王立中,董　鵬，劉　芳，姜　陽，李遠征，張　斌

(航空總醫(yī)院，北京 100012)

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尼可地爾聯(lián)合替羅非班對急性心肌梗死患者急診PCI術(shù)后心肌微循環(huán)和心功能短期預(yù)后的影響

王立中,董鵬，劉芳，姜陽，李遠征，張斌

(航空總醫(yī)院，北京 100012)

目的探討急診PCI術(shù)中及術(shù)后冠脈及靜脈內(nèi)給予尼可地爾和替羅非班對急性心肌梗死患者PCI術(shù)后心肌微循環(huán)和心功能短期預(yù)后的影響。方法連續(xù)入選行急診PCI的急性心肌梗死患者120例，隨機分為聯(lián)合組、替羅非班組和對照組各40例。聯(lián)合組和替羅非班組均于PCI術(shù)中冠脈內(nèi)給予負荷量替羅非班10 μg/kg，隨后予替羅非班0.15 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈滴注至PCI術(shù)后48 h；聯(lián)合組在應(yīng)用替羅非班基礎(chǔ)上PCI術(shù)中冠脈內(nèi)給予尼可地爾負荷量0.06 mg/kg，隨后予尼可地爾2 mg/h持續(xù)靜點48 h。術(shù)后3組均予常規(guī)冠心病Ⅱ級預(yù)防藥物治療。統(tǒng)計3組PCI術(shù)后冠脈TIMI血流3級比率及校正的冠脈TIMI血流幀數(shù)，并在術(shù)后6，10，14，18，24和48 h測定血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及超氧化物歧化酶(SOD)、內(nèi)皮素(ET)和高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)以找出其中峰值濃度，術(shù)后24 h及4周后測定血漿N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平及行超聲心動圖測定左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)和左室射血分數(shù)(LVEF)。結(jié)果聯(lián)合組和替羅非班組術(shù)后冠脈TIMI血流3級比率均明顯高于對照組(P均<0.05)，PCI術(shù)后冠脈校正的TIMI血流幀數(shù)及48 h內(nèi)CK、CK-MB峰值濃度均明顯低于對照組(P均<0.05)，但聯(lián)合組和替羅非班組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；48 h內(nèi)聯(lián)合組SOD峰值濃度明顯高于其他2組(P均<0.05)，ET和hs-CRP峰值濃度均明顯低于其他2組(P均<0.05)，替羅非班組和對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。術(shù)后24 h，3組血漿NT-proBNP水平和LVEDD、LVESD、LVEF比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；術(shù)后4周，聯(lián)合組血漿NT-proBNP水平及LVESD、LVEDD均明顯低于其他2組(P均<0.05)， LVEF均明顯高于其他2組(P均<0.05)，而替羅非班組與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論尼可地爾聯(lián)合替羅非班不僅可通過抗血小板和抗血栓作用明顯改善心肌微循環(huán)，而且可通過擴張冠狀動脈微循環(huán)血管和抗氧化、抗炎及改善冠狀動脈微循環(huán)血管內(nèi)皮功能等減輕心肌再灌注損傷，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以明顯減少急性心肌梗死急診PCI術(shù)后心肌損傷和壞死，可改善心功能短期預(yù)后。

尼可地爾；替羅非班；心肌梗死；心肌微循環(huán)

急診PCI開通罪犯血管只是心外膜血管達到了解剖上的再通，而微循環(huán)往往存在灌注不良。血小板ⅡB/ⅢA受體抑制劑(如替羅非班)可以在一定程度上改善微循環(huán)血流，因此急診PCI術(shù)中冠脈內(nèi)給予替羅非班已成為ACC/AHA指南中Ⅱa B類適應(yīng)證，術(shù)后持續(xù)靜脈滴注48 h也可給患者臨床預(yù)后帶來益處，但替羅非班主要是通過抗血小板而起抗栓作用，并不能減輕患者心肌再灌注損傷[1-3]。已有基礎(chǔ)實驗和臨床研究證明尼可地爾是一種ATP敏感的鉀通道開放劑，其可通過擴張冠狀動脈微血管而改善心肌血供，減少心肌壞死，還可通過抗炎及抗氧化作用保護微循環(huán)血管內(nèi)皮功能，減輕患者心肌再灌注損傷而改善近遠期預(yù)后[4-6]。目前尼可地爾聯(lián)合替羅非班用在急診PCI患者中在國內(nèi)尚少見。本研究旨在觀察尼可地爾聯(lián)合替羅非班對急性心肌梗死患者PCI術(shù)后心肌損傷的保護作用和對心功能短期預(yù)后的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇2014年3月—2015年9月在我院心內(nèi)科行急診PCI術(shù)的急性心肌梗死患者120例，患者均符合2015年中華醫(yī)學(xué)會心血管分會修訂的急性ST段抬高性心肌梗死診斷標準，除外伴有嚴重肝腎功能不全者。其中男88例，女32例；年齡35～77歲，平均60.2歲。將患者隨機分為對照組、替羅非班組和聯(lián)合組各40例，3組間一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。本研究已經(jīng)過我院倫理委員會通過，并告知患者家屬及本人后簽署治療知情同意書。

