牛楠 楊明麗 陳威 曾越燦 吳榮中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二腫瘤科，沈陽(yáng)1122

阿米福汀對(duì)直腸癌同步放化療患者的保護(hù)作用

牛楠 楊明麗 陳威 曾越燦 吳榮#
中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二腫瘤科，沈陽(yáng)1100220

目的探討阿米福?。ˋMI）對(duì)直腸癌同步放化療患者的保護(hù)作用。方法選取經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的直腸癌患者80例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各40例。所有患者均予盆腔適形調(diào)強(qiáng)放射治療及口服卡培他濱同步化療。治療組在同步放化療基礎(chǔ)上加用AMI治療，觀察兩組患者的不良反應(yīng)，并進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果治療組Ⅱ～Ⅳ級(jí)急性直腸炎的發(fā)生率為12.5%，明顯低于對(duì)照組的32.5%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者均無(wú)Ⅲ～Ⅳ級(jí)泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生；治療組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為22.5%，明顯低于對(duì)照組的45%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。AMI相關(guān)不良反應(yīng)有：低血壓2例，Ⅲ級(jí)嘔吐2例，面部溫?zé)岣?例；無(wú)因AMI相關(guān)不良反應(yīng)而中斷治療者。結(jié)論AMI可預(yù)防或減輕放化療帶來(lái)的不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

阿米福汀；直腸癌；適形調(diào)強(qiáng)放療；保護(hù)作用

Oncol Prog，2016，14（5）

近年來(lái)，直腸癌發(fā)病率逐年增加，每年有超過(guò)100萬(wàn)的新發(fā)病例，居惡性腫瘤譜的第4位。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦對(duì)Ⅱ期、Ⅲ期直腸癌患者予手術(shù)為主，輔助放化療的綜合治療方案，可降低腫瘤局部復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期。但在盆腔放療過(guò)程中常伴有放射性直腸炎、放射性膀胱炎及骨髓抑制等不良反應(yīng)。最新臨床研究表明，接受盆腔腫瘤放療的患者，放射性腸炎的發(fā)生率可高達(dá)20%［1-3］。阿米福汀（Amifostine，AMI）是世界上第一個(gè)被國(guó)際權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)可的廣譜細(xì)胞保護(hù)藥，在放化療中能選擇性地保護(hù)正常組織免受損傷，并且不影響放化療的療效［4-5］。本研究收集了近3年來(lái)就診的直腸癌患者，應(yīng)用AMI聯(lián)合同步放化療，探討AMI對(duì)直腸癌同步放化療患者的保護(hù)作用。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2012年6月至2015年6月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院治療的直腸癌患者80例，按照數(shù)字列表法隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組，每組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：疾病臨床分期為Ⅱ期以上；預(yù)計(jì)生存期≥12周；ECOG體力狀況（PS）評(píng)分≤2分；血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等基本正常；治療前所有患者均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎等重大臟器疾??；合并其他重癥疾病者。所有患者均采用全直腸系膜切除術(shù)，同時(shí)結(jié)合其他術(shù)式，且經(jīng)組織病理學(xué)確診為直腸腺癌，其中5例有肝臟局部轉(zhuǎn)移，同時(shí)行肝局部切除術(shù)。治療組患者：男25例，女15例，年齡39～75歲，中位年齡61歲；2例患者PS評(píng)分為2分；病理類型為高分化腺癌的有16例，中低分化腺癌24例；臨床分期為Ⅱ期16例，Ⅲ期21例，Ⅳ期3例（肝轉(zhuǎn)移）。對(duì)照組患者：男23例，女17例，年齡42～74歲，中位年齡60.5歲；3例患者PS評(píng)分為2分；病理類型為高分化腺癌的有18例，中低分化腺癌22例；臨床分期為Ⅱ期18例，Ⅲ期20例，Ⅳ期2例（肝轉(zhuǎn)移）。兩組患者性別、年齡、病理類型、PS評(píng)分、臨床分期等基本特征比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1　兩組患者的基本特征

1.2治療方法

80例患者均采用適形調(diào)強(qiáng)放射治療：經(jīng)模擬CT定位，取俯臥位，腹下墊鏤空泡沫，水解熱塑膜體罩固定。靶區(qū)為左右髂總、髂內(nèi)、髂外淋巴區(qū)，骶前區(qū)，全部直腸、肛管及1/3～1/2膀胱體積?？偡派鋭┝繛?0 Gy，每次1.8～2 Gy，5次/周，持續(xù)5周左右。所有患者從放療第1天開始同步口服卡培他濱825 mg/m2，每天2次，每周5 d，直至放療結(jié)束。40例治療組患者在同步放化療基礎(chǔ)上加用AMI：放療前30 min應(yīng)用AMI 300 mg/m2靜脈滴注，15 min滴注完畢。觀察患者有無(wú)低血壓或惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生，隨后可進(jìn)行放療并口服卡培他濱1次治療。

1.3觀察指標(biāo)

