王冬雪，張新茹，侯繼秋，朱大勝（吉林大學第二醫(yī)院藥品管理部，吉林 長春 130041）

黃葵膠囊治療難治性腎病綜合征的系統(tǒng)評價

王冬雪，張新茹，侯繼秋，朱大勝
（吉林大學第二醫(yī)院藥品管理部，吉林 長春 130041）

目的：系統(tǒng)評價黃葵膠囊治療難治性腎病綜合征的療效及安全性。方法：全面檢索黃葵膠囊治療難治性腎病綜合征的研究文獻，對入選文獻進行質量評價，采用RevMan5.2軟件對提取的數(shù)據(jù)進行Meta分析。結果：最終有9個RCT，571例患者納入研究。Meta分析顯示，黃葵膠囊能降低難治性腎病綜合征患者24 h尿蛋白［RR = 1.27，95%CI（1.16，1.40），P ＜ 0.000 01］；升高血清白蛋白［WMD = 2.43，95%CI（1.15，3.70），P = 0.000 2］；降低血膽固醇［WMD = - 1.96，95%CI（- 3.86，- 0.05），P = 0.04］；降低血肌酐［WMD = - 10.10，95%CI（- 17.01，- 3.19），P = 0.004］；在降低甘油三酯［WMD = - 0.10，95%CI （- 0.88，0.69），P = 0.81］和血尿素氮［WMD = - 1.61，95%CI（- 4.30，1.08），P = 0.24］方面與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義。黃葵膠囊組不良反應發(fā)生率［RR = 0.94，95%CI（0.73，1.21），P = 0.64］與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義。結論：目前小樣本的RCT結果表明，黃葵膠囊能降低難治性腎病綜合征患者24 h尿蛋白、血膽固醇、血肌酐，升高血清白蛋白，在降低甘油三酯、尿素氮上與對照組相似。黃葵膠囊并不增加患者不良反應發(fā)生率。該結論尚需設計嚴謹、高質量、大樣本的RCT進一步證實。

黃葵膠囊；腎病綜合征；系統(tǒng)評價

難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）是原發(fā)性腎病綜合征中一種較為難治的類型，一般需要應用激素及免疫抑制劑治療。免疫抑制劑不良反應較多且重，有些患者不能耐受，臨床應用有一定限制。近年來，中西醫(yī)結合療法因其副作用小，療效肯定，價格便宜成為治療腎臟疾病的熱點。

黃葵膠囊是從黃蜀葵花中提取的總黃酮，具有抑菌、抗炎、抗腎小球的免疫炎癥反應，降低尿蛋白，保護腎小球和腎小管功能等［1］作用，被廣泛應用于RNS等多種腎臟疾病的治療。黃葵膠囊藥品說明書、相關臨床指南及專家共識均未提示黃葵膠囊可用于RNS，但近年來大量的文獻表明黃葵膠囊可用于RNS的治療。本研究將在現(xiàn)有文獻的基礎上對黃葵膠囊治療RNS的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，為其臨床應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略

以“huangkui/okra/ambrette/abelmoschus moschatus、nephropathies/nephrotic syndrome”作為英文檢索詞，計算機檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館；以“黃葵/黃葵膠囊、腎病/腎病綜合征”作為中文檢索詞，計算機檢索重慶維普數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。收集已發(fā)表的黃葵膠囊治療RNS的RCT。同時，手工追溯納入研究的參考文獻。

1.2納入標準

（1）研究類型：收集已發(fā)表的關于黃葵膠囊治療RNS的RCT。排除回顧性分析及非隨機臨床試驗。限制語種為中文或英文。（2）研究對象：18歲以上成人RNS。RNS符合國際公認的診斷標準［2-3］。

1.3排除標準

（1）研究對象為動物或組織細胞；（2）兒童；（3）繼發(fā)性腎病綜合征；（4）沒有設置對照組或試驗方案非隨機對照；（5）沒有本研究設定的療效判定指標；（6）單純描述性研究、綜述類文獻、試驗數(shù)據(jù)不明確者；（7）個案報道或病例數(shù)少的文獻；（8）治療組或對照組使用含黃葵成分的中藥制劑或不明成分的中藥制劑。

