商卓　莊文文　鄭曉群　鄧根群　隋春興　姜陽

116033 大連市中心醫(yī)院心內(nèi)四科

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·臨床研究·

依替巴肽冠狀動脈內(nèi)給藥治療ST段抬高型心肌梗死的療效評價

商卓莊文文鄭曉群鄧根群隋春興姜陽

116033 大連市中心醫(yī)院心內(nèi)四科

目的比較直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)治療急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)時冠狀動脈內(nèi)或外周靜脈內(nèi)給予依替巴肽的臨床療效和安全性。方法計算機生成隨機數(shù)后將52例STEMI患者分為兩組：冠狀動脈負荷組(冠狀動脈組，n=26)和靜脈治療組(靜脈組，n=26)。記錄并分析患者術(shù)后TIMI血流分級(TFG)及修正的TIMI血流幀數(shù)(cTFC)，術(shù)后90 min心電圖ST段回落(STR)，術(shù)后心臟功能參數(shù)，住院期間發(fā)生的任何出血事件及術(shù)后30 d主要不良心臟事件(MACE)。結(jié)果兩組間TFG(χ2=2.44，P=0.313)、MACE(3.8%比0，χ2=0.00，P=1.000)、左心室射血分數(shù)(58.54%±4.56% 比 56.62%±6.69%，t=1.211，P=0.232)、左心室舒張末期內(nèi)徑[(49.96±4.85)mm比 (51.42±6.35)mm，t=0.962，P=0.351]及室壁運動異常(80.77% 比 73.08%，χ2=0.435，P=0.510)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。冠狀動脈組完全STR回落比例顯著高于靜脈組(88.46% 比 61.54%，χ2=5.24，P=0.025)。冠狀動脈組cTFC幀數(shù)也明顯少于靜脈組(16.44±4.61 比 18.30±5.61，t=2.30，P=0.028)。兩者間出血事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義(3.85% 比 11.54%，χ2=1.063，P=0.303)。結(jié)論對于急性STEMI行直接PCI術(shù)的患者，僅冠狀動脈內(nèi)負荷依替巴肽治療方案可以改善術(shù)后心肌再灌注水平，是臨床實踐中可供選擇的治療方法。

依替巴肽；血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動脈；心肌梗死

在直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)中，急性ST段抬高型心肌梗死患者(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)冠狀動脈遠端血栓或動脈粥樣硬化樣物質(zhì)栓塞，損傷冠狀動脈微循環(huán)，影響心肌再灌注水平，進而增加患者死亡率。因此，在直接PCI術(shù)中對存在明顯血栓負荷的患者，應(yīng)用依替巴肽等血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑(glycoprotein inhibitor，GPI)輔助治療，可改善心肌再灌注水平[1]。但同時，這也增加了致命性及非致命性出血事件的發(fā)生。為了控制出血事件的發(fā)生，人們對GPI的臨床應(yīng)用進行了有益探索。在BRIEF-PCI研究[2]中，PCI術(shù)后縮短持續(xù)應(yīng)用依替巴肽時程對于預(yù)防缺血事件發(fā)生并無影響，同時明顯減少嚴重出血事件發(fā)生。而冠狀動脈內(nèi)負荷依替巴肽，可成倍地增加局部藥物濃度，減少藥物使用劑量，降低出血事件發(fā)生[4]。又由于依替巴肽在我國臨床應(yīng)用時間較短，可借鑒的治療方案較少，究竟哪種治療方案能產(chǎn)生更大的臨床獲益，更適合我國人群仍無定論。綜上，我們采用隨機對照試驗設(shè)計，評價僅冠狀動脈內(nèi)負荷依替巴肽治療方案對行直接PCI的急性STEMI患者的臨床療效，以期達到改善心臟再灌注水平，減少出血事件的臨床效應(yīng)，為進一步的臨床研究提供依據(jù)。

1　對象和方法

1.1研究對象

2014年3月至2015年3月，共52例大連市中心醫(yī)院心內(nèi)四科收治的急性STEMI患者納入本研究。入選標準：臨床診斷為急性STEMI，行直接PCI術(shù)。排除標準：血小板減少癥；嚴重腎功能不全(腎小球濾過率GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)；心原性休克；既往心肌梗死病史；既往PCI術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)史。本研究執(zhí)行赫爾辛基宣言，由大連市中心醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者入組試驗前簽署知情同意書。

1.2研究方法

所有患者直接PCI術(shù)前于急診口服阿司匹林和氯吡格雷各300 mg，給予肝素70 IU/kg抗凝，計算機生成隨機數(shù)后將52例患者分為冠狀動脈負荷組(冠狀動脈組，26例)和靜脈治療組(靜脈組，26例)。冠狀動脈組在導(dǎo)絲到達梗死相關(guān)血管遠端后，經(jīng)指引導(dǎo)管向梗死相關(guān)血管內(nèi)注射負荷量依替巴肽180 μg/kg(商品名澤悅，批號：140106，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)兩次，每次間隔10 min。靜脈組間隔10 min靜脈內(nèi)注射依替巴肽180 μg/kg兩次，后以2 μg· kg-1· min-1持續(xù)靜脈泵入依替巴肽18～24 h(如患者肌酐清除率<50 ml/min，持續(xù)靜脈泵注依替巴肽劑量為1 μg· kg-1· min-1)。

