曾祥鵬　胡良皞　李兆申

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脂肪胰的研究進展

曾祥鵬胡良皞李兆申

目前胰腺脂肪沉積現(xiàn)象在國內(nèi)外并未引起廣泛關注，不僅相關的研究較少，且臨床醫(yī)師對其也缺乏認識。近年有研究表明胰腺脂肪沉積與全身代謝密切相關，對胰腺的內(nèi)外分泌功能也會產(chǎn)生重要影響。為此本文就近年來國內(nèi)外關于胰腺脂肪沉積現(xiàn)象的最新進展做一綜述。

一、脂肪胰的定義和命名

1933年Ogilive在尸檢中發(fā)現(xiàn)死者的胰腺外分泌腺中有不同程度的脂肪增多，以肥胖者居多，故首次提出了“胰腺脂肪過多(pancreatic lipomatosis)”這個概念[1]，當時認為其主要累及外分泌腺體，但后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)在高脂環(huán)境培養(yǎng)后，胰島細胞內(nèi)可出現(xiàn)脂質(zhì)沉積，因此胰腺脂肪沉積可能累積胰腺的所有實質(zhì)細胞[2]。國內(nèi)外對該現(xiàn)象研究中出現(xiàn)過“胰腺脂肪變性”、“非酒精性脂肪胰腺疾病”、“胰腺脂肪替代”等多個術語[3-8](表1)。與脂肪肝相對應，國內(nèi)多采用“脂肪胰(fatty pancreas)”來描述“胰腺內(nèi)脂肪可逆或不可逆地沉積”這一現(xiàn)象，包括了胰腺脂肪沉積的所有類型，其一是后天形成的胰腺脂肪沉積，多與高脂飲食、肥胖有關，臨床上絕大多數(shù)患者屬于此類型，其二是Shwachman-Diamond綜合征等這種以脂肪胰腺堆積為主的先天性疾病可表現(xiàn)為胰腺腺泡細胞被廣泛的脂肪組織所替代，外分泌功能受損嚴重。

二、脂肪胰與高脂飲食、肥胖之間的關系

高脂飲食是肥胖發(fā)生的高危因素，其引起全身脂肪堆積，從而促進脂肪在肝臟、胰腺等器官的異位沉積，導致脂肪胰的發(fā)生。Fraulob等[10]對20只C57BL/6成年小鼠分別給予予16周的高脂飲食(脂肪占60%)和普通飲食(脂肪占10%)，結果表明給予高脂飲食小鼠的胰腺重量和脂肪含量更大，且出現(xiàn)胰島素抵抗，故其是研究脂肪胰和胰島素抵抗的良好模型。Zhang等[11]的研究同樣表明給予小鼠長期的高脂飲食可誘發(fā)胰腺小葉內(nèi)和小葉間的脂肪聚集、炎癥細胞的滲透及胰腺的纖維化，從而破壞胰腺的正常結構。Mathur等[12]研究結果表明，與瘦鼠相比肥胖小鼠的胰腺重量、胰腺脂肪均顯著升高，特別是三酰甘油(TG)和游離脂肪酸(FFA)。Oben等[13]研究表明胖鼠生育、胖鼠喂養(yǎng)組的胰腺重量及TG含量明顯高于瘦鼠生育、瘦鼠喂養(yǎng)組，提示后代鼠脂肪胰的發(fā)生與其母代鼠的肥胖有關。臨床研究方面，Wong等[14]研究表明脂肪胰的檢出率為16.1%(115/685)，中心性肥胖、血鐵蛋白升高、高TG血癥是其發(fā)生的獨立危險因素。2014年國內(nèi)一份納入了8 097名受檢者的研究中，脂肪胰的發(fā)生率為16%，高齡、肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝病是脂肪胰發(fā)生的獨立危險因素[15]。

表1　相關命名的定義及內(nèi)容

三、脂肪胰的發(fā)病機制

脂肪胰的發(fā)病機制不明，可能與高脂飲食、慢性炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、瘦素抵抗等多種因素有關，是多因素共同作用的結果。

1．慢性炎癥：Lumeng等研究[16]表明，肥胖者處于全身的慢性低級別炎癥狀態(tài)，肥胖患者?？梢鹬镜漠愇怀练e，促進脂肪胰的發(fā)生，故脂肪胰與機體的慢性炎癥可能同樣有關。有研究[17]報道肥胖小鼠的胰腺組織中IL-1β、TNF-α含量明顯高于對照組。Gotoh等[18]的研究提示肥胖降低了脾源性IL-10的產(chǎn)生，而脾源性IL-10可能在脂肪胰的進展中起保護作用。

