李德東，管少興，胡 靜，單文治，劉 屏，孫 艷（解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

1970 - 2015年白念珠菌耐藥機(jī)制的文獻(xiàn)計(jì)量分析

李德東，管少興，胡 靜，單文治，劉 屏，孫 艷
（解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

目的：利用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的方法對(duì)白念珠菌耐藥機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，增強(qiáng)人們對(duì)白念珠菌耐藥機(jī)制的全面認(rèn)識(shí)。方法：檢索PubMed、Embase、SCI和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)白念珠菌耐藥機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行匯總，對(duì)納入研究的文獻(xiàn)年份分布、作者、語(yǔ)種、文獻(xiàn)類型、藥物類型、耐藥機(jī)制分類等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共納入相關(guān)文獻(xiàn)726篇，文獻(xiàn)數(shù)量自20世紀(jì)90年代以來(lái)呈逐年遞增趨勢(shì)。從文獻(xiàn)發(fā)表語(yǔ)種和作者來(lái)看，英文文獻(xiàn)數(shù)量最多（466篇），同時(shí)中文文獻(xiàn)近年來(lái)增長(zhǎng)迅速（197篇），國(guó)內(nèi)相關(guān)研究整體水平偏低但也不乏亮點(diǎn)。所納入文獻(xiàn)中研究涉及最多的藥物是唑類藥物（357篇），其中以氟康唑耐藥機(jī)制相關(guān)的文獻(xiàn)數(shù)量為最多（236篇）。關(guān)于耐藥機(jī)制的研究主要集中在藥物外排泵表達(dá)變化及藥物作用靶酶結(jié)構(gòu)變異或含量變化等方面。結(jié)論：唑類藥物耐藥仍是白念珠菌耐藥研究領(lǐng)域的重點(diǎn)，其主要的耐藥機(jī)制是藥物外排泵的表達(dá)增加和藥物作用靶酶結(jié)構(gòu)變異或含量增加。

白念珠菌；耐藥機(jī)制；文獻(xiàn)研究；計(jì)量分析

白念珠菌（Candida albicans）是一種威脅人類健康與生命的重要條件致病真菌，隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑等的大量使用，免疫缺陷患者的系統(tǒng)性真菌感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。目前治療系統(tǒng)性白念珠菌感染的主要藥物仍然以唑類藥物為主，其中以氟康唑和伏立康唑的應(yīng)用最為廣泛，同時(shí)棘球白素類抗真菌藥物如卡泊芬凈等的臨床使用率也開始逐漸增加［1］。隨著臨床上白念珠菌感染越來(lái)越普遍以及抗真菌藥物的大量使用，白念珠菌的耐藥現(xiàn)象已受到人們的關(guān)注，關(guān)于白念珠菌耐藥機(jī)制的研究對(duì)臨床防治真菌感染具有重要意義。

為了全面了解白念珠菌的耐藥機(jī)制，尋找有效的臨床治療對(duì)策，本文從文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的角度出發(fā)，全面統(tǒng)計(jì)分析了國(guó)內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed、Embase、SCI、CNKI）中收錄的關(guān)于白念珠菌耐藥機(jī)制的文獻(xiàn)，并對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行分析和歸納，以期為臨床醫(yī)生和科研工作者全面了解白念珠菌耐藥機(jī)制的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)提供參考。

1 資料與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

在PubMed、Embase、SCI（Web of ScienceTM核心合集）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）四個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中，檢索出全部有關(guān)白念珠菌耐藥機(jī)制的文獻(xiàn)：1）納入白念珠菌耐藥機(jī)制的體內(nèi)外研究及綜述報(bào)道，包括論著、綜述、會(huì)議摘要、碩博論文等；2）排除與白念珠菌耐藥機(jī)制無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)以及一些簡(jiǎn)訊、媒體報(bào)道、信件類等非專業(yè)領(lǐng)域文章。

