劉紅奪兒 湛 萍 王志剛 彭 屹

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院, 北京 100005)

以短時(shí)心率變異性反映充血性心力衰竭患者自主神經(jīng)活動(dòng)的改變

劉紅奪兒 湛 萍 王志剛 彭 屹#*

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院, 北京 100005)

基于短時(shí)心率變異性(HRV)分析，探討充血性心力衰竭(CHF)患者自主神經(jīng)活動(dòng)的變化和影響。選用THEW數(shù)據(jù)庫(kù)中正常人子數(shù)據(jù)庫(kù)作為正常對(duì)照組(n=189)，對(duì)于PhysioNet中兩個(gè)CHF子數(shù)據(jù)庫(kù)的樣本(n=44)，按照NYHA等級(jí)，將NYHA I-II級(jí)劃分輕度CHF 組(n=12)，NYHA III-IV級(jí)為重度CHF組(n=32)。對(duì)每一個(gè)Holter記錄選取日間和夜間安靜態(tài)各5 min的RR間期(RRI)序列，分別進(jìn)行時(shí)域、基于AR模型的頻域和去趨勢(shì)波動(dòng)(DFA)分析。在正常組、輕度CHF組和重度CHF組等三組中，CHF患者日間的短時(shí)分形尺度指數(shù)((α1)d)兩兩比較均有顯著性差異，并存在下降趨勢(shì)(依次分別為1.35±0.21、1.03±0.29和0.81±0.29)，反映心率動(dòng)力學(xué)從分形特性轉(zhuǎn)向更隨機(jī)化的結(jié)構(gòu)。同時(shí)，日間HFn((HFn)d)在三組間的兩兩比較中均存在顯著性差異，并存在上升趨勢(shì)(依次分別為23.89%±12.78%、37.22%±11.24%和56.30%±15.28%), 表明CHF導(dǎo)致交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)交互作用趨于消失。利用夜間RRI(RRIn),(HFn)d和(α1)d等3個(gè)指標(biāo)進(jìn)行Fisher線性判別，區(qū)分正常人和CHF患者的靈敏性和特異性分別為90.91%和92.06%，而區(qū)分輕度和重度CHF患者的靈敏性和特異性分別為84.38%和100%。所進(jìn)行的研究將HRV非線性方法與傳統(tǒng)方法相結(jié)合評(píng)估自主神經(jīng)狀態(tài), 為監(jiān)測(cè)CHF病情或觀察治療效果等潛在的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。

心率變異性；充血性心力衰竭；去趨勢(shì)波動(dòng)分析(DFA)；自主神經(jīng)系統(tǒng)

引言

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association, AHA)最新的心臟病與卒中統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在2003—2013年間，盡管美國(guó)心血管病相關(guān)死亡率和心血管病死亡人數(shù)均下降，但2013年死亡人數(shù)中的30.8%仍與心血管病相關(guān)，其中心力衰竭占死因的1/9，且與1995年相比并沒有變化[1]。這表明，降低心衰的發(fā)病率及病死率仍然具有很強(qiáng)的挑戰(zhàn)性。

自主神經(jīng)功能障礙是充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)的典型特征[2]。心率變異性(heart rate variability, HRV)分析，可定量評(píng)估自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system， ANS)中交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活動(dòng)的張力及其平衡性[3]。HRV作為無(wú)創(chuàng)間接測(cè)量手段，已廣泛用于CHF的相關(guān)研究[4-5]。傳統(tǒng)的分析方法已經(jīng)顯示，CHF患者具有較低的心率變異性和復(fù)雜度[4,6]。然而ANS的受損在早期并無(wú)明顯癥狀，因此，尋求對(duì)CHF患者自主神經(jīng)功能的評(píng)估并積極的干預(yù)具有重要的臨床意義，也可防止更為嚴(yán)重的心臟惡性事件發(fā)生，進(jìn)而有效地降低醫(yī)療成本。

HRV用于CHF的ANS評(píng)估主要包括兩個(gè)方面：風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和診斷判別，其中前者占絕大多數(shù)。Nolan等招募了433名NYHA(New York Heart Association)等級(jí)在I-III級(jí)的CHF患者進(jìn)行為期(482±161)d的隨訪，并做全因死亡率分析[7]。結(jié)果表明，HRV傳統(tǒng)時(shí)域指標(biāo)的降低可作為非住院治療的CHF患者致死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。隨后的研究也指出頻域指標(biāo)[8-9]和去趨勢(shì)波動(dòng)分析(detrended fluctuation analysis, DFA)中的短時(shí)分形尺度指數(shù)[10]亦可作為預(yù)測(cè)全因素致死率的HRV指標(biāo)。

