敏感性較好的指標。也有一些研究者［11-13］認為治療前最大ADC及平均ADC、放療2周時ΔADC、放療6周時ADC值可反映NPC對治療的敏感性；亦有研究［14］認為放療劑量達50 Gy 時NPC原發(fā)灶體積消退率是評估近期療效的可靠指標，可部分反映腫瘤放射敏感性。本研究發(fā)現(xiàn)CRT 5周時ADC值、ΔADC及ΔV在NPC低敏感組與高敏感組比較均有統(tǒng)計學(xué)意義，以ΔADC預(yù)測NPC的敏感度最高（95.5%），其最佳臨界值為98.125%，特異度為90%。這與Vandecaveye等［5］的研究結(jié)論一致，他們認為頭頸部鱗癌放化療后局部控制率與放療2周和4周ΔADC及ΔV具有相關(guān)性，ΔV在放療2周時差異最明顯，而放療后2年的生存率與放療4周時ΔADC的大小有關(guān)。ADC值高低與腫瘤病理類型、分級、體積、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相關(guān)，可作為評估NPC CRT療效的非創(chuàng)性參數(shù)［15］。ΔADC能較準確預(yù)測NPC的CRT敏感性，針對不同敏感度的病人采取個體化治療方案，及時增加對低敏感病人的劑量，在不影響療效的情況下適當(dāng)減少高敏感病人的輻射劑量，可降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

3.2NPC CRT敏感性的相關(guān)因素分析NPC的CRT敏感性是由腫瘤的組織學(xué)類型、腫瘤細胞的微環(huán)境及病人全身狀況等多種因素決定，不同的個體受各種內(nèi)、外在因素影響，對放射線及化療藥物會產(chǎn)生不同的影響。本研究通過Logistic回歸模型分析病人性別、年齡、治療方式、T分期及ΔADC等因素與NPC CRT敏感性的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)ΔADC是預(yù)測NPC CRT敏感性的獨立因素，與病人預(yù)后有密切關(guān)系。CRT 5周時ΔADC越大，腫瘤對CRT的敏感性越高，預(yù)后越好，這與多數(shù)研究［12，16］的結(jié)果一致。研究還認為T分期也是影響NPC預(yù)后的重要危險因素，T分期越晚，腫瘤對CRT敏感越差。也有研究認為NPC病人的性別、年齡及腫瘤的最大直徑均是NPC重要的預(yù)后因素，年齡偏小的男性病人5年生存率偏低，腫瘤最大直徑與病人總生存率、遠處轉(zhuǎn)移率及局部復(fù)發(fā)率明顯相關(guān)［17］。本組研究未發(fā)現(xiàn)T分期、年齡、性別與NPC CRT敏感性有明顯相關(guān)性，這可能與本研究樣本量偏小，隨訪時間短，放療5周時部分T1期病人腫瘤基本消失無法測量ADC值被剔除等因素有關(guān)。

3.3本研究不足①本研究由于受時間限制，樣本量偏小，且收集病例均為低分化鱗癌，未對NPC不同病理類型的放化療敏感性進行研究。②本組實驗大部分病例都采用以放化療為主的綜合治療，未分別針對放療及化療對NPC的預(yù)后進行分析。今后將加大樣本量，針對NPC不同病理類型、不同時間點、放化療分段研究ADC值預(yù)測NPC放化療敏感性的價值。

總之，DWI在評價鼻咽癌預(yù)后方面有重要作用。放化療5周時鼻咽癌ADC值、ΔADC及ΔV都能有效預(yù)測鼻咽癌放化療敏感性，其中ΔADC是預(yù)測其敏感性的最佳指標及獨立預(yù)后因素。

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（收稿2015-03-31）

The value of diffusion-weighted of 3.0 T MR imaging for the prediction of chemoradiotherapy sensitivity in nasopharyngeal carcinoma

YU Hongmei1，ZHAI Zhaohua2，GU Ming1，MA Daiyuan3，LIU Nian2.1 Department of Radiology，Chengdu Military General Hospital，Chengdu 610083，China；2 Department of Radiology，3 Department of Radiotherapy，The Affiliated Hospital，North Sichuan Medical College

Nasopharyngeal carcinoma；Diffusion-weighted imaging；Apparent diffusion coefficient；Chemoradiotherapy；Sensitivity Int J Med Radiol，2016，39（1）：1-5

10.3874/j.issn.1674-1897.2016.01.L3321

1成都軍區(qū)總醫(yī)院放射科，成都 610083；2川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，3放療科擴散加權(quán)成像 （diffusion-weighted imaging，DWI）技術(shù)評價鼻咽癌病人的放療療效及預(yù)后效果，提高病人生存率及后期生活質(zhì)量，是目前臨床放射腫瘤學(xué)科研究的熱點［1-3］。有少數(shù)研究者認為1.5 T DWI技術(shù)能有效預(yù)測鼻咽癌放療的敏感性，但在評估放療療效的最佳時間和指標方面存在分歧［4-5］。本研究探討3.0 T DWI技術(shù)預(yù)測鼻咽癌放化療（chemoradiotherapy，CRT）敏感性的價值，為臨床針對不同敏感性個體實施不同治療方案提供理論依據(jù)。