1.4方法學質量評估

采用改良的Jadad量表［4-6］對納入文獻的以下內(nèi)容進行質量評價：（1）隨機序列產(chǎn)生的方法；（2）隨機分配方案隱藏的方法；（3）盲法情況；（4）退出和失訪情況?？偡? ～ 7分，評分1 ～ 3分為低質量，評分4 ～7分為高質量。

1.5療效評價指標

（1）干預措施：以空白或其他陽性藥物為對照組，以黃葵膠囊加對照組為治療組；兩組均可應用一般或常規(guī)治療，如休息、抗凝、降壓、降脂等。療程大于或等于4周。（2）結局指標：24 h尿蛋白緩解率、血清白蛋白水平、總膽固醇水平、甘油三酯水平、血肌酐水平、血尿素氮水平、不良反應發(fā)生率。

1.6統(tǒng)計學方法

將提取的文獻數(shù)據(jù)錄入到Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進行Meta分析。分類變量（計數(shù)資料）應用相對危險度（RR）及其95%的可信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量（計量資料）應用加權平均差（WMD）及其95%CI表示。納入研究間的統(tǒng)計學異質性分析采用χ2檢驗，若各研究間無異質性（P ＞ 0.10，I2＜ 50%），采用固定效應模型進行分析；若各研究間有異質性（P ≤ 0.10，I2≥ 50%），采用隨機效應模型進行分析。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1文獻情況分析及方法學質量評價

初檢出文獻160篇，其中英文8篇，中文152篇。通過閱讀文章題目、摘要，篩選出39篇文獻，進一步閱讀全文，最終獲得9個RCT［7-15］納入研究。納入研究的基本信息情況詳見表1。

納入本研究的均為RCT，1個研究描述具體隨機分配方法。所有文獻均未描述分配隱藏和盲法的實施方法和過程。9個研究均詳細描述了各組基線情況，經(jīng)統(tǒng)計學分析差異無統(tǒng)計學意義。1個研究提及長期隨訪，其余研究均未提及。9篇文獻Jadad評分均在3分以下。

2.2黃葵膠囊治療RNS的有效性及安全性評價

2.2.1黃葵膠囊對24 h尿蛋白的影響 9項研究［7-15］均報道了24 h尿蛋白緩解率，共納入571例患者，黃葵膠囊組288例，對照組283例，研究間無統(tǒng)計學異質性（P = 0.84，I2= 0%），應用固定效應模型分析，結果顯示：［RR = 1.27，95%CI（1.16，1.40），P ＜ 0.000 01］，表明黃葵膠囊組降低24 h尿蛋白療效優(yōu)于對照組（見圖1），差異有統(tǒng)計學意義。

圖1　黃葵膠囊對24小時尿蛋白的影響森林圖Fig 1 Forest plot of the influence of Huangkui capsules on 24 hours urinary protein

2.2.2黃葵膠囊對血清白蛋白的影響 8個研究［7-13，15］報道了升高血清白蛋白的療效，共納入461例患者，黃葵膠囊組233例，對照組228例，研究間有統(tǒng)計學異質性（P = 0.000 3，I2= 74%），采用隨機效應模型分析，結果顯示：［WMD = 2.43，95%CI（1.15，3.70），P = 0.000 2］，表明黃葵膠囊組升高血清白蛋白療效優(yōu)于對照組（見圖2），差異有統(tǒng)計學意義。

表1　納入文獻的基本情況Tab 1 Basic information of included studies

圖2　黃葵膠囊對血清白蛋白的影響森林圖Fig 2 Forest plot of the influence of Huangkui capsules on serum albumin

2.2.3黃葵膠囊對血膽固醇的影響 3個研究［10-12］報道了降低血膽固醇的療效，共納入208例患者，黃葵膠囊組105例，對照組103例，研究間有統(tǒng)計學異質性（P ＜ 0.000 01，I2= 94%），采用隨機效應模型分析，結果顯示：［WMD = - 1.96，95%CI（- 3.86，- 0.05），P = 0.04］，表明黃葵膠囊組降低血膽固醇療效優(yōu)于對照組（見圖3），差異有統(tǒng)計學意義。

圖3　黃葵膠囊對血膽固醇的影響森林圖Fig 3 Forest plot of the influence of Huangkui capsules on blood cholesterol