目前，CHF程度的診斷判別可通過(guò)NYHA心功能分級(jí)[11]，以及包括心臟超聲和多普勒血流等客觀檢查的第二類分級(jí)[12]。但這些診斷判別方法中，沒有包含ANS活動(dòng)的信息。HRV用于CHF的判別分析中，大多集中在年齡，性別匹配的正常人和CHF患者對(duì)應(yīng)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比[13-15]，只有少數(shù)進(jìn)行了判別分析。Liu等提出一種CHF的檢測(cè)方法[16]。將時(shí)域的3個(gè)指標(biāo)(SDNN、pNN50%和CVrr)，頻域的4個(gè)指標(biāo)(VLF、LF、HF和TP)以及信息熵的兩個(gè)指標(biāo)(ApEn和SampEn)分別進(jìn)行線性組合，利用支持向量機(jī)，對(duì)30名正常人和17名 CHF 患者進(jìn)行判別分析，無(wú)論是準(zhǔn)確度，靈敏度還是特異度均達(dá)到100%。Pecchia等利用CART算法，對(duì)CHF的嚴(yán)重程度進(jìn)行判別[17]。在54個(gè)正常人及NYHA I-III級(jí)的29名患者中，除采用傳統(tǒng)的4個(gè)時(shí)域和頻域指標(biāo)之外，又加入了兩個(gè)非標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)ΔAVNN和Δ(LF/HF)，靈敏度和特異度分別為89.7%和100%。判別方法相對(duì)復(fù)雜，判別參數(shù)的數(shù)量較多是目前類似研究的特點(diǎn)，而且HRV指標(biāo)僅用于判別分析，鮮有就這些指標(biāo)與CHF患者自主神經(jīng)狀態(tài)的關(guān)系作關(guān)聯(lián)分析。

非線性分析為揭示HRV的生理和病理變化提供了新的視角，不僅可反映更多關(guān)于自主神經(jīng)對(duì)于心率動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)的信息，而且與傳統(tǒng)的時(shí)域和頻域分析形成互補(bǔ)。特別是短時(shí)非線性分析契合了心率動(dòng)力學(xué)的非線性和非平穩(wěn)特征[18]。本研究以短時(shí)HRV分析為基礎(chǔ)，聯(lián)合時(shí)域、頻域和非線性分析，以HRV指標(biāo)變化表征CHF所引起的ANS狀態(tài)改變，以及這些改變與CHF嚴(yán)重程度的關(guān)系，以期對(duì)疾病進(jìn)展和療效等方面提供有臨床監(jiān)測(cè)意義的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

正常人數(shù)據(jù)與CHF患者數(shù)據(jù)分別來(lái)自THEW數(shù)據(jù)庫(kù)(Telemetric and Holter ECG Warehouse, http://www.thew-project.org/)[19]和PhysioNet數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.physionet.org/)[20]。THEW中的正常人子數(shù)據(jù)庫(kù)(E-HOL-03-0202-003)，包含202個(gè)Holter記錄，剔除其中晝夜數(shù)據(jù)不完整的記錄后，將余下的189個(gè)記錄作為正常對(duì)照組(9～82歲)。另一個(gè)正常人數(shù)據(jù)來(lái)自PhysioNet中的Fantasia數(shù)據(jù)庫(kù)，包含40個(gè)正常人2 h 心電圖記錄，其中20人屬年長(zhǎng)組(68～85歲)，另外20人屬年輕組(21～34歲)，均在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下觀看電影Fantasia[21]。44位CHF患者的Holter記錄來(lái)自PhysioNet數(shù)據(jù)庫(kù)，其中有29個(gè)記錄來(lái)自Congestive Heart Failure RR Interval Database(34～79歲，NYHA心功能分級(jí)I-III級(jí))；另外15個(gè)記錄來(lái)自BIDMC Congestive Heart Failure Database(22～71歲，NYHA心功能分級(jí)III-IV級(jí))。將所有CHF患者的44個(gè)記錄按照NYHA級(jí)別分為兩組，其中一組為輕度CHF(n=12, 4個(gè)NYHA I級(jí)和8個(gè)NYHA II 級(jí))，另一組為重度CHF(n=32, NYHA均為III-IV級(jí))。各數(shù)據(jù)庫(kù)均提供RR間期(RRI)序列標(biāo)注文件。對(duì)數(shù)據(jù)段進(jìn)行時(shí)間分割，定義日間為07:00～20:00，夜間為00:00～06:00。根據(jù)RRI序列趨勢(shì)圖，分別選取日間和夜間各1 h的安靜態(tài)間期序列，再?gòu)钠渲须S機(jī)選取時(shí)長(zhǎng)為5 min的間期序列，去除異位心拍后供分析用。

