費(fèi)菲

當(dāng)前，在變化迭出、總體向好的政策環(huán)境中，國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)新藥研發(fā)的關(guān)注度越來越高。從國(guó)家的政策導(dǎo)向來看，未來中國(guó)藥企做強(qiáng)做大以及邁向國(guó)際化，新藥研發(fā)成為眾多企業(yè)不得不面對(duì)的一道坎。多年來國(guó)內(nèi)企業(yè)在仿制藥領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈，并取得了一些進(jìn)展，但新藥研發(fā)需要具備全球性的視野。

中共中央總書記習(xí)近平指出，實(shí)施創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，當(dāng)務(wù)之急是要健全激勵(lì)機(jī)制、完善政策環(huán)境，圍繞產(chǎn)業(yè)鏈部署創(chuàng)新鏈，圍繞創(chuàng)新鏈完善資金鏈，消除科技創(chuàng)新中的“孤島現(xiàn)象”，破除制約科技成果轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的障礙，提升國(guó)家創(chuàng)新體系整體效能；著力營(yíng)造良好政策環(huán)境，加大政府科技投入力度，引導(dǎo)企業(yè)和社會(huì)增加研發(fā)投人。

在2016年4月21日召開的第二屆“中國(guó)新藥走向世界的征途——中國(guó)新藥創(chuàng)新之跨越機(jī)遇”的會(huì)上，本刊記者就2015年創(chuàng)新藥物研發(fā)現(xiàn)狀采訪了中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥物政策與產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心執(zhí)行副主任宋瑞霖等多位業(yè)界人士。

2004-201俾全球制藥行業(yè)綜述

據(jù)媒體報(bào)道，2014年新藥全球銷售額歷史上首次達(dá)到1043萬億美元。從全球2004～2014年全球上市的新藥來看，2014年NBE首上市的藥物占到所有首上市藥物的35%。從全球?qū)＠狡谇闆r來看，預(yù)計(jì)未來7年內(nèi)美國(guó)有199個(gè)藥物將失去專利權(quán)，其中8%的藥物為重磅炸彈藥物。

2014年新藥R&D的支出與全球藥品銷售比為18%。從2014年治療領(lǐng)域的R&D支出情況看，腫瘤領(lǐng)域是2014年全球研發(fā)投入最大的領(lǐng)域，占研發(fā)投入近30%的比例。腫瘤、代謝和抗感染領(lǐng)域是2014年新分子實(shí)體（NME）上市最多的三大領(lǐng)域，占所有上市藥物的2/3。另外還有消化系統(tǒng)類、骨骼肌肉類、神經(jīng)系統(tǒng)類領(lǐng)域的研發(fā)也很活躍。另外，孤兒藥在近年來促進(jìn)新藥銷售增長(zhǎng)起到了很大的作用。

縱觀全球研發(fā)強(qiáng)度前10位的公司，研發(fā)投入占比均在10%以上，研發(fā)投入的轉(zhuǎn)化成果便是源源不斷的新藥問世。2015年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了45個(gè)新藥，包括33個(gè)新分子實(shí)體（NME）和12個(gè)生物制品許可申請(qǐng)（BLA），這一數(shù)字高于2014年的41個(gè)和2013年的27個(gè)，創(chuàng)下近10年來新藥批準(zhǔn)數(shù)量的新高。其中，腫瘤治療領(lǐng)域有14個(gè)藥物獲得批準(zhǔn)，由此成為獲批藥物最多的治療領(lǐng)域。諾華公司2015年共獲批4個(gè)藥物，成為收獲最多的制藥企業(yè)。

據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）官網(wǎng)信息，2015財(cái)年FDA的新分子實(shí)體（NME）首輪獲批率保持歷史性高位。新藥申請(qǐng)（NDA）和生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的整體首次行動(dòng)獲批率為95%，優(yōu)先審評(píng)NDA/BLA申請(qǐng)的首次行動(dòng)獲批率為93%，標(biāo)準(zhǔn)NDA/BLA的首次行動(dòng)獲批率為100%。在完成處方藥生產(chǎn)商付費(fèi)法案（PDUFA）規(guī)定的目標(biāo)方面，2015年FDA繼續(xù)完成或超越該法案規(guī)定的幾乎所有申請(qǐng)審評(píng)目標(biāo)。