1.2檢索策略和方法

外文文獻(xiàn)使用PubMed、Embase、SCI三個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行主題詞檢索，具體的檢索策略為：在PubMed中，以（Candida albicans ［MeSH］） AND （Resistan* ［Title/ Abstract］ AND mechanism* ［Title/Abstract］）為檢索式進(jìn)行檢索。在Embase中，以‘Candida albicans’/exp OR ‘Candidiasis’/exp AND resistan* AND mechanism*為檢索式進(jìn)行檢索。在SCI庫(kù)中，以主題：（Candida albicans OR C. albicans） AND 主題：（resistan* AND mechanism*）為檢索式進(jìn)行檢索。中文文獻(xiàn)使用中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）進(jìn)行主題詞檢索，檢索詞為：“白念珠菌”且“耐藥機(jī)制”或者“白色念珠菌”且“耐藥機(jī)制”或者“白假絲酵母菌”且“耐藥機(jī)制”。時(shí)間跨度為1970年1月1日- 2015年12月31日。所得文獻(xiàn)利用EndNote X7結(jié)合人工檢查和糾錯(cuò)，刪除重復(fù)的文獻(xiàn)。利用Excel表建立評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入數(shù)據(jù)后統(tǒng)計(jì)分析。

1.3評(píng)價(jià)內(nèi)容

分析文獻(xiàn)的年份分布、文獻(xiàn)分類（論著、綜述、會(huì)議摘要、碩博論文、書籍等）、語(yǔ)種、作者、發(fā)表刊物等，然后對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步分析，包括將與白念珠菌耐藥相關(guān)的藥物和耐藥機(jī)制進(jìn)行總結(jié)和分類等。建立Excel數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)庫(kù)，錄入數(shù)據(jù)后對(duì)文獻(xiàn)內(nèi)容和白念珠菌耐藥機(jī)制做進(jìn)一步分析。

2 結(jié)果

2.1各年份白念珠菌耐藥機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表的數(shù)量變化

四大數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出白念珠菌耐藥機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)4921篇，其中，PubMed檢出504篇，Embase檢出1872篇，SCI檢出2198篇，CNKI檢出347篇。去重整理后共納入符合要求的文獻(xiàn)726篇，其中非中文文獻(xiàn)529篇，中文文獻(xiàn)197篇。各年份關(guān)于白念珠菌耐藥機(jī)制文獻(xiàn)發(fā)表的數(shù)量變化見圖1。

圖1　白念珠菌耐藥機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表年份分布Fig 1 Year distribution of literature about the drug resistance mechanisms of C. albicans over time

2.2白念珠菌耐藥機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表作者、期刊、語(yǔ)言及引用頻次

目前發(fā)表白念珠菌耐藥機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量最多的作者是Sanglard D，其發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量（40篇）占全部文獻(xiàn)的5.5%；其次依次為姜遠(yuǎn)英（29篇，4.0%），Prasad R（27篇，3.7%），Rogers PD（23篇，3.2%）和Morschhaeuser J（13篇，1.8%）。

就文獻(xiàn)收錄期刊而言，有207個(gè)國(guó)際期刊收載了有關(guān)白念珠菌耐藥機(jī)制的文獻(xiàn)，收錄相關(guān)文獻(xiàn)最多的期刊是《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》，共70篇，占全部相關(guān)文獻(xiàn)的12.8%；其次為《Mycoses》（27篇，5.0%），《Eukaryotic Cell》（16篇，3.0%），《Fems Yeast Research》（14篇，2.6%）和《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》（11篇，2.1%）。有55個(gè)國(guó)內(nèi)期刊收載了有關(guān)白念珠菌耐藥機(jī)制的文獻(xiàn)，收錄最多的期刊是《中國(guó)真菌學(xué)雜志》，共14篇，占全部相關(guān)文獻(xiàn)的7.1%；其次分別為《藥學(xué)服務(wù)與研究》（5篇，2.5%），《中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志》、《皮膚病與性病》和《中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志》（各4篇，各占2.0%）。

