崔芹玲 孫 巖 鐘 文 郭根燕 陳延治 趙玉霞

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院放療科 沈陽(yáng) 110032）

Meta分析保乳術(shù)后三維適形與調(diào)強(qiáng)技術(shù)劑量學(xué)比較

崔芹玲 孫 巖 鐘 文 郭根燕 陳延治 趙玉霞

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院放療科 沈陽(yáng) 110032）

探討調(diào)強(qiáng)放療 （Intensity-modulated radiotherapy， IMRT） 在早期乳腺癌放療中的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，以期得到有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。使用計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、Sciencedirect、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)輔助其它檢索，收集關(guān)于早期乳腺癌保乳術(shù)后三維適形技術(shù)（Three-dimensional conformal radiotherapy， 3D-CRT）與IMRT劑量學(xué)比較的文獻(xiàn)，應(yīng)用RevM an 5.2.0軟件對(duì)滿足條件的15項(xiàng)（263例患者）數(shù)據(jù)進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果表明，與 3D-CRT相比，IMRT顯著降低了患側(cè)肺 V20（p=0.004）、V30（p=0.008）、V40（p=0.000 8）、Dmax（p=0.001）和心臟 V30（p=0.002）、V40（p=0.000 01）；降低了計(jì)劃靶區(qū) Dmax（p＜0.000 01）；對(duì)V95（p=0.05）、V105（p＜0.000 1）、V110（p＜0.000 01）覆蓋更好；均勻指數(shù)HI及適形指數(shù)CI也較好，p=0.02；但卻增加了患側(cè)肺V5（p=0.000 5）、V10（p=0.05），心臟V5（p＜0.000 1）、V10（p=0.000 7），健側(cè)肺V5（p=0.002）、Dmen（p=0.000 4）和健側(cè)乳腺V3（p=0.000 6）。計(jì)劃靶區(qū)V100、Dmean、Dmin、患側(cè)肺Dmean、心臟V20、Dmax、Dmean、健側(cè)乳腺Dmean，IMRT與3D-CRT相似，差異不顯著。結(jié)果提示，在早期乳腺癌保乳術(shù)后放療中，IMRT對(duì)靶區(qū)覆蓋好且劑量分布均勻，并可以減少高劑量照射區(qū)正常組織的劑量，保護(hù)正常組織，但卻增加了低劑量照射區(qū)組織的劑量。

早期乳腺癌，放射治療，三維適形放射治療，調(diào)強(qiáng)放射治療，M eta分析

CLC R730.55， TL99

乳腺癌保乳術(shù)后放療不僅能達(dá)到與根治術(shù)一樣的效果，而且因?yàn)楸Ａ袅巳榉浚庥^及美容均效果優(yōu)于根治術(shù)［1］，已成為早期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式，并在臨床上得到廣泛的應(yīng)用［2］。保乳術(shù)后三維適形放療（Three-dimensional conformal radiotherapy， 3DCRT）與調(diào)強(qiáng)放療（Intensity-modulated radiotherapy，IMRT） 已成為常用技術(shù)，并取得了可觀的療效［3-4］。有許多學(xué)者進(jìn)行了早期乳腺癌保乳術(shù)后不同放療技術(shù)靶區(qū)覆蓋及危及器官劑量學(xué)比較的研究，然而結(jié)果不一。本研究針對(duì)早期乳腺癌保乳術(shù)后三維適形與調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)在靶區(qū)覆蓋及危及器官的劑量學(xué)比較進(jìn)行 Meta分析，以期得到有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索，中文以“乳腺癌”、“乳腺腫瘤”、“乳房癌”、“乳癌”、“放療”、“放射治療”、“三維適形放療”、“調(diào)強(qiáng)放療”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；英文以“Breast Cancer”、“Mammary cancer”、“Mastocarcinoma”、“Radiotherapy”、“3D-CRT”、“IMRT”為關(guān)鍵詞，檢索 PubMed、EMbase、Sciencedirect數(shù)據(jù)庫(kù)。同時(shí)對(duì)檢索到的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)輔以人工追蹤檢索。末次檢索時(shí)間2015年7月9日。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