表1　3組一般資料比較

1.2治療方法替羅非班組和聯(lián)合組根據(jù)患者體質(zhì)量PCI術(shù)中冠脈內(nèi)給予負荷量替羅非班(遠大醫(yī)藥中國有限公司，國藥準字H20041165)10 μg/kg，術(shù)后予替羅非班0.15 μg/(kg·min)持續(xù)靜點48 h；聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上術(shù)中予冠脈內(nèi)尼可地爾(北京四環(huán)科寶制藥有限公司，國藥準字H20120069)0.06 mg/kg，術(shù)后予尼可地爾2 mg/h靜點48 h。3組均接受相同的常規(guī)冠心?、蚣夘A(yù)防治療。

1.3檢測指標統(tǒng)計3組PCI術(shù)后冠脈TIMI血流3級比率及校正的冠脈TIMI血流幀數(shù)(CTFC)，并在術(shù)后6，10，14，18，24和48 h測定血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及超氧化物歧化酶(SOD)、血清內(nèi)皮素(ET)和高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)以找出其中峰值濃度，術(shù)后24 h及4周后測定血漿N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平及行超聲心動圖測定左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)和左室射血分數(shù)(LVEF)。

2　結(jié)　　果

2.13組PCI術(shù)后冠脈TIMI血流3級比率和CTFC比較3組患者均完成4周治療及隨訪，無再住院和死亡者。聯(lián)合組和替羅非班組PCI術(shù)后冠脈TIMI血流3級比率均明顯高于對照組(P均<0.05)，CTFC均明顯低于對照組(P均<0.05)，聯(lián)合治療組和替羅非班組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2　3組PCI術(shù)后冠脈TIMI血流3級比率和CTFC比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.23組治療后CK、CK-MB、SOD、ET和hs-CRP峰值濃度比較術(shù)后48 h內(nèi)聯(lián)合組和替羅非班組CK、CK-MB峰值濃度均明顯低于對照組(P均<0.05)，聯(lián)合組和替羅非班組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；聯(lián)合組SOD峰值濃度明顯高于其他2組(P均<0.05)，ET和hs-CRP峰值濃度均明顯低于其他2組(P均<0.05)，替羅非班組和對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3　3組治療后CK、CK-MB、SOD、ET和hs-CRP峰值濃度比較

注：①與聯(lián)合組比較，P<0.05。

2.33組術(shù)后24 h及4周血漿NT-proBNP水平和LVEDD、LVESD及LVEF比較術(shù)后24 h，3組血漿NT-proBNP水平和LVEDD、LVESD、LVEF比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。術(shù)后4周，3組血漿NT-proBNP水平均明顯低于術(shù)后24 h(P均<0.05)，聯(lián)合組LVEF明顯高于術(shù)后24 h(P<0.05)；聯(lián)合組血漿NT-proBNP水平及LVESD、LVEDD均明顯低于其他2組(P均<0.05)， LVEF均明顯高于其他2組(P均<0.05)，而替羅非班組與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表4　3組術(shù)后24 h及4周血漿NT-proBNP水平和LVEDD、LVESD及LVEF比較