由于英語(yǔ)是國(guó)際通用語(yǔ)言，所以在納入的所有文獻(xiàn)中有一半以上是英文文獻(xiàn)，共466篇，占全部文獻(xiàn)的64.2%；其次為中文文獻(xiàn)（197篇，27.1%），日語(yǔ)文獻(xiàn)（21篇，2.9%），法語(yǔ)文獻(xiàn)（11篇，1.5%）。其他語(yǔ)言的文獻(xiàn)還包括德語(yǔ)、土耳其語(yǔ)、波蘭語(yǔ)、葡萄牙語(yǔ)、荷蘭語(yǔ)等。

單篇被引頻次最高的文獻(xiàn)為1998年White TC等人發(fā)表的關(guān)于白念珠菌藥物外排泵高表達(dá)和靶酶突變的文章（被引815次）［2］。其次依次為Chandra J等人在2001年發(fā)表的有關(guān)生物被膜和白念珠菌耐藥性關(guān)系的文章（被引645次）［3］；Ghannoum等人在1999年發(fā)表的有關(guān)抗真菌藥物的耐藥機(jī)制的綜述（被引567次）［4］；Sanglard D等人在1995年發(fā)表的有關(guān)白念珠菌耐藥機(jī)制可能與ATP 結(jié)合蛋白（ATP-binding cassette，ABC）有關(guān)的文章（被引544次）和Rogers PD等人在2005年利用全基因表達(dá)譜分析白念珠菌耐藥機(jī)制的文章（被引476次）［5-6］。

2.3白念珠菌耐藥機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)類型分析

529篇非中文文獻(xiàn)中，關(guān)于白念珠菌耐藥機(jī)制的研究性論著共381篇，占全部非中文文獻(xiàn)的72.0%；其次分別為綜述（125篇，23.6%）、會(huì)議摘要（17篇，3.2%）和相關(guān)書籍（6本，1.1%）。197篇中文文獻(xiàn)中，關(guān)于白念珠菌耐藥機(jī)制的研究性論著共51篇，占全部中文文獻(xiàn)的25.9%；其次分別為綜述（72篇，36.5%）、碩士博士論文（51篇，25.8%）、會(huì)議論文（15篇，7.6%）和相關(guān)書籍（8本，4.1%）。

2.4白念珠菌耐藥機(jī)制文獻(xiàn)所涉及的抗菌藥物

研究白念珠菌耐藥機(jī)制的文獻(xiàn)所涉及的藥物主要是唑類藥物（357篇），其中以氟康唑耐藥機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量最多（236篇），此外也有一些文獻(xiàn)專門研究了其他唑類藥物如伊曲康唑（16篇）、伏立康唑（10篇）、咪康唑（9篇）和酮康唑（5篇）的耐藥機(jī)制。在非唑類藥物耐藥機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)中，以兩性霉素B耐藥機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)最多（56篇），其次依次為棘球白素類藥物（45篇）、氟胞嘧啶（17篇）、特比萘芬（15篇）等。此外，有30篇文獻(xiàn)涉及到一些非常見的抗菌物質(zhì)的耐藥機(jī)制，如泊沙康唑、霉酚酸、氯己定、過氧化氫、淺藍(lán)菌素、苯菌靈等。