2.2.4黃葵膠囊對甘油三酯的影響 3個研究［10-12］報道了降低甘油三酯的療效，共納入208例患者，黃葵膠囊組105例，對照組103例，研究間有統(tǒng)計學異質性（P = 0.005，I2= 81%），采用隨機效應模型分析，結果顯示：［WMD = - 0.10，95%CI（- 0.88，0.69），P = 0.81］，表明黃葵膠囊組降低甘油三酯療效與對照組相似（見圖4），差異無統(tǒng)計學意義。

圖4　黃葵膠囊對甘油三酯的影響森林圖Fig 4 Forest plot of the influence of Huangkui capsules on triglyceride

2.2.5黃葵膠囊對血肌酐的影響 6個研究［7-8，11-13，15］報道了降低血肌酐的療效，共納入379例患者，黃葵膠囊組191例，對照組188例，研究間有統(tǒng)計學異質性（P ＜ 0.000 01，I2= 95%），采用隨機效應模型分析，結果顯示：［WMD = - 10.10，95%CI（- 17.01，- 3.19），P = 0.004］，表明黃葵膠囊組降低血肌酐療效優(yōu)于對照組（見圖5），差異有統(tǒng)計學意義。

2.2.6黃葵膠囊對血尿素氮的影響 4個研究［11-13，15］報道了降低血尿素氮療效，共納入257例患者，黃葵膠囊組131例，對照組126例，研究間有統(tǒng)計學異質性（P ＜ 0.000 01，I2= 98%），采用隨機效應模型分析，結果顯示：［WMD = - 1.61，95%CI（- 4.30，1.08），P =0.24］，表明黃葵膠囊組降低血尿素氮療效與對照組相似（見圖6），差異無統(tǒng)計學意義。

圖5　黃葵膠囊對血肌酐的影響森林圖Fig 5 Forest plot of the influence of Huangkui capsules on serum creatinine

圖6　黃葵膠囊對血尿素氮的影響森林圖Fig 6 Forest plot of the influence of Huangkui capsules on blood urea nitrogen

2.2.7安全性評價 有3個研究［8，11，14］報道了治療過程中不良反應的發(fā)生，共納入246例患者，黃葵膠囊組122例，對照組124例，研究間無統(tǒng)計學異質性（P = 0.97，I2= 0%），采用固定效應模型，結果顯示：［RR = 0.94，95%CI（0.73，1.21），P = 0.64］，表明黃葵膠囊組與對照組在治療過程中不良反應發(fā)生率相似（見圖7），差異無統(tǒng)計學意義。

圖7　黃葵膠囊組與對照組不良反應發(fā)生率森林圖Fig 7 Forest plot of Huangkui capsules on adverse reaction rate

2.3發(fā)表偏倚

對24 h尿蛋白定量評價的9個RCT采用漏斗圖（見圖8）分析，結果示24 h尿蛋白緩解率倒漏斗圖示散點分布左右大致對稱，表示存在較小的發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1納入研究的方法學質量

本研究嚴格按照納入標準篩選文獻，故入選的文獻試驗設計嚴謹合理，評價項目同質性好，可信度高。納入的文獻基線相似性較好，但仍存在一定程度的偏倚風險。由于黃葵膠囊未在國外上市，納入的文獻均為公開發(fā)表的中文文獻，可能存在一定的發(fā)表偏倚。

3.2系統(tǒng)評價結果的分析

降低24 h尿蛋白、升高血清白蛋白水平是臨床上RNS的主要療效指標。本系統(tǒng)評價結果顯示，黃葵膠囊組降低24 h尿蛋白、升高血清白蛋白的療效優(yōu)于對照組，這與張程瓏等［16］對黃葵膠囊治療原發(fā)性腎病綜合征的療效評價結果相似。本研究結果進一步證明了黃葵膠囊用于RNS的廣闊前景。

圖8　黃葵膠囊組對24 h尿蛋白影響倒漏斗圖Fig 8 Funnel plot of the influence of Huangkui capsules on 24 hours urinary protein

本研究還評價了黃葵膠囊對血膽固醇、甘油三酯、血肌酐、尿素氮的影響。結果表明，黃葵膠囊組降低血膽固醇、血肌酐的療效優(yōu)于對照組，黃葵膠囊組降低甘油三酯、尿素氮的療效與對照組相似。其中黃葵膠囊對血膽固醇、尿素氮的療效影響與張程瓏等［16］研究的評價結果相似，但對血膽固醇、尿素氮的療效影響與張程瓏等［16］的評價結果相反，黃葵膠囊對血膽固醇、尿素氮的療效需要更大樣本、質量更高的RCT進一步證實。

