張曙霞

長期游走于灰色地帶的細胞免疫治療，是中國在醫(yī)療領域彎道超車的機會之一。

兩個多月前，因魏則西事件爆發(fā)，國內細胞免疫治療的臨床應用被國家衛(wèi)計委緊急叫停。

細胞免疫治療是繼手術、化療放療、靶向藥治療之后的第四種抗癌療法，被稱作“第四條路”，市場潛力在百億甚至千億元之上。

“代表免疫治療新興方向的免疫檢查點單抗治療、CAR-T/TCR-T細胞治療在國內風頭漸勁，其中CAR-T細胞治療的臨床試驗數(shù)量一度躍居全球第二。”上海細胞治療工程技術研究中心主任錢其軍告訴《財經(jīng)國家周刊》記者，腫瘤免疫治療是中國在生物醫(yī)藥領域趕超歐美發(fā)達國家、實現(xiàn)彎道超車的一個希望所在。

技術人員正在進行細胞儲存操作，在癌癥免疫治療中，細胞治療扮演著關鍵角色。

然而，這一新領域在國內的發(fā)展有長期游走于灰色地帶的一面。國內一些企業(yè)和醫(yī)院將其中一些療效不明、標準和監(jiān)管缺失且國外基本放棄的療法包裝成治癌利器，以牟暴利。魏則西事件，引發(fā)了人們對細胞免疫治療灰暗領域的關切。

治療癌癥的“第四條路”還能否走下去？如何走下去？業(yè)界關注、社會關注。

跑偏

魏則西事件似乎讓國內整個細胞免疫治療領域卷入了非議。

回顧整個事件，一個關鍵的矛盾點在于，醫(yī)院在未經(jīng)臨床試驗證明有效性安全性的情況下，將細胞免疫治療技術（主要為CIK和DC-CIK療法）成規(guī)模地推向臨床，并向患者收取高額費用。

“這違背了現(xiàn)代醫(yī)學的基本準則。”中山大學腫瘤防治中心教授周鵬輝表示，近年來國際上發(fā)展起來的免疫節(jié)點阻斷、腫瘤治療性疫苗和CAR-T、TCR-T、TIL免疫細胞治療等免疫治療新方法，無一不是通過臨床試驗檢驗，再根據(jù)其效果決定能否進入臨床應用。

他介紹說，魏則西事件的技術主角——DC-CIK，屬于腫瘤免疫治療的早中期探索方向，在降低術后病人復發(fā)率上表現(xiàn)出了一定效果，而對晚期腫瘤的治療則基本無效，因此國際上基本上放棄了此類技術的研發(fā)。莆田系醫(yī)院的介入?yún)s讓DC-CIK技術被夸大乃至神化。

據(jù)了解，魏則西事件前，國內開展細胞免疫治療的醫(yī)院多達近千家，有一些是三甲醫(yī)院，不少生物細胞公司扮演了技術服務商的角色，在各大醫(yī)院跑馬圈地。其間，DC-CIK被應用于多種癌癥不同階段的治療。

值得深思的是，為何療效不明、未經(jīng)審批且國外基本放棄的療法，變成了醫(yī)療機構和相關企業(yè)的搖錢樹？

“資本市場的追捧，對自主創(chuàng)新的渴求，以及醫(yī)院救人和逐利并存，多方面因素共同推動。此外，患者的需求也客觀存在?！闭憬髮W醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院普外科副主任醫(yī)師龔渭華這樣分析。

一方面，細胞免疫療法收費標準早已確定，而且部分省份將其納入醫(yī)保報銷范圍，相當于告訴市場“這是合法的存在”。據(jù)不完全統(tǒng)計，將細胞免疫療法納入醫(yī)保的省份至少有河南、貴州、陜西等13個省，報銷比例大多在50%-80%。

另一方面，資本市場的浮躁和部分醫(yī)院醫(yī)生的逐利行為，加快了該領域的“跑偏”。

博生吉醫(yī)藥科技有限公司董事長楊林告訴《財經(jīng)國家周刊》記者，由于低門檻、高利潤，國內近千家醫(yī)院開展細胞治療，而背后許多是基本沒有技術研發(fā)能力的生物細胞公司以共建實驗室、技術服務等合作方式在操作。真正具備核心技術競爭力的公司，不見得在這種純經(jīng)濟利益追逐的競爭環(huán)境中有優(yōu)勢。