2.5白念珠菌耐藥機(jī)制分析

所納入的文獻(xiàn)一般都是從基因水平或者蛋白水平來(lái)分析白念珠菌的耐藥機(jī)制。其中，關(guān)于白念珠菌藥物外排泵相關(guān)文獻(xiàn)最多（334篇），其中主要包括ABC家族藥物外排泵編碼基因CDR1（190篇）和CDR2（141篇），以及易化載體超家族（major facilitator superfamily，MFS）藥物外排泵編碼基因MDR1（167篇）等。關(guān)于靶酶結(jié)構(gòu)相關(guān)文獻(xiàn)主要集中于ERG11突變以及麥角甾醇生物合成通路發(fā)生改變等（334篇）。關(guān)于生物被膜形成相關(guān)文獻(xiàn)有160篇，關(guān)于FKS1突變相關(guān)文獻(xiàn)有21篇。另外有79篇文獻(xiàn)探討了白念珠菌耐藥形成過程中所涉及到的信號(hào)通路，有70篇文獻(xiàn)研究了轉(zhuǎn)錄因子在白念珠菌耐藥性形成中發(fā)揮的作用。此外，還有117篇文獻(xiàn)涉及到白念珠菌其他的一些耐藥機(jī)制，比如熱休克蛋白表達(dá)變化、脂筏結(jié)構(gòu)改變、組蛋白表達(dá)變化等。

3 討論

3.1檢索范圍與途徑

PubMed、Embase及SCI是國(guó)際上收錄時(shí)間長(zhǎng)、范圍廣的三大綜合性醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)；而CNKI是全球信息量最大、最具價(jià)值的中文數(shù)據(jù)庫(kù)，他們各有側(cè)重，綜合起來(lái)可以反映全球文獻(xiàn)研究的趨勢(shì)。由于四個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)存在著大量的重復(fù)現(xiàn)象，使用EndNote去重后結(jié)合人工刪除重復(fù)、無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)才能夠真實(shí)反映文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)量。

3.2白念珠菌耐藥機(jī)制發(fā)表年份

由圖1可見，關(guān)于白念珠菌耐藥機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量雖然稍有波動(dòng)，但整體上呈逐年上升趨勢(shì)。從外文文獻(xiàn)來(lái)看，有關(guān)白念珠菌耐藥機(jī)制的第一篇文獻(xiàn)是1973年Hamilton-Miller JM發(fā)表在《Microbios》上的關(guān)于白念珠菌對(duì)多烯類藥物耐藥機(jī)制的文章［7］；從1975年到1994年，文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量增加不明顯，但從1995年到2015年，相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量呈上升的趨勢(shì)，到2015年到達(dá)峰值。從國(guó)內(nèi)發(fā)表文獻(xiàn)來(lái)看，CNKI收錄的第一篇關(guān)于白念珠菌耐藥機(jī)制的文獻(xiàn)是1997年王文莉等在《中華皮膚科雜志》發(fā)表的關(guān)于唑類藥物靶酶編碼序列突變的相關(guān)研究［8］；國(guó)內(nèi)發(fā)表的關(guān)于白念珠菌耐藥機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)在2010年達(dá)到峰值，但之后文獻(xiàn)數(shù)量又略有下降。從文獻(xiàn)發(fā)表的年份變化來(lái)看，自1995年ImbertBernard C等學(xué)者提出白念珠菌的耐藥可能與細(xì)胞壁有關(guān)以及Sanglard D等人在1996年提出白念珠菌的耐藥機(jī)制可能與ABC家族外排泵編碼基因CDR1突變有關(guān)之后，人們開始關(guān)注到該領(lǐng)域的研究，關(guān)于白念珠菌耐藥機(jī)制的研究進(jìn)入了飛速發(fā)展的時(shí)期，逐漸成為生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，且新的耐藥機(jī)制逐漸被發(fā)現(xiàn)。

3.3白念珠菌耐藥機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)類型、發(fā)表作者、期刊和語(yǔ)言

