王羅卿 孫黎明 王怡練 徐海濤 董政

血清Apelin-13預(yù)測(cè)功能性心肌缺血的價(jià)值

王羅卿 孫黎明 王怡練 徐海濤 董政

目的 探討血清Apelin-13對(duì)功能性心肌缺血患者的診斷價(jià)值。方法 共納入77例冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為冠狀動(dòng)脈臨界病變患者，根據(jù)心肌血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）值將患者分為FFR＜0.80組（n=36）和FFR＞0.80組（n=41）。檢測(cè)所有患者入院24 h內(nèi)血清Apelin-13水平，比較兩組患者Apelin-13值的差異性，判斷其診斷功能性心肌缺血的臨床價(jià)值。結(jié)果 血清Apelin-13水平值在兩組患者中有明顯差異［（31.822±6.703）ng/ml比（45.163±5.071）ng/ml，P＜0.01］。ROC 曲線分析提示，血清 Apelin-13 水平值在 38.275 ng/ml時(shí)，預(yù)測(cè)FFR＜0.80的敏感度和特異度均為94.4%，曲線下面積0.94［95%可信區(qū)間（CI）0.870～1.007］。結(jié)論低血清Apelin-13水平與功能性心肌缺血患者相關(guān)，有一定的診斷價(jià)值。

冠狀動(dòng)脈臨界病變；功能性心肌缺血；Apelin-13；預(yù)測(cè)

冠狀動(dòng)脈臨界病變功能性心肌缺血指冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈病變的狹窄程度為40%～70%，通過有創(chuàng)評(píng)價(jià)冠脈狹窄部位血流動(dòng)力學(xué)改變的金標(biāo)準(zhǔn)——心肌血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）＜0.80[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，6%的臨界病變會(huì)在1年內(nèi)發(fā)展為急性冠脈事件，并需要接受介入治療，這其中87%為先前造影狹窄程度＜60%的臨界病變[2]。因此，早期識(shí)別冠脈臨界病變的狹窄程度與心肌缺血的關(guān)系，更加合理地指導(dǎo)臨界病變的介入治療變得尤為重要。

目前臨床上單獨(dú)使用影像學(xué)檢查或血清標(biāo)記物檢測(cè)心血管疾病，而聯(lián)合應(yīng)用FFR和血清標(biāo)記物將有助于快速、早期預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈臨界病變是否合并功能性心肌缺血，對(duì)判斷患者早期預(yù)后和危險(xiǎn)分層有重要意義。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞因子Apelin在體內(nèi)有多種亞型如Apelin-13等，參與調(diào)控心血管功能[3]。但Apelin-13是否能夠預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈臨界病變狹窄處有功能性心肌缺血，目前尚不清楚。本研究擬檢測(cè)血清標(biāo)記物Apelin-13是否對(duì)功能性心肌缺血有早期診斷價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 入選對(duì)象 所有患者均來自2013年1月至2014年12月連云港市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科因冠狀動(dòng)脈造影QCA測(cè)量冠狀動(dòng)脈血管單支40%～70%狹窄的住院患者，根據(jù)心肌血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）值將患者分為FFR＜0.80組和FFR＞0.80組。共77例患者77處病變?nèi)脒x，43處為前降支病變，13處為回旋支病變，21處為右冠狀動(dòng)脈病變。排除肝腎功能不全、急性冠脈綜合征、腺苷過敏、既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）或介入治療（PCI）病史和心功能不全患者。本次臨床試驗(yàn)方案經(jīng)連云港市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施，所有受試者入選前均簽署知情同意書。

1.2 QCA測(cè)量方法 所有患者均采用數(shù)字平板造影機(jī)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，常規(guī)多體位投照，并以DICOM格式記錄保存。利用造影機(jī)主機(jī)自帶的二維QCA原廠工作站對(duì)造影結(jié)果進(jìn)行QCA定量分析病變直徑狹窄百分比（percentage diameter stenosis，DS%）。

1.3 FFR測(cè)量方法 利用圣猶達(dá)醫(yī)療器械股份有限公司生產(chǎn)的壓力導(dǎo)絲系統(tǒng)測(cè)量冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力，用6 F或7 F指引導(dǎo)管測(cè)量主動(dòng)脈根部或冠狀動(dòng)脈口部壓力。獲取靜息狀態(tài)下冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端壓力與主動(dòng)脈根部或冠狀動(dòng)脈口部壓力的比值（Pd/Pa值）后，經(jīng)股靜脈或肘靜脈輸注腺苷（140 μg·kg-1·min-1，持續(xù) 3～6 min）或冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射（右冠狀動(dòng)脈為20～60μg，左冠狀動(dòng)脈為40～120 μg）激發(fā)最大充血狀態(tài)，讀取壓差最大時(shí)的FFR值。

1.4 血清Apelin-13和生化指標(biāo)測(cè)定 隔夜14 h后空腹采集靜脈血。血清Apelin-13水平測(cè)定使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）（批內(nèi) CV＜5%，批間 CV＜10%）（上海酶聯(lián)生物科技有限公司試劑盒）；血脂和血糖均使用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)。由專人測(cè)量身高、體重、血壓，并計(jì)算體重指數(shù)（BMI），BMI=體重（kg）/身高2（m2）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均使用GraphPad Prism 5軟件。計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示。兩組間計(jì)量資料比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者一般臨床特征及血液學(xué)檢查包括血總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）等均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表 1。

2.2 兩組患者血清Apelin-13水平及ROC曲線下面積 FFR值＜0.80組患者血清Apelin-13水平明顯低于 FFR 值＞0.80組［（31.822±6.703）ng/ml比（45.163±5.071）ng/ml］，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。ROC曲線分析提示，血清Apelin-13水平預(yù)測(cè)功能性心肌缺血的 ROC曲線下面積（AUC）為0.94 ［95%置信區(qū)間 （CI）0.870～1.007］。血清Apelin-13水平值為38.275 ng/ml時(shí)，預(yù)測(cè)FFR＜0.80的敏感度和特異度均為94.4%。見圖1、2。