選用早期乳腺癌保乳術(shù)后3D-CRT與IMRT劑量學(xué)比較的研究文獻(xiàn)，語(yǔ)種不限?；颊呔鶠閱蝹?cè)患??；靶區(qū)不包括腋窩或鎖骨上淋巴結(jié)區(qū)；為每位患者均分別設(shè)計(jì)3D-CRT與IMRT兩種計(jì)劃；全乳放療；患者均采取仰臥的治療體位。文獻(xiàn)中有明確且完整的劑量學(xué)數(shù)據(jù)；針對(duì)同一單位并且時(shí)間相近的研究，選取最近且數(shù)據(jù)完整的文獻(xiàn)。納入的文獻(xiàn)全部為公開發(fā)表的全文文獻(xiàn)，所有數(shù)據(jù)均從原文中獲得。而對(duì)于患者術(shù)式為根治術(shù)；靶區(qū)包括腋窩或鎖骨上淋巴結(jié)區(qū)；部分乳腺放療；相關(guān)劑量學(xué)數(shù)據(jù)不詳細(xì)的文獻(xiàn)；系統(tǒng)分析及綜述則排除不取。

1.3觀察比較指標(biāo)

比較的指標(biāo)包括計(jì)劃靶區(qū)（Planning target volume， PTV）接受處方劑量的95%、100%、105%、110%劑量線所包括的體積百分比V95、V100、V105、V110，PTV適形指數(shù)CI和均勻指數(shù)HI，PTV最大劑量Dmax、最小劑量Dmin及平均劑量Dmean；患側(cè)肺受照劑量體積百分比V5、V10、V20、V30、V40、最大劑量 Dmax和平均劑量Dmean；心臟受照射劑量體積百分比 V5、V10、V20、V30、V40、最大劑量 Dmax和平均劑量Dmean；健側(cè)肺V5和平均劑量Dmean；健側(cè)乳腺V3和平均劑量Dmean。

1.4資料提取和質(zhì)量評(píng)估

由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的研究者獨(dú)立對(duì)檢索到的文獻(xiàn)按照納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行資料選擇、數(shù)據(jù)提取以及質(zhì)量評(píng)估，并交叉核對(duì)。分歧通過(guò)討論解決，必要時(shí)由第三位研究人員參與解決。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估依據(jù)Cochrane手冊(cè)5.2.0隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的6條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行［5-6］：（1）隨機(jī)分配方法；（2）分配方案是否隱藏；（3）是否采用盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來(lái)源。

其次，有利于企業(yè)開展戰(zhàn)略成本控制。成本控制的前提是對(duì)建設(shè)工程開始前進(jìn)行成本管理的戰(zhàn)略制定。先從整體上規(guī)劃和布局建設(shè)工程各方面的項(xiàng)目?jī)?nèi)容、竣工時(shí)間、合同造價(jià)、項(xiàng)目成本、等方面進(jìn)行科學(xué)合理的管理[2]。有利于提高企業(yè)成本核算的精度，提高成本控制的技術(shù)水平。成本控制是成本管理的核心計(jì)劃，也是建設(shè)工程管理的核心。有利于施工企業(yè)提升收益，擴(kuò)大建設(shè)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力和市場(chǎng)份額的增加。使企業(yè)一步步向最終的戰(zhàn)略目標(biāo)前進(jìn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

各納入研究的測(cè)量指標(biāo)均為計(jì)量資料，采用均差（MD）和95%可信區(qū)間（95% CI）為效應(yīng)量，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan 5.2.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。各納入研究數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p＞0.1， I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行 Meta分析；若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（p＜0.1， I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。使用RevMan 5.2.0繪制倒漏斗圖，檢測(cè)發(fā)表偏倚。所有數(shù)據(jù)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，p＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入結(jié)果及各納入文獻(xiàn)的特征

初次檢索得到1 827篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后初步納入220篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文后納入15篇符合要求的文獻(xiàn)（圖1），總樣本病例為263例，其中左側(cè)乳腺癌病例為204例。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 各納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

納入的文獻(xiàn)中有8篇隨機(jī)選取樣本，1篇意向性選取樣本，6篇未提及選取方法，研究中每位患者均設(shè)計(jì)了兩種治療方法。未對(duì)3D-CRT照射野進(jìn)行限制，IMRT主要選取逆向調(diào)強(qiáng)放療。15篇文獻(xiàn)的倒漏斗圖顯示兩側(cè)分布基本對(duì)稱，無(wú)明顯發(fā)表偏倚（圖2）。

2.2M eta分析結(jié)果

2.2.1PTV劑量學(xué)比較

IMRT的PTV劑量分布HI、CI、V95、V105、V110、Dmax明顯優(yōu)于3D-CRT （p＜0.05），表明IMRT在確保處方劑量的前提下保證了靶區(qū)內(nèi)劑量分布的均勻性及適形性，且可以降低“熱點(diǎn)（Dmax）”。而對(duì)于V100、Dmin、Dmean，二者差異不顯著。詳見表2。