本研究評價了黃葵膠囊不良反應發(fā)生率，結果表明，黃葵膠囊組的不良反應發(fā)生率與對照組相似。納入的3篇文獻246例患者中有118例患者發(fā)生了不良反應，除3例胃腸道不良反應為黃葵膠囊的不良反應外，其余均為糖皮質激素的不良反應。由于納入的研究都將糖皮質激素設置成對照組，未用空白或安慰劑為對照組，在一定程度上弱化了黃葵膠囊不良反應的發(fā)生，因此黃葵膠囊組不良反應發(fā)生率與對照組相似的結論存在一定的局限性。

3.3本系統(tǒng)評價的局限性及展望

局限性：（1）納入的文獻均為中文、小樣本的RCT，未描述研究設計隨機化方法、隨機分配方案的隱藏、盲法及退出失訪，文獻質量評分較低。（2）未用空白或安慰劑做對照組，且部分文獻治療組與對照組都加用了輔助治療，如抗凝、降脂等，這些治療會影響試驗結果的準確性。（3）觀察對象為18歲以上成人，未包括兒童及老年人。

與免疫抑制劑比較，近年來的文獻表明黃葵膠囊治療RNS療效肯定，副作用小，患者耐受性好，價格便宜，此類研究具有一定的臨床意義。但目前的研究質量較低，樣本量小，尚需設計嚴謹、高質量、大樣本的RCT做進一步的研究。

綜上所述，目前小樣本的RCT結果表明，黃葵膠囊治療RNS的療效和安全性均較好。其中，黃葵膠囊能有效降低RNS患者24 h尿蛋白、升高血清白蛋白、降低血膽固醇、降低血肌酐，但在降低甘油三酯、尿素氮方面與對照組相似。

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A systematic review of Huangkui capsules for the treatment of refractory nephrotic syndrome

WANG Dong-xue， ZHANG Xin-ru， HOU Ji-qiu， ZHU Da-sheng
（Department of Pharmacy， the Second Hospital of Jilin University，Changchun 130041， China）

Objective: To evaluate the efficacy and safety of Huangkui capsules for the treatment of refractory nephrotic syndrome. Methods: The randomized controlled trials （RCTs） about Huangkui capsules for refractory nephrotic syndrome were retrieved； the quality of those RCTs was evaluated. Meta-analysis of those studies was carried out by RevMan 5.2 statistical software. Results: A total of 9 RCTs were included， involving 571 patients. Results of meta-analysis showed Huangkui capsules could reduce 24 h urine protein ［RR = 1.27， 95%CI（1.16， 1.40）， P ＜ 0.000 01］； elevate serum albumin ［WMD = 2.43， 95%CI（1.15， 3.70）， P = 0.000 2］； reduce blood cholesterol ［WMD = - 1.96， 95%CI（- 3.86， - 0.05）， P = 0.04］； reduce serum creatinine ［WMD = - 10.10，95%CI（- 17.01， - 3.19）， P = 0.004］. Compared to the control group， there was no statistical significance on reducing triglyceride ［WMD = - 0.10， 95%CI（- 0.88， 0.69）， P = 0.81］ and urea nitrogen ［WMD = - 1.61， 95%CI（- 4.30， 1.08）， P = 0.24］ in Huangkui capsules group. There was no significant difference in adverse effects rate ［RR = 0.94， 95%CI（0.73， 1.21）， P = 0.64］ between Huangkui capsules group and control group. Conclusion: According to the results of small sample RCTs， Huangkui capsules could reduce 24 h urine protein， blood cholesterol， serum creatinine， and improve serum albumin. Compared to control group， Huangkui capsules could not reduce triglyceride and urea nitrogen. There was no significant difference in adverse effects rate between Huangkui capsules group and control group. However， because of the low methodological quality of the trials enrolled in the study， the welldesigned， large-scale and high-quality RCTs are required to confirm the conclusion.

Huangkui capsules； Refractory nephrotic syndrome； Systematic review

R969.4

A

1672 - 8157（2016）04 - 0201 - 05

朱大勝，男，主任藥師，主要從事藥事管理及臨床藥學工作。E-mail：ds-zh2007@163.com

王冬雪，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：317545778@sina.com

2016-03-24

2016-06-20）