12個(gè)生物制品獲許可申請(qǐng)（BLA）

在2015年FDA批準(zhǔn)的45種新藥中，包括了12種生物制品。這些生物制品中，有9種是單抗藥物，涵蓋腫瘤、心血管、自身免疫等多個(gè)領(lǐng)域，以下按2015年獲批時(shí)間先后分別予以介紹。1月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華公司的secukinumab在適合接受全身治療或光-療的成人患者中用于治療中至重度斑塊型銀屑。該藥物可選擇性結(jié)合白細(xì)胞介素17A（IL-17A）并抑制IL-17受體。

1月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)NPS公司的罕見病藥物Natpara上市，Natpara注射用藥物主要是通過替代人體的甲狀旁腺激素（parathyroid hormone）來治療罕見內(nèi)分泌紊亂疾病甲狀旁腺功能減退。

3月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)美國(guó)聯(lián)合治療公司的dinutuximab作為高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒綜合治療方案中的一線治療藥物，可在一定程度上滿足高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童延長(zhǎng)存活期的需求。

7月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)賽諾菲與再生元的PCSK9抑制Praluent（alirocumab）用于治療雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）成年患者，或患有心臟病發(fā)作或卒中等動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，且需要進(jìn)一步降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平的患者。

8月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)安進(jìn)公司的PCSK9抑制劑evolocumab用于患有雜合子型家族性高膽固醇血癥、純合子型家族性高膽固醇血癥或臨床動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，并在飲食治療和最大耐受劑量他汀類藥物基礎(chǔ)上，需額外降低LDL-C水平的成人患者。

10月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了勃林格殷格翰公司的達(dá)比加群酯的特異性逆轉(zhuǎn)劑idarucizumab——用于接受達(dá)比加群酯治療的患者，在急診手術(shù)、介入性操作、出現(xiàn)危及生命或無法控制的出血并發(fā)癥，需要逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝效應(yīng)時(shí)使用。

10月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)亞力兄公司的Strensiq（asfotase alfa）用于治療罕見的代謝性疾病——低磷酸酯酶癥（HPP）。低磷酸酯酶癥是一種遺傳性漸進(jìn)式代謝紊亂疾病，死亡率較高，死因主要為呼吸衰竭。

11月4日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了葛蘭素史克公司治療嚴(yán)重哮喘的抗體——美泊利單抗（Mepolizumab）可用于12歲以上患者的附加維持治療，可每4周注射一次。

11月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)強(qiáng)生公司的daratumumab用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的單克隆抗體，適用于曾接受過至少3種治療方案的MM患者。

11月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)禮來公司的necitumumab聯(lián)合兩種其他藥物用于治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

11月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)單克隆抗體elotuzumab與來那度胺和地塞米松聯(lián)合治療治療多發(fā)性骨髓瘤，elotuzumab可延長(zhǎng)MM患者的生存期，且可使部分患者的腫瘤完全消失或部分縮小。

12月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)亞力兄公司的Kanuma（sebelipase alfa）作為首個(gè)治療溶酶體酸脂酶癥（LAL-D）藥物。LAL-D也稱Wolman癥和膽固醇沉積癥（CESD），患者體內(nèi)缺乏或沒有LAL酶，導(dǎo)致脂肪在各組織細(xì)胞內(nèi)積聚，引發(fā)肝臟、心血管疾病等。

在1996年以來藥物獲批最多的2015年，腫瘤藥仍保持獲批最多（14種）的地位。腫瘤領(lǐng)域獲批的重點(diǎn)藥物共有10個(gè)，涵蓋實(shí)體瘤、血液腫瘤和腫瘤輔助等各個(gè)類別。Onivyde（伊立替康脂質(zhì)體注射液，治療晚期胰腺癌），Empliciti（elotuzumab，治療多發(fā)性骨髓瘤），F(xiàn)arydak（panobinostat，治療多發(fā)性骨髓瘤），Ninlaro（ixazomib，治療多發(fā)性骨髓瘤），Darzalex（daratumumab，治療多發(fā)性骨髓瘤），Imlygic（Talimogene Laherparepvec，治療黑色素瘤），Portrazza（necitumumab，治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞癌），Varubi（rolapitant，預(yù)防癌癥化療中惡心嘔吐），Ibrance（palbociclib，治療晚期乳腺癌），西達(dá)本胺（Chidamide，治療復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤）。