2．內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激：固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白1c(Sterol regulatory element-binding protein 1c, SREBP-1c)是一個重要的核轉(zhuǎn)錄因子，同時也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激中的一條信號通路，通過調(diào)節(jié)脂肪代謝相關酶的基因表達來調(diào)控脂肪的合成。Sanderg等[19]發(fā)現(xiàn)血糖明顯升高會顯著上調(diào)胰島β細胞內(nèi)SREBP-1c的表達，增強其活性，故胰島細胞內(nèi)的脂質(zhì)沉積可能與SREBP-1c的表達改變密切相關。

3．瘦素抵抗：瘦素與其受體結合后可抑制脂肪酸的合成和酯化過程，減少脂質(zhì)的沉積。有研究[20]觀察瘦素受體基因缺乏的ZDF大鼠的胰島組織，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)合成酶含量增多，酯化作用也增強，出現(xiàn)脂質(zhì)沉積的現(xiàn)象。

4．遺傳因素：Van Carter等[21]研究結果表明，胖鼠生育、高脂喂養(yǎng)的C57BL6小鼠的胰腺脂肪含量和胰腺TNF-α、IL-6、α-SMA、TGF-β mRNA表達水平均顯著高于瘦鼠生育、正常喂養(yǎng)的C57BL6小鼠，表明肥胖可影響后代Clock、Rev-erb-α、Per1、Per2、BMAL-1等基因的表達，從而增加非酒精胰腺脂肪疾病(NAFPD)的發(fā)生風險。

四、診斷方法

1．組織學檢查：對于脂肪胰而言，組織學檢查是其診斷的“金標準”，觀察其腺泡細胞或胰島細胞中有無脂滴，以及胰腺實質(zhì)中脂肪組織的含量，但目前國內(nèi)外仍無統(tǒng)一的量化診斷和分級標準，主要靠各研究者自行制定。有研究[21]根據(jù)顯微鏡下胰腺小葉間及小葉內(nèi)的脂肪細胞的比例將患者分為0級(0～7%)、1級(8%～14%)、2級(15%～25%)、3級(26%～50%)、4級(51%～75%)、5級(>75%)。亦有研究[22]根據(jù)小葉間和小葉內(nèi)脂肪細胞與全部組織的比例來評估胰腺浸潤程度，且以10%作為臨界值。由于人體組織學檢查結果常難以獲取，故組織學檢查不是當前脂肪胰的主要診斷方法。

2．影像學檢查：(1)超聲內(nèi)鏡(EUS)：與常規(guī)腹部B超相比，EUS不僅可近距離地觀察全部胰腺的回聲情況，也能同時對肝臟、脾臟等鄰近器官進行實時觀察，應用更廣泛。正常胰腺的回聲與肝臟相仿或者稍強，而被脂肪浸潤的胰腺回聲會顯著增強。目前主要有3種脂肪胰分級標準(表2)[23-25]。但胰腺高回聲的臨床意義目前尚未明確，單純依靠EUS檢查也難以確診脂肪胰，故應該聯(lián)合其他檢查來綜合評判。(2)CT檢查：與正常胰腺實質(zhì)相比，被脂肪浸潤的胰腺的密度會降低，根據(jù)脂肪浸潤的程度不同，其CT表現(xiàn)也不一樣。脂肪的低密度影可在小葉內(nèi)或小葉間散在分布，也可廣泛分布在整個胰腺內(nèi)，CT檢查可通過CT值的改變來計算胰腺內(nèi)脂肪面積，以此評估胰腺脂肪沉積范圍[26-27]。(3)MRI檢查：正常胰腺實質(zhì)的MRI信號強度與肝臟相似，而脂肪浸潤后胰腺的信號強度可均勻或不均勻，胰腺邊緣常伴有分葉或結節(jié)狀的改變，應用彌散加權的MRI則更加清晰地顯示胰腺內(nèi)浸潤的脂肪組織。近年來MRI技術發(fā)展迅速，其不僅能觀察胰腺的形態(tài)及有無脂肪浸潤，還能對胰腺內(nèi)的脂肪進行量化分析，觀察其成分及其代謝改變，已廣泛應用于脂肪胰的研究中。其中MRI質(zhì)子密度脂肪含量測定(MRI-PDFF)是一種估計胰腺、肝臟等內(nèi)臟脂肪含量的新方法，其能對胰腺的脂肪沉積情況提供準確可靠的量化分析[28-29]。有研究[30]采用脂-水MRI和MRI-PDFF評估685位華人健康志愿者的胰腺脂肪含量，結果表明90%健康志愿者的脂肪含量為1.8%～10.4%，該研究將10.4%作為脂肪胰的診斷臨界值。磁共振波譜分析(MRS)不僅能對脂肪進行量化分析，還能無創(chuàng)地檢測胰腺內(nèi)脂肪組織的化學成分，觀察其組織細胞代謝情況[31-32]。