“不可否認，國內資本確實存在一些浮躁、傾向掙快錢的現(xiàn)象，但這并不是導致行業(yè)亂象的根本原因?！北笨粕锟偛脛迨|認為，嚴謹、科學、可操作的管理細則的缺失難辭其咎。

劉沐蕓就此解釋說，臨床研究的開展需要管理細則指導，也需要有未來的預期。本質上，臨床研究是一種投資行為，需要有未來盈利的預期。經(jīng)過臨床試驗證明有效性和安全性以后，企業(yè)需要的是技術或產(chǎn)品的上市通道，以回收投資并取得收益。但目前國內不論是管理細則還是上市通道都基本上處于真空狀態(tài)，市場自然容易發(fā)生短期投機行為。

去年6月，國家衛(wèi)計委曾發(fā)文取消第三類醫(yī)療技術臨床應用準入審批，按文件規(guī)定細胞免疫治療只能開展臨床研究，通知中還要求各省級衛(wèi)生行政部門全面清理轄區(qū)內醫(yī)療技術的臨床應用。但這一監(jiān)管政策并沒有得到有效落實。

藍海的誘惑與挑戰(zhàn)

據(jù)楊林介紹，在癌癥免疫治療中，細胞治療扮演著關鍵角色，特別是以腫瘤抗原特異性為特色的細胞治療，是免疫治療中最有前途的方向之一，也是國內外研究的主流。

一旦獲批臨床應用，該療法收費不菲。據(jù)了解，目前療效最突出的是賓夕法尼亞大學和諾華公司開發(fā)的CAR-T療法“CTL019”（用于治療難治、復發(fā)的急性淋巴性白血?。?，其二期臨床數(shù)據(jù)顯示，在急性淋巴性白血病方面完全緩解率達93%。一些專家預計，CTL019如果在2016年或者2017年獲批的話，單次治療售價可能會在約30萬-50萬美元。

楊林認為，如果國內CAR-T技術被批準應用于血液腫瘤治療，按照國內研發(fā)投入和制備成本推算，單次收費應該在30萬人民幣左右。當然，目前監(jiān)管規(guī)則有待完善、臨床應用獲批尚無時間表的情況下，談收費標準為時尚早。

已有券商研報預測，根據(jù)癌癥病例數(shù)量，國內腫瘤治療市場規(guī)模將達千億元級別，其中血液瘤市場有百億元空間。

“腫瘤細胞免疫治療雖在國內外均是研究熱點，也有產(chǎn)品被美國FDA（食品和藥物管理局）授予‘突破性治療藥物資格，但截至目前，沒有一個產(chǎn)品獲批準上市。”錢其軍告訴《財經(jīng)國家周刊》記者，預期的市場藍海是否會出現(xiàn)，很大程度上還是取決于技術突破的進展。

楊林介紹，目前在一些血液瘤（B急性/慢性淋巴白血病、B細胞來源的淋巴瘤等）上，細胞免疫療法已經(jīng)取得了“令人震驚”的療效。例如，對于急性淋巴性白血病患者，前述CTL019未來完全可以取代傳統(tǒng)療法。

但在其他腫瘤方面，細胞治療技術攻關的挑戰(zhàn)還很多。例如，在治療實體腫瘤時，CAR-T技術就顯得力不從心，存在靶點難尋、安全性差、有效性不高、適應癥狹窄等問題，需要與其他治療手段相結合，包括傳統(tǒng)的放化療。

哈佛大學醫(yī)學院蔡冬坡博士認為， 即便是國外做生物治療的鼻祖，單用細胞免疫療法的臨床有效率也很低。國外在該領域的堅持，主要基于細胞免疫治療和其他療法合用的價值預期。

錢其軍也表示，該療法存在一些不足之處。例如，機體免疫反應極快，故腫瘤免疫反應強度需要得到很好的控制;腫瘤細胞基因組的不穩(wěn)定性，形成腫瘤異質性，容易引起對單靶點腫瘤免疫治療殺傷不徹底和耐受，等等。但它依然是治愈晚期癌癥的一大希望。

“要想讓細胞治療技術真正造?；颊撸瑢崿F(xiàn)經(jīng)濟效益和市場規(guī)模，降低技術成本、探索實現(xiàn)標準化制備與治療流程等，是目前技術開發(fā)公司的主要任務?！睏盍终f。