腫瘤領(lǐng)域獲批藥物的特點(diǎn)：多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療藥物在2015年集中獲批（4種），包括Empliciti（elotuzumab，治療既往接受1～3次治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤），F(xiàn)arydak（panohinostat，治療既往接受至少2種治療方案治療失敗多發(fā)性骨髓瘤），Ninlaro（ixazomib，治療既往接受至少1次治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤），Darzalex（daratumumab，治療至少接受過3次既往治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤）。

Panobinostat的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究納入193名此前至少接受過既往硼替佐米和一種免疫調(diào)節(jié)（IMiD）藥物治療的MM患者（PANORAMA-1試驗(yàn)）。研究結(jié)果表明，與安慰劑+硼替佐米+地塞米松（Pbo-BTZ-Dex）相比，帕比司他+硼替佐米+地塞米松（PAN-BTZ-Dex）明顯增加了復(fù)發(fā)，難治MM患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。

該Ⅲ期試驗(yàn)中的患者先前均接受過某些治療：免疫調(diào)節(jié)藥物療法（IMiD）（n=485），硼替佐米+IMiD（n=193），包括硼替佐米+IMiD在內(nèi)的至少2種療法（n=147）。曾接受過治療的亞組中PAN-BTZ-Dex vs.Pbo-BTZ-Dex的中位PFS分別為：IMiD（12.3 vs 7.4個(gè)月HR=0.54；95%CI 0.43-0.68）、硼替佐米+IMiD（10.6 vs 5.8個(gè)月；HR=0.52；95%CI 0.36～0.76）、包括硼替佐米+IMiD在內(nèi)的至少2種療法（12.5 vs 4.7個(gè)月；HR=0.47；95%CI 0.31～0.72）。先前接受過治療的亞組經(jīng)PAN-BTZ-Dex治療后，常見的3/4級(jí)不良反應(yīng)包括血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞增多、腹瀉和虛弱，疲乏。研究小組評(píng)估了患者的預(yù)后情況，對(duì)于先前經(jīng)硼替佐米+1種IMiD治療的患者，安慰劑組和治療組的治療相關(guān)死亡率相近。該分析證實(shí)了先前接受至少2種療法治療后的患者經(jīng)PAN-BTZ-Dex治療后，PFS明顯延長(zhǎng)。該治療方案同樣適用于預(yù)后較差和治療受限的MM患者。

而panobinostat的獲批之路可謂一波三折。在2014年初，諾華公司提交panobinostat監(jiān)管申請(qǐng)時(shí)，因療效良好，F(xiàn)DA表示將采用快速審批通道審核該藥，使審查周期由通常的12個(gè)月縮短至8個(gè)月。然而，2014年11月底，F(xiàn)DA腫瘤藥物顧問委員會(huì)（ODAC）以5：2的投票結(jié)果建議拒絕批準(zhǔn)panobinostat，認(rèn)為該藥用于經(jīng)治多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的治療確實(shí)有效，但副作用過于嚴(yán)重。FDA不得不將原定于2014年12月的最后期限推遲至2015年3月。諾華公司隨后提交了新的分析數(shù)據(jù)，并修改了panobinostat的適應(yīng)證，用于既往接受至少2種標(biāo)準(zhǔn)療法的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。FDA經(jīng)仔細(xì)審查后，最終批準(zhǔn)panobinostat，但為其加上黑框警告，提示該藥有嚴(yán)重腹瀉、嚴(yán)重及致命的心臟事件、心律失常及心電圖（ECG）變化的副作用。

腫瘤免疫藥物光鮮依舊

在2015年，腫瘤免疫藥物繼續(xù)備受青睞，當(dāng)前PD-1/PD-L1免疫競(jìng)賽異常激烈，成為全球大公司砸下重金爭(zhēng)相進(jìn)入的大市場(chǎng)。百時(shí)美施貴寶（BMS）研發(fā)的PD-1免疫療法Opdivo（nivdumab）于2014年12月獲FDA加速批準(zhǔn)，適應(yīng)證為用于治療無法手術(shù)切除或已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對(duì)其他藥物無應(yīng)答的晚期黑色素瘤患者；經(jīng)鉑類為基礎(chǔ)化療中或治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）；此前接受過治療的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）。