所有患者經(jīng)橈動脈入路行直接PCI術(shù)。術(shù)中是否應(yīng)用血栓抽吸導(dǎo)管由術(shù)者決定。所有患者未應(yīng)用主動脈球囊反搏輔助治療。術(shù)后患者每天應(yīng)用氯吡格雷75 mg和阿司匹林100 mg至少維持1年。其他藥物使用情況包括β受體阻滯劑、他汀類藥物等，由其主治醫(yī)師根據(jù)患者情況處方應(yīng)用。

所有患者均在術(shù)后通過二維超聲心動圖檢查完成心臟功能評價。通過介入導(dǎo)管室圖像采集及存儲系統(tǒng)，采用盲法，由專業(yè)技師獨立完成入選患者冠狀動脈造影術(shù)前及術(shù)后TIMI血流分級(TFG)及修正的TIMI血流幀數(shù)(cTFC)的評價工作。通過分析術(shù)前及術(shù)后90 min心電圖，評價ST段回落(ST-segment resolution，STR)情況。兩份心電圖中梗死相關(guān)區(qū)域ST段回落幅度>70%，定義為完全ST段回落(CR)；70%>ST段回落幅度>30%，定義為部分ST段回落(PR)；ST段回落幅度< 30%，定義為無ST段回落(NR)。

記錄并分析術(shù)后30 d主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)，包括任何原因?qū)е碌乃劳觥⑿募」Ｋ?、支架?nèi)血栓、緊急冠狀動脈血運重建術(shù)。記錄并分析住院期間發(fā)生的任何出血事件。出血事件分級參照出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(BARC)標準。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1兩組間基線資料情況

表1顯示了兩組基線特征。兩組間基線情況包括年齡、性別、既往史、術(shù)后藥物應(yīng)用、心肌梗死部位、梗死相關(guān)動脈、發(fā)病-球囊擴張時間、血栓抽吸導(dǎo)管應(yīng)用等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。

表1　兩組基線情況比較

注：ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；TIMI：心肌梗死溶栓治療；LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠狀動脈；CK-MB：肌酸激酶同工酶；TNT：肌鈣蛋白T；IQR：四分位差

2.2術(shù)后即刻心肌再灌注水平

兩組術(shù)后心肌再灌注指標見表2。兩組間多數(shù)患者達到了術(shù)后即刻TIMI血流3級水平(84.6%比73.1%，χ2=1.048，P=0.308)，兩組間TFG比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.44，P=0.313)。但術(shù)后90 min冠狀動脈組CR顯著高于靜脈組(88.5% 比 61.5%，χ2=5.24，P=0.025)。同時，冠狀動脈組cTFC幀數(shù)也顯著少于靜脈組(16.4±4.6 比18.3±5.6，t=2.30，P=0.028)。

2.3術(shù)后心臟功能、出血事件及術(shù)后30 d MACE比較

術(shù)后心臟功能參數(shù)見表3，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。靜脈組1例患者于直接PCI術(shù)后第22天死亡，其他患者均無MACE發(fā)生(3.8% 比 0，χ2=0.00，P=1.000)。靜脈組出血事件多于冠狀動脈組，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(3.9% 比 11.5%，χ2=1.063，P=0.303)，見表4。

表2　兩組術(shù)后心臟再灌注指標比較

注：TIMI：心肌梗死溶栓治療；cTFC：校正的TIMI計幀數(shù)；STR：ST段回落；CR：完全ST段回落；PR：部分ST段回落；NR：無ST段回落

表3　PCI術(shù)后心臟功能

注：LVEF：左心室射血分數(shù)；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑

表4　術(shù)后出血及術(shù)后30 d MACE比較[例(%)]

注：MACE：主要不良心血管事件；BARC：出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會

3　討論

本研究中，我們觀察了依替巴肽在急性STEMI行直接PCI術(shù)患者中的使用效果，同時評價了依替巴肽僅冠狀動脈內(nèi)負荷治療策略對此類人群術(shù)后即刻療效與短期預(yù)后的影響。這在國內(nèi)已發(fā)表的研究中尚未見報道。

我們觀察到僅冠狀動脈內(nèi)負荷治療策略，對直接PCI患者術(shù)后再灌注水平的改善明顯優(yōu)于對照組。這主要是由于通過冠狀動脈內(nèi)給藥，可以極大地提高心外膜血管及其微循環(huán)中依替巴肽的藥物濃度，局部高濃度的藥物可以彌散進入局部急性血栓內(nèi)，促進血栓崩解，改善微循環(huán)灌注水平。同時，局部高濃度藥物也可以抑制更多的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，進而減少冠狀動脈微循環(huán)中膠原的交聯(lián)及微血栓的形成[3]。已發(fā)布的相關(guān)研究中，術(shù)后cTFC幀數(shù)在18.0～27.6之間[3-4]，而我們研究中平均cTFC幀數(shù)為16。這可能與研究中多數(shù)患者術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸導(dǎo)管，進一步減少了局部血栓負荷有關(guān)。