產(chǎn)業(yè)化行路難

撇開在美國30萬?50萬美元的天價不論，即便國內預期30萬人民幣的治療費用，對相當多的患者來說，CAR-T這一主流的細胞免疫療法依然會是可望而不可及。

“我覺得國內細胞免疫治療能承受的價格應該在10萬元以內，否則做不了大規(guī)模推廣，也無法造福廣大腫瘤患者?！卞X其軍說。

通過產(chǎn)業(yè)化降低成本，是細胞免疫療法未來實現(xiàn)規(guī)模應用和效益的必經(jīng)之路。但當下的問題是，與國際上以企業(yè)為主推動技術發(fā)展和產(chǎn)業(yè)化的情況不同，國內在技術開發(fā)方面唱主角的是各大醫(yī)院和研究單位的團隊，產(chǎn)業(yè)化壓力不大，對這方面的研究也不夠。

“隨著產(chǎn)業(yè)環(huán)境不斷完善，從事CAR-T技術研發(fā)與應用的公司越來越多，產(chǎn)業(yè)化問題將成為焦點?！睏盍终f。

據(jù)了解，其費用高昂的主要原因在于，目前主流的細胞治療技術是以個性化制備的CAR-T細胞技術為主，即從病人自體制備免疫細胞，基本流程為分離病人T細胞——對T細胞進行基因轉染——將轉染過的T細胞擴增到需要的劑量——回輸?shù)讲∪梭w內，期限為2-3周。

這種方法在產(chǎn)業(yè)化方面會遇到諸多問題。楊林說，首先，無法大規(guī)模制備CAR-T細胞，因為每份細胞都必須個性化制備;二是細胞產(chǎn)品標準很難統(tǒng)一，因為每個患者的免疫力都不同，導致CAR-T細胞的活性也不一樣，而且每個患者的T細胞在進行CAR-T制備時，轉染效率也不一樣;三是存在CAR-T細胞制備失敗的風險，即便是行業(yè)領先的公司之一諾華，平均制備失敗率也達12%以上，這有可能為將來批準上市后的市場應用帶來潛在的法律糾紛;四是復雜和繁瑣的質控體系會進一步提高成本。

對此，多位受訪專家表示，未來細胞免疫治療的趨勢會是與體外基因編輯技術相結合，完善通用異體CAR技術。也就是說，從血站收集健康人的PBMC，制備靶向不同腫瘤抗原的免疫細胞產(chǎn)品直接銷售。

目前異體CAR-T技術的進展主要在國外，較為領先的是Cellectis公司的TALEN技術，已進行了兩例臨床試驗。博生吉則在異體CAR-NK方面開展了一定規(guī)模的臨床試驗。

除此之外，這一領域的產(chǎn)業(yè)化還要克服諸多困難。

例如，細胞制備過程中的交叉污染問題。錢其軍說，與藥品生產(chǎn)有所不同，細胞屬于每個人的，都不一樣，如果多個人的細胞在同一個生產(chǎn)車間制備，容易交叉污染，引發(fā)傳染病傳播等風險。而每個人的細胞分別在不同車間制備，又帶來成本畸高的問題。

“因此，全自動化一體化的標準生產(chǎn)體系，就成為重要的一個攻關方向?！卞X其軍表示，其所在的上海細胞治療工程技術研究中心正致力于研發(fā)包括細胞培養(yǎng)全自動化機器、分選機器和洗滌機器在內的整套設備，定價約20萬-50萬元。

總體來看，“通用異體CAR技術、制備自動化一體化和冷鏈運輸三大環(huán)節(jié)，是決定CAR-T能否順利產(chǎn)業(yè)化的關鍵要素，缺一不可?！睏盍指嬖V《財經(jīng)國家周刊》記者。

首都醫(yī)科大學科技園肝病轉化醫(yī)學研究所特邀專家許中偉認為，為保證細胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程的規(guī)范和品質，政府應鼓勵并推進“一個細胞生產(chǎn)中心連接多家醫(yī)院”的模式，即以企業(yè)為細胞生產(chǎn)、制備和包裝中心，輻射至一定距離內（如4小時內的單程運輸距離）的醫(yī)院用戶終端，醫(yī)院為病人的細胞采集點和臨床回輸點。