表2　EUS下脂肪胰的分級標準

五、脂肪胰與其他疾病的關系

1．脂肪胰與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)：NAFLD是指排除酒精和其他明確因素后，以肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為特征的綜合征，包括單純脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關的肝硬化。與脂肪胰類似，NAFLD同樣是脂肪異位沉積后的結果，兩者也有很多共同的危險因素，可同時發(fā)生，相互作用。Uygun等[33]研究表明NASH患者中脂肪胰的發(fā)生率為51.2%(43/84)，顯著高于健康對照組的14%(5/35)，并且合并脂肪胰的NASH患者的腰圍、糖化血紅蛋白和餐后血糖均顯著高于未合并者。Patel等[29]研究表明NAFLD患者的胰腺脂肪含量為8.5%，顯著高于健康對照者的3.6%。van Geenen等[21]通過尸檢發(fā)現(xiàn)胰腺小葉內(nèi)和總脂肪含量與NAFLD活動評分有關，提示脂肪胰和NAFLD密切相關，肥胖可能是連接兩者之間的紐帶，并且胰腺的脂肪沉積可能與肝臟的大泡性脂肪變性更加密切，這可能是由于其是由TG積聚引起，而微泡性脂肪變性則可能是由毒素等原因引起的肝細胞內(nèi)線粒體障礙導致。

2．脂肪胰與血糖代謝紊亂：胰島β細胞功能障礙可導致胰島素分泌不足，出現(xiàn)糖尿病、空腹血糖受損(IFG)、糖耐量減退(IGT)等血糖代謝紊亂。有動物實驗研究證實胰島細胞內(nèi)可出現(xiàn)脂質(zhì)沉積，提示脂肪胰可能引起胰島β細胞功能損害[2]。以往有多個臨床研究探討胰腺脂肪浸潤與胰島β細胞功能的關系，結果有所不同。Heni等[34]研究表明IFG和(或)IGT患者的胰島素分泌量與胰腺脂肪含量呈負相關，多元回歸分析顯示與肝臟脂肪含量相比，胰腺脂肪含量對胰島素分泌量的影響更大。Szczepaniak等[35]采用1H MRS測定來自不同種族的志愿者胰腺TG水平，結果表明各種族之間的胰腺TG水平有很大差異，可作為一個反映胰島β細胞功能的新指標，尤其適用于西班牙裔者。但也有研究持相反觀點，Patel等[36]研究表明胰腺脂肪含量僅與肝臟脂肪浸潤有關，而與其年齡、BMI和血糖無關。van der Zijl等[37]研究提示IFG和(或)IGT患者的胰腺脂肪含量明顯升高，但其與胰島β細胞功能無直接關系。Begovatz等[38]采用不同的1H-MRS 和MRI技術分別評估胰腺小葉內(nèi)、實質(zhì)及總體脂肪含量，結果顯示胰腺脂肪組織浸潤與β細胞功能無顯著相關。以往研究結果的不一致可能是由于納入的研究對象的種族、地域及血糖代謝狀況不同導致，并且各研究采用的檢測方法和標準也不一樣，納入的病例數(shù)較少，故更可信的結果有待大樣本的多中心研究。

3．脂肪胰與急性胰腺炎：目前國內(nèi)外已經(jīng)公認肥胖與急性胰腺炎(AP)的發(fā)生、發(fā)展密切相關。肥胖常導致內(nèi)臟脂肪的沉積，故肥胖可能通過胰腺的脂肪沉積來促進AP的進展，合并脂肪胰的AP患者發(fā)生重癥急性胰腺炎(SAP)的風險明顯提高。O′'Leary等[39]通過CT檢查衡量62例AP患者的內(nèi)臟脂肪體積，結果表明SAP患者的內(nèi)臟脂肪體積顯著高于輕癥急性胰腺炎(MAP)患者，提示內(nèi)臟脂肪體積與AP的發(fā)展密切相關，可納入AP的嚴重程度評分系統(tǒng)。對于胰腺本身而言，胰周脂肪組織的體積是SAP發(fā)生的唯一獨立危險因素，且與胰腺假性囊腫和全身炎癥反應的形成密切相關[26]。對于胰腺內(nèi)的脂肪組織而言，當發(fā)生AP時，與脂肪組織相鄰的胰腺實質(zhì)首先出現(xiàn)壞死，并且與壞死的脂肪組織距離越近，胰腺實質(zhì)的壞死越嚴重[40]，這可能是脂肪酶的釋放引起脂類分解，導致游離脂肪酸迅速升高，然后對周圍的腺泡細胞產(chǎn)生直接的毒性作用所致，理論上胰腺的脂肪組織越多，發(fā)生AP時胰腺壞死更加嚴重，波及范圍更廣，但是目前研究多局限在AP發(fā)生的分子研究中，尚缺乏大規(guī)模的流行病學調(diào)查來探討兩者的關系。