2016年4月19日，BMS在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR2016）上宣布了PD-1單抗Opdivo（nwolumab）治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）的總生存期（OS）數(shù)據(jù)。這項(xiàng)代號(hào)為CheckMate-141的開放標(biāo)簽、隨機(jī)、Ⅲ期研究在接受過鉑類藥物的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCCHN患者中比較了nivdumab 3mg/kg（靜脈注射，2周1次）與甲氨蝶呤40mg/m²+多西他賽30mg，m²+西妥昔單抗400mg/m²（靜脈注射，每周1次）的治療差異，主要終點(diǎn)定義為OS，次要終點(diǎn)定義為客觀應(yīng)答率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）。

結(jié)果顯示，nivolumab治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%，中位OS為7.5個(gè)月，對(duì)照組為5.1個(gè)月；nivolumab治療組的1年生存率為36%，對(duì)照組為16.6%。在安全性方面，CheckMate-141的研究結(jié)果與之前的數(shù)據(jù)相似?；谥衅诜治鼋Y(jié)果以及獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議，CheckMate-141研究于2016年1月提前終止。

另外，在人乳頭瘤病毒（HPV）感染陽(yáng)性的患者中，Opdivo和對(duì)照組的OS分別為9.1和4.4個(gè)月；在HPV感染陰性的患者中，Opdivo和對(duì)照組的OS分別為7.5和5.8個(gè)月。在接受隨機(jī)分組的患者中，共有72%（260例）的患者為PD-L1陽(yáng)性，PD-L1陽(yáng)性患者平均分布于各亞組。結(jié)果顯示，在PD-L1表達(dá)水平>1%的患者中，Opdivo和對(duì)照組的中位0S分別為8.7和4.6個(gè)月；在PD-L1表達(dá)水平<1%的患者中，Opdivo和對(duì)照組的中位OS分別為5.7和5.6個(gè)月。

羅氏公司D-L1抑制劑atezolizumab二度獲得FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格，并探索與其他藥物開展相關(guān)適應(yīng)證的聯(lián)用。Atezolizumab獲得優(yōu)先評(píng)審資格，針對(duì)在使用鉑類為基礎(chǔ)化療治療過程中疾病進(jìn)展的，或在術(shù)前，術(shù)后以鉑類為基礎(chǔ)化療方案的12個(gè)月內(nèi)病情惡化的局部惡化或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）的患者。此前FDA已授予atezolizumab治療PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性膀胱癌的突破性藥物資格。2015世界肺癌大會(huì)（WCLC）上公布了一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)初步結(jié)果。結(jié)果顯示新確診轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者對(duì)化療聯(lián)用PD-L1抑制劑atezolizumab的預(yù)期應(yīng)答率是化療的2倍。

2015年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)安進(jìn)公司IMLYGIC（T-Vec）的生物制品許可申請(qǐng)。T-Vec是一種由1型單純皰疹病毒通過基因工程改造的溶瘤病毒，適用于首次手術(shù)后復(fù)發(fā)的黑色素瘤患者的局部治療。

FDA的批文中指出：“研究表明，16.3%的接受Imlygic治療的患者腫瘤體積在6個(gè)月內(nèi)會(huì)持續(xù)縮小，而對(duì)照組只有2.1%。目前沒有足夠的證據(jù)表明Imlygic能提升黑色素瘤患者的整體存活率，也沒有證據(jù)表明Imlygic對(duì)轉(zhuǎn)移到腦、骨、肝、肺，或其他內(nèi)部器官的黑色素瘤有療效?！钡?015年4月FDA細(xì)胞、組織、和基因療法專家委員會(huì)（CTGTAC）和抗腫瘤藥物專家委員會(huì)（ODAC），以22：1的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，通過Imlygic用于晚期黑色素瘤治療。這不僅因?yàn)楹谏亓鍪亲罹咔忠u性的皮膚癌和第5大最常見癌癥，更因?yàn)閺娜芰霾《警煼ㄖ锌吹搅税┌Y治療的新希望。歐洲癌癥研究所的癌癥物學(xué)家Kevin Harrington認(rèn)為：“溶瘤病毒療法會(huì)給腫瘤雙重打擊——直接殺死癌細(xì)胞或者召集免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。而且，溶瘤病毒療法的靶向性較強(qiáng)，相較于傳統(tǒng)療法或者一些新療法，溶瘤病毒療法副作用更低?！?/p>

我國(guó)對(duì)溶瘤病毒療法的研究較早，2005年11月CFDA率先在世界上批準(zhǔn)了首個(gè)溶瘤病毒療法的臨床應(yīng)用——基因改造的腺病毒H101用于治療頭頸癌。