2.2.2危及器官的劑量分布比較

與3D-CRT相比，IMRT降低了心臟V30、V40、患側(cè)肺V20、V30、V40、Dmax，p ＜0.05，但卻增加了心臟和患側(cè)肺的V5、V10、健側(cè)肺V5、Dmean及健側(cè)乳腺V3，p＜0.05，表明IMRT降低了高劑量照射區(qū)域的劑量，但同時(shí)增加了低劑量照射區(qū)域的劑量。而對(duì)于心臟V20、Dmax、Dmean、患側(cè)肺Dmean及健側(cè)乳腺Dmean，二者差異不顯著。詳見表2。

表2 IMRT與3D-CRT的meta分析結(jié)果匯總Tab le 2 Resu lt of meta-analysis for IMRT and 3D-CRT p lans

3 討論

全世界每年約有150萬(wàn)婦女罹患乳腺癌，50萬(wàn)人死于乳腺癌［22］，且發(fā)病年齡日趨年輕化，患者對(duì)治療效果、生活質(zhì)量、長(zhǎng)期預(yù)后及外觀美容效果的要求越來(lái)越高。因此，早期手術(shù)聯(lián)合放療的綜合治療方式成為乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式［2］。

本研究對(duì)這兩種乳腺癌保乳術(shù)后放療技術(shù)靶區(qū)劑量分布參數(shù)的差異進(jìn)行 Meta分析，結(jié)果顯示，IMRT在 PTV劑量分布 HI、CI、V95、V105、V110和“熱點(diǎn)（Dmax）”的控制上均優(yōu)于 3D-CRT，說(shuō)明IMRT在確保處方劑量的前提下也保證了靶區(qū)劑量的均勻性和適形性，且可以降低高劑量照射區(qū)域的劑量，這與孫彥澤等［23］的研究結(jié)果一致。

對(duì)于患側(cè)肺V20、V30、V40和心臟V30、V40，IMRT均低于 3D-CRT，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)患側(cè)肺V5、V10和心臟V5、V10，IMRT高于3D-CRT，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床應(yīng)用中，肺V20［24］、V10［25］及V5［26］是放射性肺炎的預(yù)測(cè)因子，若放射治療計(jì)劃中降低了肺V20、V10及V5，對(duì)于預(yù)防和減少放射性肺炎的發(fā)生有重要的臨床意義，本研究中IMRT可以降低患側(cè)肺V20，卻增加了肺V10及V5，說(shuō)明調(diào)強(qiáng)放療在減少高劑量照射區(qū)域劑量的同時(shí)，是否能預(yù)防和減少放射性肺炎的發(fā)生還需更多的研究來(lái)證實(shí)。Hurkmans等［27］對(duì)左側(cè)乳腺癌患者的研究顯示：與3D-CRT相比，IMRT可以使左側(cè)乳腺癌患者晚期心臟毒性的并發(fā)癥概率降低50%，表明調(diào)強(qiáng)技術(shù)對(duì)正常組織的保護(hù)比三維適形技術(shù)要好，本研究也證實(shí)了這個(gè)結(jié)果。對(duì)于IMRT可以減少高劑量照射區(qū)劑量卻可以增加低劑量照射區(qū)劑量，如對(duì)側(cè)肺V5、Dmean和對(duì)側(cè)乳腺V3，究其原因，可能是因?yàn)檎{(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)利用多葉光柵將每一個(gè)照射野分割成多個(gè)細(xì)小的野，多次多個(gè)子野照射，造成散射線和漏射線增多的關(guān)系。