注：①與術(shù)后24 h比較，P<0.05；②與聯(lián)合組比較，P<0.05。

3　討　　論

急性心肌梗死早期開通冠脈罪犯血管可恢復(fù)冠脈血流和改善心肌微循環(huán)，減少梗死范圍，防止左室重構(gòu)，改善患者預(yù)后。但心外膜冠脈的再通并不表示心肌微循環(huán)血管達到了完全的再灌注，仍會因為微血栓栓子和斑塊碎屑的脫落造成微循環(huán)灌注不良或由于微循環(huán)血管內(nèi)皮細胞水腫、心肌細胞鈣超載等引起細胞壞死及微血管痙攣。急診PCI術(shù)后應(yīng)用替羅非班可以通過抑制血小板聚集改善心肌微循環(huán)，從而改善心肌血供達到減少心肌壞死的目的[1，3]。但也有部分心肌梗死患者缺乏心肌梗死前缺血預(yù)適應(yīng)的過程，一旦梗死相關(guān)血管(IRA)開通就會在一定程度上出現(xiàn)心肌微循環(huán)障礙，從而影響心功能預(yù)后。而心肌微循環(huán)障礙是患者住院病死率增加的重要因素，CK和CK-MB是衡量微循環(huán)障礙和再灌注損傷的重要指標，和患者心功能預(yù)后明顯相關(guān)[7-9]。

心肌缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)所出現(xiàn)心肌保護作用的現(xiàn)象為藥物或介入手段干預(yù)IRA提供了理論依據(jù)。有報道尼可地爾對防止急性心肌梗死患者的梗死面積延展、縮小梗死面積、保護缺血心肌及恢復(fù)心功能有一定作用，其可通過減輕心肌過氧化損傷及抑制交感神經(jīng)興奮性等有助于急性心肌梗死患者溶栓后ST段完全回落，降低再灌注時室早、室速的發(fā)生率，改善左室功能[10-12]；另有報道尼可地爾可通過改善冠心病患者冠脈血管的內(nèi)皮功能從而達到改善心功能的作用[13-14]。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組急診PCI術(shù)后反映心外膜罪犯血管再通的TIMI血流3級比率明顯升高，反映微循環(huán)灌注的CTFC明顯降低，反映心肌壞死的 CK、CK-MB峰值濃度明顯降低，反映抗氧化應(yīng)激作用的SOD明顯升高，反映心肌壞死和炎癥反應(yīng)的ET和hs-CRP峰值濃度均明顯下降，提示聯(lián)合治療可改善心肌微循環(huán)，減少心肌壞死和，減輕再灌注損傷。治療4周后聯(lián)合組血漿NT-proBNP水平明顯減低，反映左心室重構(gòu)的LVESD、LVEDD明顯改善，反映心功能的LVEF明顯升高，說明患者的短期預(yù)后明顯改善。尼可地爾所表現(xiàn)出的有益作用可能與其擴張心外膜下冠狀動脈和心內(nèi)膜下微循環(huán)血管、抗氧化應(yīng)激和抗炎癥反應(yīng)以及改善冠脈血管內(nèi)皮功能有關(guān)，甚或與抗血小板激活和聚集防止微循環(huán)血栓形成有關(guān)，而這些有益作用并不影響患者的血壓、心率及心肌收縮力和心肌耗氧量。但急診PCI術(shù)中至術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用尼可地爾和替羅非班治療的有效性和合理性，特別是冠脈內(nèi)應(yīng)用尼可地爾的安全性還需進一步觀察；另外尼可地爾對心功能預(yù)后有無量效關(guān)系及對心功能遠期療效也需進一步評價。

[1]Lavi S,Gruberg L,Kapeliovich M,et al. The impact of GP IIb/IIIa inhibitors during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction patients[J]. J Invasive Cardiol，2005，17(6):296-299

[2]KarvouniE,KatritsisDG,IoannidisJP.IntravenousglycoproteinⅡb/Ⅲareceptorantagonistsreducemortalityafterpercutaneouscoronaryinterventions[J].JAmCollCardiol，2003，41(1):26-32

[3]Liu X,Tao GZ. E ffects of tirofiban on the reperfusion-related no-reflow in rats with acute myocardial infarction[J]. J Geriatr Cardiol，2013，10(1):52-58

[4]趙京林，楊躍進，尤士杰，等. 尼可地爾對豬急性心肌梗死再灌注后無再流的影響[J]. 中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2005，17(7)：421-425

[5]Iwakura K. Modulation of individual susceptibility to the no-reflow phenomenon after acute myocardial infarction[J]. Curr Pharm Des，2013，19(25):4519-4528

[6]Sakata Y,Nakatani D,Shimizu M,et al. Oral treatment with nico-randil at discharge is associated with reduced mortality after acute myocardial infarction[J]. J Cardiol，2012，59(1):14-21

[7]王立中，俞曉微，趙冬靖，等. 替羅非班聯(lián)用前列地爾對急診經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)后心肌梗死患者心肌再灌注和心功能短期預(yù)后的影響[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013,17(10):77-82