2.3 功能性心肌缺血相關(guān)因素的Logistic回歸分析 以FFR值＜0.80為因變量，分別以年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、冠心病家族史、BMI、血總膽固醇和血清Apelin-13水平為自變量，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清Apelin-13水平為功能性心肌缺血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表1 兩組患者基線資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組患者基線資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

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3 討論

Apelin是一種新發(fā)現(xiàn)的具有重要生物學(xué)作用的心血管活性多肽，屬于孤兒G蛋白耦聯(lián)受體APJ天然配體，與血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）具有31%同源性，屬于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reunin-angliotensis system，RAS）新的組分，具有擴(kuò)張血管、正性肌力、減少抗利尿激素釋放、降低血壓、調(diào)節(jié)垂體激素釋放、調(diào)整生物節(jié)律和抑制人類免疫缺陷病毒侵入等多種生物學(xué)效應(yīng)[4]。Apelin-13作為Apelin的重要亞型，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化及減輕血管炎癥反應(yīng)的作用[5,6]。

表2 各項(xiàng)指標(biāo)的Logistic回歸分析結(jié)果

本研究結(jié)果表明，功能性心肌缺血組患者外周血Apelin-13水平較非功能性心肌缺血組明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。調(diào)整了混雜因素后，多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，血Apelin-13水平低仍然是功能性心肌缺血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明外周血Apelin-13水平可能與冠狀動(dòng)脈臨界病變合并功能性心肌缺血有關(guān)。此結(jié)果與國(guó)內(nèi)已發(fā)表的相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果一致。Leeper等[7]認(rèn)為，高血壓及高血壓早期腎損害人群總Apelin水平明顯下降，因?yàn)锳pelin能夠拮抗血管緊張素Ⅱ?qū)ρ艿氖湛s作用，從而舒張血管、降低血壓。Wiley等[8]也認(rèn)為，總Apelin水平降低能夠成為急性ST段抬高型心肌梗死即時(shí)及預(yù)后的參考指標(biāo)。Apelin經(jīng)肽鏈內(nèi)切酶切割后變成分子結(jié)構(gòu)不同的生物活性形式，如Apelin-36、Apelin-13和Apelin-12等，目前尚不清楚Apelin-13在心肌缺血患者中的表達(dá)有何差異。鑒于此，本試驗(yàn)采用ELISA方法測(cè)定血Apelin-13水平是否能夠預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈臨界病變患者合并功能性心肌缺血。

既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，外源性Apelin-13在急性心肌缺血中的保護(hù)作用與抑制心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[9]。目前認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中Apelin-13的影響及其作用機(jī)制為[7-9]：①通過促進(jìn)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞黏附和促使臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中VCAM-1、ICAM-1的表達(dá)介導(dǎo)早期動(dòng)脈粥樣硬化形成；②上調(diào)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）表達(dá)及促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出；③減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制平滑肌細(xì)胞增殖；④調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，影響血管舒張收縮功能。

本研究結(jié)果表明，外周血Apelin-13可能為冠狀動(dòng)脈臨界病變患者是否合并功能性心肌缺血的新治療靶點(diǎn)和診斷標(biāo)志物。外周血水平檢測(cè)功能性心肌缺血相對(duì)于影像學(xué)檢查具有重復(fù)性好、相對(duì)無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，在一定程度上可反映功能性心肌缺血的嚴(yán)重程度，在早期即可加強(qiáng)功能性心肌缺血患者的管理及隨訪，故可以作為冠脈臨界病變功能性心肌缺血患者的常規(guī)篩選檢查而得到普及和推廣。

本次研究仍有一定的局限性，如樣本量相對(duì)較少。今后將增加樣本量，觀察長(zhǎng)期效果，從體外細(xì)胞學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡明Apelin-13影響血管舒張收縮功能的作用機(jī)制。

圖1 受試者工作曲線（ROC）分析血清Apelin-13水平

圖2 血清Apelin-13水平預(yù)測(cè)功能性心肌缺血最佳值的敏感度和特異度

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Role of serum Apelin-13 in the prediction of functional myocardial ischemia

WANG Luo-qing，SUN Li-ming，WANG Yi-lian，et al.Department of Cardiology，Lianyungang Second People′s Hospital，Lianyungang 222006，China

Objective To assess the value of serum Apelin-13 in predicting functional myocardial ischemia in patients with coronary borderline lesion.Methods 77 patients with coronary borderline lesion were included in this study and according to fractional flow reserve which is divided into two groups：FFR＜0.80（n=36）and FFR＞0.80（n=41）.Serum Apelin-13 level was measured in patients with coronary borderline lesion admitted to hospital within 24 h.Compare two groups difference to judge the clinical value of the diagnosis.Results There were significant differences of Apelin-13 level［（31.822±6.703）ng/ml vs（45.163±5.071）ng/ml，P＜0.01］between the two groups.ROC curve analyses to determine the optimal cutoff value of serum Apelin-13 level for predicting functional myocardial ischemia was 38.275 ng/ml，which yielded a sensitivity of and a specificity of 94%，respectively.With the area under the curve at 0.94（95%CI 0.870-1.007）.Conclusion Lower serum Apelin-13 level is associated with patients with functional myocardial ischemia.

Coronary borderline lesion；Functional myocardial ischemia；Apelin-13；Prognosis

222006 江蘇省連云港市，連云港市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.08.012

R542.2

A

1672-5301（2016）08-0717-03

2015-11-13）