當然，針對細胞免疫治療技術各個環(huán)節(jié)，出臺系統(tǒng)完善的標準規(guī)范體系的重要性更是自不待言。而目前，無論是上游的細胞存儲和運輸、中游的細胞免疫治療技術研發(fā)、還是下游的臨床應用，均缺乏統(tǒng)一標準和規(guī)范。特別是在細胞培養(yǎng)的質量控制、臨床標準化路徑方面，尚未有定論。

靠什么彎道超車

癌癥細胞免疫療法，中國和發(fā)達國家?guī)缀踉谕黄瘘c競爭，被業(yè)內寄予厚望。

以細胞免疫治療最前沿和主流的技術CAR-T為例，美國最早開啟臨床試驗。2010年以前，全球注冊的CAR-T臨床試驗都集中在美國。2011年，歐洲開始了CAR-T臨床注冊。到2013年，解放軍301醫(yī)院注冊CAR-T臨床，至此，國內臨床試驗數(shù)據(jù)逐年遞增。

解放軍301醫(yī)院生物治療科主任韓為東介紹，截至今年6月中旬，全球正在進行的CAR-T臨床試驗有173項，中國開展的CAR-T臨床試驗數(shù)量位居全球第二，共計30項，涉及24個靶點，僅次于美國。

有彎道超車潛力，但真正實現(xiàn)并不容易。

“國內大部分免疫治療技術仍處在早期研究階段，轉化研究領域的核心技術與成果還不足，缺乏系統(tǒng)化、規(guī)范化、產(chǎn)業(yè)化研究。”西比曼生物科技有限公司CEO劉必佐認為，可能的原因來自兩方面，一是腫瘤細胞免疫治療本身就是一項非常前沿的科研探索，近年來才得到國際科學領域的極大關注;二是目前國內仍缺乏規(guī)范化的臨床研究標準、具有產(chǎn)業(yè)化能力的細胞制備工藝和標準及生產(chǎn)設施，以及用以提供多中心臨床試驗的中心化生產(chǎn)條件。

楊林也表示，細胞治療的成功取決于基礎研究、轉化研究、臨床應用。在基礎研究方面，國內大部分細胞治療技術的研發(fā)還是處于緊跟國際發(fā)展潮流的狀態(tài)，原創(chuàng)性技術很少。

在轉化研究方面，國內機構規(guī)模小、資金有限，與諾華、Juno、Kite等公司相比，不在一個量級。

在產(chǎn)業(yè)化研究方面，則面臨具體監(jiān)管規(guī)則缺失、產(chǎn)業(yè)環(huán)境（如知識產(chǎn)權保護氛圍）欠缺、資金投入不足等問題。雖然國內資本市場不缺錢，但在細胞免疫治療方面的投入與臨床試驗所需要的成本不相稱，多寄望“小錢做大事”?！敦斀?jīng)國家周刊》記者梳理近年來國內CAR-T公司融資案例發(fā)現(xiàn)，大部分是數(shù)千萬元，和國外大藥企動輒幾億美元的投資沒法比。

魏則西事件無疑讓這條超車之路雪上加霜。

國家衛(wèi)計委緊急叫停了國內所有細胞免疫治療的臨床應用，并加強對臨床研究的監(jiān)管，一些地方職能部門或醫(yī)院從嚴管理，將正在開展的細胞免疫治療臨床研究也暫停了。用錢其軍的話說，“國內蓬勃發(fā)展的免疫治療從波峰跌入谷底”。

國外的步伐正在加快。諾華的CTL019有望在2017年初被美國FDA正式批準應用于臨床治療，Juno 和 Kite也將隨后完成上市。

劉沐蕓對《財經(jīng)國家周刊》記者說，國內細胞免疫治療領域要實現(xiàn)彎道超車，必須完善監(jiān)管政策、加快技術攻關并建立良好的基礎設施（例如區(qū)域細胞制備中心等）。

在楊林看來，國內企業(yè)和研究者要趕超國際同行，至少應從兩方面發(fā)力。

一方面，CAR-T技術雖然炙手可熱，但在技術層面還面臨許多挑戰(zhàn)。國內從業(yè)者如果能潛心研究，將技術細節(jié)的優(yōu)化和完善做到極致，就有機會追趕國際制藥巨頭。

另一方面，以CAR-T為代表的細胞免疫治療技術在血液瘤方面已接近成功，但在實體瘤治療方面成效甚微。國內實體瘤發(fā)病率高、5年平均生存率低的現(xiàn)狀意味著，實體瘤治療新技術的研發(fā)是剛性需求，應重點關注。