IMRT是目前放療的高級(jí)發(fā)展階段，其按照靶區(qū)的三維形狀及與相關(guān)危及器官之間的解剖關(guān)系，對(duì)這些線束分配以不同的權(quán)重，使同一個(gè)照射野內(nèi)產(chǎn)生優(yōu)化的、不均勻的強(qiáng)度分布，以便使通過(guò)危及器官的束流通量減少，而靶區(qū)其他部分的束流通量增大，在治療腫瘤的同時(shí)保護(hù)周圍正常組織，且靶區(qū)內(nèi)劑量分布均勻、強(qiáng)度可調(diào)，可很好的克服3D-CRT劑量分布不均勻、設(shè)計(jì)照射野困難等問(wèn)題，特別是對(duì)于位置較深、形狀不規(guī)則或與周圍重要正常組織器官聯(lián)系緊密的腫瘤更有利。有報(bào)道稱當(dāng)?shù)蛣┝浚ǎ? Gy）［28-29］射線照射到正常組織時(shí)致癌風(fēng)險(xiǎn)最高，然而放射治療致癌性好像有劑量界值，放射性肉瘤常發(fā)生在高劑量 （30～60 Gy），而放射性癌癥常發(fā)生在低劑量［30-31］。說(shuō)明放療在治愈目標(biāo)腫瘤的同時(shí)，可能增加二次腫瘤的發(fā)生率。Grantzau等［32］收集了762 468例乳腺癌患者放療后至少5 a隨訪的數(shù)據(jù)進(jìn)行 Meta分析，結(jié)果顯示，乳腺癌放療與除乳腺外的二次腫瘤有關(guān)。而調(diào)強(qiáng)技術(shù)是否會(huì)增加低劑量照射區(qū)域的二次腫瘤發(fā)生率則鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究納入研究的數(shù)量以及來(lái)源有限，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；另外，本文未對(duì)納入研究中三維適形技術(shù)的照射野數(shù)量加以限制，可能造成一些紕漏。綜上所述：對(duì)于早期乳腺癌保乳術(shù)后放療，與三維適形技術(shù)相比，調(diào)強(qiáng)技術(shù)在確保處方劑量的前提下保證了靶區(qū)內(nèi)劑量分布的均勻性及適形性，且可以降低高劑量照射區(qū)劑量，減少輻射損傷，保護(hù)鄰近的正常器官。但對(duì)于低劑量照射區(qū)域的二次腫瘤發(fā)生率及患者生存質(zhì)量與預(yù)后的改善，還需更多臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

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Meta-analysis of dosimetric com parision between three-dimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy for breast cancer with conserving surgery

CUI Qinling SUN Yan ZHONG Wen GUO Genyan CHEN Yanzhi ZHAO Yuxia
(Department of Radiation Oncology of Cancer Center, Fourth Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110032, China)

The aim was to evaluate the dosimetry superiority of IMRT （Intensity-modulated radiotherapy） in early-stage breast cancer with conserving surgery and provide more valuable evidences to the clinical researches. Clinical trials of dosimetric com parision between 3D-CRT and IMRT for early-stage breast cancer with conserving surgery were obtained from PubMed， EMbase， Sciencedirect， Wei pu， CNKI （China national know ledgeInfrastructure）， and Wanfang databases， which were evaluated and analyzed with the Cochrane Collaboration's RevMan 5.2.0 software. Fifteen samples were included. Compared with 3D-CRT plans， IMRT plans had a lower ipsilateral lung V20（p=0.004）， V30（p=0.008）， V40（p=0.000 8）， Dmax（p=0.001） and heart V30（p=0.002）， V40（p＜0.000 01），while had a higher ipsilateral lung V5（p=0.000 5）， V10（p=0.05） and heart V5（p＜0.000 1）， V10（p=0.000 7）. IMRT plans provided a significantly better coverage of the PTV V95（p=0.05）， V105（p＜0.000 1）， V110（p＜0.000 01） and maximal dose （p＜0.000 01）. IMRT plans had a better dose homogeneity index and conformity index than 3D-CRT plans， both with p=0.02， but had a higher contralateral lung V5（p=0.002）， Dmax（p=0.000 4） and contralateral breast V3（p=0.000 6）. There was no significant difference between IMRT and 3D-CRT plans for V100， mean and minimal doses of PTV，ipsilateral lung mean dose， heart V20， maximum， mean dose， and contralateral mean dose， all p＞0.05. Compared with 3D-CRT plans， IMRT plans had the dosimetry superiority for early-stage breast cancer with significantly better coverage and dose homogeneity of planning target volume while maintaining lower doses to high risk organs.

CUI Qinling （female） was born in February 1987 and graduated from Hebei University in 2014. Now she is a master candidate in Department of Radiation Oncology of Cancer Center， Fourth Affiliated Hospital of China Medical University. E-mail: cuiql0313@163.com

14 January 2016； accepted 6 March 2016

Breast cancer， Radiotherapy， Three-dimensional conformal radiotherapy （3D-CRT）， Intensity modulated radiotherapy （IMRT）， Meta-analysis

Ph.D. ZHAO Yuxia， professor， E-mail: zyx_yd@163.com

R730.55， TL99

10.11889/j.1000-3436.2016.rrj.34.030201

遼寧省醫(yī)院改革重點(diǎn)臨床科室診療能力建設(shè)項(xiàng)目（NCCC-B08-2014）資助

崔芹玲，女，1987年2月出生，2014年畢業(yè)于河北大學(xué)，現(xiàn)為中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤放射治療學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生，E-mail: cuiql0313@163.com

趙玉霞，博士，教授，E-mail: zyx_yd@163.com

初稿2016-01-14；修回2016-03-06

Supported by the Key Program of Clinical Diagnosis and Treatment of Hospital Reform in Liaoning Province （NCCC-B08-2014）