①下消化道反應(yīng)：根據(jù)急性放射損傷標(biāo)準(zhǔn)（RTOG）將消化道反應(yīng)分為0～Ⅳ級(jí)。每日觀察記錄患者便次、質(zhì)地，有無(wú)便血及出血程度，有無(wú)肛門疼痛及疼痛程度，觀察放射性直腸炎發(fā)生情況，共隨訪3個(gè)月。②泌尿系統(tǒng)反應(yīng)：根據(jù)RTOG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)，放療過(guò)程中每日觀察記錄患者有無(wú)尿頻、尿急、尿痛、排尿困難及血尿等，觀察放射性膀胱炎發(fā)生情況。③骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、神經(jīng)病變等不良反應(yīng)：每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等化驗(yàn)指標(biāo)。根據(jù)2003年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）3.0版的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ級(jí)。④AMI相關(guān)不良反應(yīng)：低血壓，在每日早晚及靜脈滴注AMI前監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)血壓，且于AMI滴注結(jié)束后需再次測(cè)量血壓，以判斷有無(wú)藥物相關(guān)性低血壓發(fā)生，若收縮壓明顯降低應(yīng)立即停藥（表2）；低血鈣：于治療前、治療時(shí)每周及治療后監(jiān)測(cè)血鈣值，觀察患者有無(wú)面部溫?zé)岣屑捌ふ畹取?/p>

表2　輸注AMIAMI收縮壓降低值停藥標(biāo)準(zhǔn)（mm Hgmm Hg）

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟-件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者急性直腸炎及膀胱炎發(fā)生情況比較

所有入選患者均按計(jì)劃完成治療。治療組未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)急性直腸炎，Ⅱ級(jí)急性直腸炎的發(fā)生率為12.5%（5/40），其余患者無(wú)消化道反應(yīng)或可耐受，且無(wú)需藥物處理。對(duì)照組出現(xiàn)2例Ⅲ級(jí)急性直腸炎患者，經(jīng)藥物止瀉，調(diào)整腸道菌群及胃腸外營(yíng)養(yǎng)等治療后好轉(zhuǎn)，均可繼續(xù)完成治療。治療組患者Ⅱ～Ⅳ級(jí)急性直腸炎發(fā)生率為12.5%，明顯低于對(duì)照組的32.5%（13/40），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.02，P＜0.05）。

治療組患者均為0～Ⅰ級(jí)急性膀胱炎，其中2例為Ⅰ級(jí)急性膀胱炎；對(duì)照組39例患者為0～Ⅰ級(jí)急性膀胱炎，其中2例為Ⅰ級(jí)急性膀胱炎，且出現(xiàn)Ⅱ級(jí)急性膀胱炎1例。兩組患者急性膀胱炎發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.82，P＞0.05），且均無(wú)Ⅲ～Ⅳ級(jí)泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生，詳見表3。

表3　兩組的直腸炎及膀胱炎發(fā)生情況

2.2兩組患者其他不良反應(yīng)比較

對(duì)所有患者進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，治療組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為22.5%，明顯低于對(duì)照組的45.0%，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組貧血、血小板減少、嘔吐、乏力發(fā)生率分別為20.0%、17.5%、20.0%、27.5%，對(duì)照組分別為22.5%、25.0%、12.5%、25.0%，兩組差異比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者轉(zhuǎn)氨酶升高及外周神經(jīng)病變發(fā)生率比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3兩組患者AAMMII相關(guān)不良反應(yīng)比較

治療組患者均完成治療，未出現(xiàn)因AMI不良反應(yīng)而中斷治療者。輸注AMI時(shí)出現(xiàn)2例低血壓，但收縮壓降低值均未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，囑患者平臥休息后血壓在半小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常，可繼續(xù)放療；2例患者出現(xiàn)AMI相關(guān)性Ⅲ級(jí)嘔吐，應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑及地塞米松止吐，胃腸外營(yíng)養(yǎng)等治療后緩解；面部溫?zé)岣邪Y狀出現(xiàn)1例，且患者可耐受；未發(fā)現(xiàn)患者藥物相關(guān)性低血鈣及皮疹發(fā)生。

3　討論

AMI是一種有機(jī)硫代磷酸類化合物，本身無(wú)保護(hù)作用，其通過(guò)膜堿性磷酸酯酶作用脫磷酸成為有活性的代謝產(chǎn)物WR-1065，從而對(duì)正常組織產(chǎn)生選擇性保護(hù)作用［3］。由于機(jī)體正常組織細(xì)胞大多處于需氧環(huán)境，pH值高，細(xì)胞膜堿性磷酸酯酶活性較強(qiáng)，AMI可快速轉(zhuǎn)化為WR-1065，與射線產(chǎn)生的有害自由基結(jié)合，保護(hù)正常組織細(xì)胞。而人體腫瘤組織細(xì)胞大多數(shù)處于缺氧環(huán)境，pH值較低，堿性磷酸酯酶活性相對(duì)較弱，WR-1065在腫瘤組織中濃度極低，故AMI對(duì)腫瘤組織無(wú)保護(hù)作用［3］。許多體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AMI對(duì)胃腸黏膜組織、唾液腺、骨髓、睪丸、肺、肝臟、腎臟及皮膚均有放射防護(hù)作用［4-5］。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究證實(shí)AMI可顯著減少放化療導(dǎo)致的相關(guān)骨髓、肝腎、黏膜、神經(jīng)及心臟不良反應(yīng)，并且不影響治療效果［6-13］。