術(shù)后我們測量了患者的心臟功能參數(shù)，兩組間比較無明顯差異。在Pellicori等[5]的研究中也發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈內(nèi)負荷GPI與靜脈應(yīng)用GPI對患者術(shù)后心臟功能的改善同樣有效，這種有益效應(yīng)多于術(shù)后6個月開始并持續(xù)至術(shù)后12個月。因此，可以認為與常規(guī)靜脈應(yīng)用方法比較，僅冠狀動脈內(nèi)負荷依替巴肽并未使急性STEMI患者直接PCI術(shù)后心臟功能惡化。

由于僅冠狀動脈內(nèi)負荷依替巴肽方案術(shù)后無需維持靜脈泵注，大大縮短了藥物與患者的接觸時間。而與藥物接觸時間是術(shù)后出血的重要影響因素。雖然我們的研究中兩組出血事件差異未達統(tǒng)計學(xué)意義，但冠狀動脈組術(shù)后出血事件少于靜脈組?？梢哉J為僅冠狀動脈內(nèi)負荷依替巴肽對行直接PCI術(shù)的急性STEMI患者是安全的。

該研究仍存在以下方面的不足。首先，該研究入選樣本數(shù)量有限，存在選擇性偏倚的可能性。同時有限的樣本數(shù)量影響結(jié)果判定的強度。因此，更多中心參與的大樣本研究有助于本研究結(jié)論的進一步評價。其次，雖然cTFC和STR被認為是反映心肌再灌注水平的有效參數(shù)[6-7]，但都存在敏感性不佳問題。能更準確評價心肌損傷和心肌再灌注水平的指標如微循環(huán)抵抗指數(shù)，對于直接PCI術(shù)后即刻效果的評價及預(yù)后判斷可能更加有效。

綜上所述，通過本研究我們看到，無論是僅冠狀動脈內(nèi)治療方案還是常規(guī)靜脈治療方案，在術(shù)后心肌再灌注水平，術(shù)后出血事件及MACE方面，都達到了令人滿意的效果。但與常規(guī)靜脈治療方案比較，僅冠狀動脈內(nèi)負荷依替巴肽可能更加有效且更具安全性。對于急性STEMI行直接PCI術(shù)的患者，僅冠狀動脈內(nèi)負荷依替巴肽是一種可供臨床選擇的治療方案。

利益沖突：無

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(本文編輯：譚瀟)

Evaluation on the efficacy and safety of intracoronary eptifibatide only during primary percutaneous coronary intervention in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction

Shang Zhuo，Zhuang Wenwen，Zheng Xiaoqun，Deng Genqun，Sui Chunxing，Jiang Yang

Department of Cardiology，Ward Four，Dalian Municipal Center Hospital，Dalian 116033，China Corresponding author：Zheng Xiaoqun，Email：centerhosp_cariol@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of intracoronary eptifibatide only during primary percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).MethodsThe 52 STEMI patients were randomly divided into two groups according their random number created by computer ：the intracoronary group (n=26) and the intravenous group (n=26).Postoperative TIMI flow grade (TFG)，corrected TIMI flow frames (cTFC)，90 min postoperative ST segment resolution (STR)，postoperative cardiac function parameters，and any bleeding events during hospitalization and after 30 day major adverse cardiac events (MACE) were recorded and analyzed after completion of primary PCI.ResultsThere was no significant difference between the two groups with regard to the TFG (χ2=2.44，P=0.313)，MACE (3.8%vs.0，χ2=0.00，P=1.000)，left ventricular ejection fraction (58.54%±4.56%vs.56.62%±6.69%，t=1.211，P=0.232)，left ventricular end-diastolic dimension [(49.96±4.85) mmvs.(51.42±6.35) mm，t=0.962，P=0.351] and regional wall motion abnormality (80.77%vs.73.08%，χ2=0.435，P=0.510).Compared with intravenous group，the ratio of complete STR in intracoronary group was significantly higher (88.46%vs.61.54%，χ2=5.24，P=0.025) and the cTFC was shorter (16.44±4.61vs.18.30±5.61，t=2.30，P=0.028).The bleeding rate was not statistically significant between the two groups (3.85%vs.11.54%，χ2=1.063，P=0.303).ConclusionsThe intracoronary eptifibatide only strategy，which may improve microvascular perfusion demonstrated by an improved STR and cTFC，is an alternative regimen for patients with acute STEMI undergoing primary PCI.

Eptifibatide；Angioplasty，transluminal，percutaneous coronary；Myocardial infarction

鄭曉群，電子信箱：centerhosp_cariol@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.04.003

2016-03-22)