關(guān)于白念珠菌耐藥機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量最多的前五位學(xué)者一共發(fā)表了122篇文章，占全部文獻(xiàn)的16.8%，對(duì)于揭示白念珠菌的耐藥機(jī)制作出了很大的貢獻(xiàn)。其中Sanglard D團(tuán)隊(duì)首先研究了白念珠菌耐藥性的產(chǎn)生與ABC藥物外排泵家族以及靶酶羊毛甾醇14-α-去甲基化酶的編碼基因ERG11突變的關(guān)系［9］；姜遠(yuǎn)英教授作為國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域的知名教授，其研究小組深入研究了白念珠菌耐藥性的產(chǎn)生與脂筏的關(guān)系，并以此為突破口廣泛尋找能夠逆轉(zhuǎn)白念珠菌耐藥性產(chǎn)生的新型抗真菌藥物［10-11］；Rogers PD等人分別從基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等角度對(duì)白念珠菌的耐藥機(jī)制進(jìn)行研究，提出轉(zhuǎn)錄因子對(duì)白念珠菌耐藥性的產(chǎn)生具有重要影響［12-14］。從這些研究中我們可以看到隨著白念珠菌耐藥機(jī)制相關(guān)研究的深入，在該領(lǐng)域近年來(lái)的研究熱點(diǎn)已逐步從傳統(tǒng)的藥物外排泵相關(guān)研究轉(zhuǎn)向新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)以及新型抗真菌藥物的研發(fā)。

從白念珠菌耐藥機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)類型、期刊和語(yǔ)言分析，中文文獻(xiàn)發(fā)表的數(shù)量還遠(yuǎn)低于英文文獻(xiàn)，且很多都是類似的綜述性文章，文章的整體質(zhì)量不如非中文文獻(xiàn)，這也在一定程度上反映出我國(guó)在該領(lǐng)域的研究整體水平偏低。但是，近些年來(lái)中文文獻(xiàn)數(shù)量增加趨勢(shì)明顯，同時(shí)涌現(xiàn)出一批國(guó)內(nèi)外知名學(xué)者。這也體現(xiàn)出我國(guó)在抗白念珠菌耐藥領(lǐng)域取得的快速發(fā)展。

3.4對(duì)白念珠菌耐藥的相關(guān)藥物

從最終納入的文獻(xiàn)來(lái)看，目前研究最多的依然是白念珠菌對(duì)唑類藥物尤其是對(duì)氟康唑的耐藥機(jī)制。這與臨床上唑類抗真菌藥物應(yīng)用最為廣泛且臨床耐藥情況發(fā)生率最高有關(guān)［15-16］。同時(shí)我們關(guān)注到近年來(lái)對(duì)兩性霉素B和棘球白素類藥物如卡泊芬凈等的相關(guān)耐藥機(jī)制研究逐漸增加。雖然目前臨床上關(guān)于這兩種藥物的耐藥現(xiàn)象極為罕見，但是通過實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建耐藥菌等方式研究白念珠菌對(duì)其的耐藥機(jī)制可以有效預(yù)防臨床耐藥株的產(chǎn)生［17-18］。此外，我們還發(fā)現(xiàn)有一些文獻(xiàn)專門研究了白念珠菌對(duì)特定刺激如氧化壓力的耐受機(jī)制，這對(duì)我們更深入地研究白念珠菌的廣泛耐藥機(jī)制以及臨床防治白念珠菌感染非常有益［19］。