本研究應(yīng)用AMI聯(lián)合放化療治療直腸癌，通過(guò)觀察急性直腸炎、急性膀胱炎及骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率，探討AMI對(duì)直腸癌同步放化療患者的保護(hù)作用。治療組Ⅱ～Ⅳ級(jí)急性直腸炎的發(fā)生率為12.5%，明顯低于對(duì)照組的32.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者急性膀胱炎發(fā)生率均較低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。我國(guó)學(xué)者馬文等［14］的Ⅱ期臨床研究探討AMI對(duì)盆腔腫瘤放療患者膀胱黏膜的保護(hù)作用，結(jié)果與本研究相似。Panteliadou等［15］研究結(jié)果顯示，應(yīng)用AMI 1000 mg患者消化及泌尿系統(tǒng)等不良反應(yīng)發(fā)生率最低，表明AMI可降低侵襲性膀胱癌大劑量超分割放療的不良反應(yīng)。Kouloulias等［16］的臨床研究證實(shí)，直腸灌注AMI優(yōu)于靜脈注射治療，可降低盆腔放療過(guò)程中急性直腸炎的發(fā)生率。因此探討不同給藥方式及不同劑量AMI的臨床應(yīng)用還有待今后的進(jìn)一步研究。

對(duì)于患者其他不良反應(yīng)比較，本研究?jī)H觀察到中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率在兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究表明AMI不僅對(duì)放化療所致骨髓損傷有保護(hù)作用，而且在造血干細(xì)胞移植過(guò)程中可促進(jìn)骨髓造血重建，還可以聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療骨髓增生異常綜合征［17］。

多項(xiàng)研究表明，AMI用在放化療前15～30 min靜脈給藥效果最佳，常用劑量為250～350 mg/m2，主要不良反應(yīng)有惡心嘔吐和低血壓，其他不良反應(yīng)包括顏面潮紅、低血鈣、眩暈、嗜睡等［18-19］。本研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ級(jí)嘔吐2例，經(jīng)止吐及胃腸外營(yíng)養(yǎng)等治療后緩解，隨后每次應(yīng)用AMI前均預(yù)防性應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑，于第1天用藥前30 min予患者靜脈注射鹽酸帕洛諾司瓊0.25 mg，1～3 d用藥前分別靜脈滴注地塞米松16、8、8 mg，止吐效果良好，患者最終順利完成治療。Rades等［20］推薦在應(yīng)用大劑量AMI前或?qū)τ诓涣挤磻?yīng)敏感患者，應(yīng)適當(dāng)給予補(bǔ)液，地塞米松和5-HT3受體拮抗劑等治療，以減少不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，阿米福汀可避免或減輕放化療帶來(lái)的不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。今后可以進(jìn)一步探討不同給藥方式及不同劑量阿米福汀的臨床應(yīng)用，以為臨床治療提供更多幫助。

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Protective effect of amifostine in the concurrent radiochemotherapy for patients with rectal carcinoommaa

NIU Nan YANG Ming-li CHEN Wei ZENG Yue-can WU Rong#
Department of Medical Oncology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110022，China

ObjectivectiveTo observe the protective effects of amifostine in the concurrent radiochemotherapy for patients with rectal carcinoma.Methodethod80 patients with pathologically confirmed rectal carcinoma were randomized into study group or control group，with 40 cases in each.All patients were treated by general treatment of intensity modulated radiation therapy（IMRT）and oral capecitabine concurrent chemotherapy.While the patients in the study group were given intravenous amifostine additionally on the basis of general treatment，the adverse reactions in both two groups were observed and comparatively analyzed.ResultesultThe incidence of acute proctitis of gradeⅡ～Ⅳwas 12.5%，significantly lower in the study group compared with the control group at 32.5%（P＜0.05）；no acute cystitis of gradeⅢ～Ⅳwas found in neither groups；the incidence of neutropenia was 22.5%in study group，which was significantly lower than that of control group at 45%（P＜0.05）.Amifostine-related adverse reactions included：2 cases of hypotension，2 cases of gradeⅢvomiting，1 case of flush；none of the subjects were discontinued due to amifostine-related adverse reactions.Conclusionusion Amifostine is effective in preventing or reducing side effects induced by radiochemotherapy，which is clinically practicable.

rdsamifostine；rectal carcinoma；intensity modulated radiation therapy；protective effect

R735. 3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.08

（corresponding author），郵箱：wur@sj-hospital.org

2016-01-28）