4．脂肪胰與慢性胰腺炎：慢性胰腺炎(CP)是由于膽道疾病或乙醇等因素導致的胰腺實質(zhì)進行性損害和纖維化，常引起胰腺內(nèi)外分泌功能障礙，以慢性腹痛、腹瀉或脂肪瀉、糖尿病、消瘦為主要表現(xiàn)。目前國內(nèi)外對脂肪胰患者中CP的發(fā)生情況尚缺乏大規(guī)模的流行病學調(diào)查，僅有數(shù)個個案報道。Lozano等[41]報道了2名有大量脂肪瀉和明顯消瘦的成年患者，腹部CT提示胰腺有嚴重的脂肪變性，給予胰酶和西咪替丁治療后脂肪泄和消瘦癥狀均明顯減輕。So等[42]同樣通過CT發(fā)現(xiàn)1名有22年慢性腹瀉病史的女性患者的胰腺有明顯脂肪替代現(xiàn)象。Aubert等[43]同樣報道了2名分別有慢性腹瀉和脂肪瀉患者的胰腺實質(zhì)有廣泛的脂肪替代。

5．脂肪胰與胰腺癌：脂肪胰與胰腺癌的關系一直是研究關注的焦點。Renehan等[44]的薈萃分析結果表明BMI是胰腺癌發(fā)生的獨立危險因素，尤其是女性患者。Larsson等[45]的薈萃分析結果同樣證實高BMI、高血糖飲食、糖耐量降低與胰腺癌的發(fā)生密切相關，故脂肪胰與胰腺癌存在共同的危險因素，兩者的發(fā)生、發(fā)展可能相關。Rebours等[46]研究表明胰腺小葉內(nèi)的脂肪浸潤和纖維化均是胰腺上皮內(nèi)瘤變(PanIN)發(fā)生的獨立危險因素，提示脂肪胰增加了胰腺癌癌前病變的發(fā)生風險，可能促進了胰腺癌的發(fā)生。Mathur等[47]的研究表明合并脂肪胰的胰腺癌患者更容易出現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移，其術后生存期也更短，故脂肪胰可加速胰腺癌的發(fā)展，可能與脂肪組織可分泌多個細胞因子，與腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移有關。

6．脂肪胰與胰十二指腸切除術后胰瘺：胰瘺是胰十二指腸切除術(PD)最常見的術后并發(fā)癥之一，不僅增加總住院時間和花費，還可能導致更嚴重的并發(fā)癥，甚至死亡。肥胖與殘余胰腺的質(zhì)地是其公認的危險因素。Tranchart等[48]術前采用CT掃描來計算接受PD術患者的總脂肪面積、內(nèi)臟脂肪面積和皮下脂肪面積，多因素回歸分析結果表明只有內(nèi)臟脂肪面積是B級或C級胰瘺發(fā)生的獨立危險因素，而內(nèi)臟脂肪面積與脂肪胰息息相關，提示術前CT掃描可預測術后中重度胰瘺的發(fā)生風險。Gaujoux等[49]報道的PD術后胰瘺的發(fā)生率為31%，多因素回歸分析結果表明只有脂肪胰、BMI≥25 kg/m2、缺乏胰腺纖維化是胰瘺發(fā)生的獨立危險因素，提示脂肪胰可顯著增加胰瘺的發(fā)生風險，其具體機制不明，可能是由于脂肪沉積導致胰腺質(zhì)地更軟，增加了胰腸吻合的難度，不利于吻合口的完整性。

7．脂肪胰與先天性疾?。耗夷[性纖維化(CF)、Johanson-Blizzard綜合征、Shwachman-Diamond綜合征、羧酯脂酶基因突變所致疾病等先天性疾病患者常有不同程度的脂肪浸潤，且常出現(xiàn)慢性腹瀉或脂肪瀉等外分泌功能不全的表現(xiàn)，這些疾病的具體機制及其與脂肪胰的關系尚不明確。

綜上所述，脂肪胰是一個新的概念，病因?qū)W、發(fā)病機制及危害性尚不清楚，目前國內(nèi)外還未對脂肪胰有統(tǒng)一的定義與診斷標準。組織學檢查是其診斷“金標準”，但以MRI為主的影像學檢查應用更加便捷和廣泛。高脂飲食可引起全身脂肪堆積，從而促進脂肪在肝臟、胰腺等器官的沉積，導致脂肪胰的發(fā)生。脂肪胰與NAFLD密切相關，肥胖可能是連接兩者之間的紐帶，且脂肪胰可影響胰腺的內(nèi)外分泌功能、AP、CP及胰腺癌的發(fā)展，故脂肪胰在這些疾病的診治和預后判斷上都有一定價值，值得進一步研究探討。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.01.022

國家自然科學基金(81100316、81270541、81470884、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光計劃(12CG40)；上海市青年科技啟明星 (13QA1404600)

200433上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

2015-09-01)