3.5白念珠菌耐藥機(jī)制研究現(xiàn)狀

本研究結(jié)果顯示，白念珠菌的耐藥機(jī)制主要分為3類［20］：1）藥物外排泵表達(dá)增加。藥物外排泵主要包括ABC家族外排泵Cdr1p和Cdr2p，以及MFS家族外排泵Mdr1p，這些外排泵編碼基因的高表達(dá)均能明顯提高菌株對(duì)抗菌藥物尤其是唑類藥物的敏感性。2）靶酶結(jié)構(gòu)變異或表達(dá)增加。羊毛甾醇14-α-去甲基化酶是唑類藥物作用的靶酶，其編碼基因是ERG11。ERG11的突變或者表達(dá)增加是白念珠菌對(duì)唑類藥物產(chǎn)生耐藥性的一個(gè)重要原因。FKS1編碼棘球白素類抗真菌藥的靶酶——β-1，3-葡聚糖合酶的一個(gè)重要亞基，其發(fā)生基因缺失或者突變可以明顯提高白念珠菌對(duì)棘球白素類抗菌藥的耐藥性。3）生物被膜的形成。生物被膜是微生物為適應(yīng)自然環(huán)境而產(chǎn)生的一種生命現(xiàn)象。成熟期的白念珠菌生物膜是一個(gè)在細(xì)胞外基質(zhì)包裹下的由酵母態(tài)、菌絲態(tài)和假菌絲組成的致密的三維網(wǎng)狀系統(tǒng)，具有廣泛的空間不均一性。生物被膜內(nèi)耐藥基因高度表達(dá)同時(shí)細(xì)胞生長(zhǎng)速率或代謝速率發(fā)生改變，甚至質(zhì)膜組分也發(fā)生改變，這共同導(dǎo)致了菌株對(duì)各種抗真菌藥物的高度耐受。此外，一些新的耐藥機(jī)制開始逐漸被人們所發(fā)現(xiàn)，比如轉(zhuǎn)錄因子，尤其是鋅簇轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控作用，鈣調(diào)神經(jīng)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)通路變化，熱休克蛋白表達(dá)變化等。這一方面體現(xiàn)了隨著科技的進(jìn)步，人們開始更深入地了解和發(fā)現(xiàn)白念珠菌的耐藥機(jī)制，另一方面，這也體現(xiàn)了真菌耐藥性的產(chǎn)生是一個(gè)極其復(fù)雜的生物學(xué)過程，更為深入和細(xì)致的研究仍然是非常必要的。

綜上，本文檢索并分析了近40多年來(lái)關(guān)于白念珠菌耐藥機(jī)制的文章，通過對(duì)這些文章的梳理和總結(jié)，我們探討了該領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn)和研究熱點(diǎn)，同時(shí)指出了國(guó)內(nèi)相關(guān)研究的亮點(diǎn)和不足。白念珠菌耐藥現(xiàn)象是臨床上治療真菌感染失敗的一個(gè)重要原因，對(duì)白念珠菌耐藥機(jī)制更為深入的研究對(duì)于臨床防治真菌感染具有重要的意義。

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Bibliometric analysis of the resistance mechanisms of Candida albicans from 1970 to 2015

LI De-dong， GUAN Shao-xing， HU Jing， SHAN Wen-zhi， LIU Ping， SUN Yan
（Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

Objective: To investigate and analyze the literature of resistance mechanisms of Candida albicans by bibliometric methods， in order to improve the knowledge of resistance mechanism. Methods: All literature about the drug resistance mechanisms of C.albicans were collected in PubMed， Embase， SCI and CNKI databases. Statistical analysis was carried out on the publication date， authors， languages， types of literature， types of antifungals， drug resistance mechanisms of the included studies. Results: A total of 726 papers were collected from the four databases. The amount of literature has increased year by year since the 1990s. The amount of English literature was the most （466）， while the number of Chinese literature increased rapidly in recent years （197）. The overall level of Chinese related researches was low but there were some highlights. Azoles were the most studied antifungals （357）， and fluconazole related papers had the largest number （236）. Researches on the drug resistance mechanisms were mainly focused on the expression changes of drug efflux pumps and the structural variation or the content changes of the target enzyme. Conclusion: Azoles resistance is still the key point in the research field of drug resistance of C.albicans. The main drug resistance mechanisms of C.albicans are the upregulation of the expression of drug efflux pumps and the structural variation or the content increase of the target enzyme.

Candida albicans； Drug resistance mechanism； Bibliographic study； Bibliometric analysis

R978.1

A

1672 - 8157（2016）04 - 0243 - 05

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81573724；81501730）

孫艷，女，副主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)和抗感染藥物臨床應(yīng)用研究。E-mail：301sunyan@sina.cn

李德東，男，主管藥師，主要從事抗真菌藥物篩選和真菌耐藥機(jī)制研究。E-mail：lidedong2005@163.com

2016-01-22

2016-04-27）