[8]Sharma V,Bell RM,Yellon DM. Targeting reperfusion injury ina-cute myocardial infarction:a review of reperfusion injury pharmacotherapy[J]. Expert Opin Pharmacother，2012，13(8):1153-1175

[9]Luo Y,Pan YZ,Zeng C,et al. Altered serum creatine kinase level and cardiac function in ischemia-reperfusion injury during percutaneous coronary intervention[J]. Med Sci Monit，2011，17(9):CR474-479

[10] Ota S,Nishikawa H,Takeuchi M. Impact of nicorandil to prevent reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction: Sigmart Multicenter Angioplasty Revascularization Trial (SMART) [J]. Circ J，2006，70(9):1099-1014

[11] Iwakura K,Ito H,Okamura A,et al. Nicorandil treatment in patients with acute myocardial infarction:a meta-analysis[J]. Circ J ，2009，73(5):925-931

[12] Kasama S,Toyama T,Sumino H. Long-term nicorandil therapy improves cardiac sympathetic nerve activity after reperfusion therapy in patients with first acute myocardial infarction[J]. J Nucl Med，2007，48(10):1676-1682

[13] Wu M,Huang Z,Xie H,et al. Nicorandil in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention:a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One，2013，8(10):e78231

[14] Fujiwara T,Matsunaga T,Kameda K,et al. Nicorandil suppresses the increases in plasma level of matrix metalloproteinase activity and attenuates left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction[J]. Heart Vessels，2007，22(5):303-309

Effects of combination therapy of tirofiban and nicorandil on cardiac function and myocardial microcirculation in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction after percutaneous coronary intervention

WANG LiZhong,DONG Peng,LIU Fang,JIANG Yang,LI Yuanzheng,ZHANG Bin

(Aviation General Hospital, Beijing 100012, China)

Objective It is to evaluate the effects of combination therapy of tirofiban and nicorandil on cardiac function and myocardial microcirculation in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) after percutaneous coronary intervention(PCI). Methods 40 patients with STEMI admitted to Aviation General Hospital from September 2012 to May 2015 were selected randomly into contrast group and 40 cases into tirofiban observation group and 40 cases into tirofiban and nicorandil observation group. Loading dose of tirofiban by bolus drop. Nicorandil (0.06 mg/kg) was dropped into coronary artery during PCI and (2 mg/h) used in nicorandil and tirofiban group for 48 hs after PCI. The rate of TIMI 3 grade and corrected TIMI frame count (CTFC) was counted in three groups. Tirofiban (10 μg/kg) was injected into intracoronary by bolus according to weight of patients in tirofiban and combination groups during PCI. After PCI tirofiban [0.15 μg/(kg·min)] was used for 48 hs Concentrations of serum CK, CK-MB, Endotheiin (ET), superoxide dismutase (SOD) and high sensitive C-reactive protein (hs-CRP) were tested at 6 h, 10 h, 14 h, 18 h, 24 h and 48 h after PCI for finding out the peak level. Amino terminal-pro brain natriuretic peptide (N-proBNP) was checked and Echocardiography was done at 24 h and 4 weeks. Results The rate of TIMI 3 grade was higher in two observation groups than one in contrast group (P<0.05). Serum peak levels of CK, CK-MB and CTFC were lower after therapy in two observation groups than ones in contrast group(P<0.05), no differences between two observation groups (P>0.05). Though serum peak levels of ET and hs-CRP were lower and SOD was higher in nicorandil and tirofiban group than ones in tirofiban and contrast groups (P<0.05), no differences between tirofiban and contrast groups (P>0.05). NT-proBNP and value of LVEDD, LVESD and LVEF were no different among three groups at 24 h after PCI. In nicorandil and tirofiban group N-proBNP and value of LVEDD, LVESD was lower and value of LVEF was higher than ones in contrast group 4 weeks after PCI(P<0.05). Though value of LVEF was increasing trend in tirofiban group than one in contrast group, no significant change was found in two groups (P>0.05). Conclusion Nicorandil and tirofiban treatments may improve myocardial blood supply by ablating microcirculation and anti-thrombus but also may decrease myocardial ischemia-reperfusion injury and improve endothelial function of coronary artery by anti-inflammatory and antioxidant. Combination therapy Nicorandil and tirofiban might decrease myocardium injury and enhance cardiac function.

tirofiban; nicorandil; myocardial infarction; myocardial microcirculation

王立中，男，主任醫(yī)師，主要從事冠心病介入治療。

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.17.004

R542.22

A

1008-8849(2016)17-1834-04

2016-01-15