1.2 頻域分析

利用自回歸(autoregressive, AR)模型對(duì)每一個(gè)RRI序列進(jìn)行功率譜分析。選用Burg算法估計(jì)AR模型的系數(shù)，該算法是在遞歸約束下，從觀測(cè)的數(shù)據(jù)利用線性預(yù)測(cè)器的前向和后向預(yù)測(cè)的總均方誤差(功率)之和為最小的準(zhǔn)則來(lái)估計(jì)反射系數(shù)，所選AR模型的階數(shù)p為16[22]。功率譜分析中，低頻段(low frequency, LF) 為0.04～0.15 Hz，高頻段(high frequency, HF)為0.15～0.40 Hz，并采用歸一化指標(biāo)[23]，即

(1)

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1.3 去趨勢(shì)波動(dòng)分析

與幾何分形相似，時(shí)間序列也具有自相似性。DFA是一種用于研究心率自相似性的尺度分析方法[13]。

(3)

將序列y(k)分成互不重合長(zhǎng)度為n的若干個(gè)子序列，并在每個(gè)子序列中通過(guò)線性最小方差法獲得其趨勢(shì)yn(k)，然后計(jì)算波動(dòng)函數(shù)F(n)，有

(4)

分形尺度指數(shù)α作為DFA的量化參數(shù)，可以通過(guò)F(n)關(guān)于子序列長(zhǎng)度n的雙對(duì)數(shù)圖的斜率得到，關(guān)系式為F(n)∝n-α。DFA在n接近16時(shí)會(huì)產(chǎn)生Crossover現(xiàn)象。當(dāng)選取4≤n≤16計(jì)算波動(dòng)函數(shù)時(shí)，所得到的短時(shí)分形尺度指數(shù)α記為α1。

1.4 符號(hào)動(dòng)力學(xué)分析

符號(hào)動(dòng)力學(xué)分析(symbolic dynamic analysis, SDA)，應(yīng)用有限的符號(hào)描述系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)特性[24]。典型的是將RRI序列以3拍為一個(gè)字長(zhǎng)單元，并以每拍所在的水平演化成符號(hào)序列。對(duì)符號(hào)序列中的每個(gè)字長(zhǎng)單元，根據(jù)3拍的變化趨勢(shì)可分為4種模式，分別是：

1)0V(連續(xù)3拍均在同一水平，無(wú)變化)；

2)1V(連續(xù)2拍在同一水平上，另一拍水平有變化)；

3)2LV(連續(xù)3拍的水平均有變化，但變化趨勢(shì)相同)；

4)2UV(連續(xù)3拍的水平均有變化，但變化趨勢(shì)不同)。

分別計(jì)算這4種模式在所有符號(hào)序列中所占的百分比，將其記為0V%、1V%、2LV%和2UV%。以往研究表明，0V%和2UV%可分別表示心臟交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的變化[25]。交感神經(jīng)活動(dòng)的增強(qiáng)會(huì)引起0V%的增加和2UV%的減少，心迷走神經(jīng)活動(dòng)的增強(qiáng)則引起相反的變化方向，故本研究中僅對(duì)0V%和2UV%這兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

結(jié)果中的數(shù)據(jù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差的方式表示。采用配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxion符號(hào)秩和檢驗(yàn)比較正常組，輕度CHF組以及重度CHF各組內(nèi)日間和夜間特征指標(biāo)的差異。獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)則用于正常組，輕度CHF組以及重度CHF組這三組中的兩兩組之間各參數(shù)差異的檢驗(yàn)，同時(shí)也用于Fantasia數(shù)據(jù)中年輕組與年長(zhǎng)組之間各指標(biāo)的差異比較。

運(yùn)用Fisher線性判別分析(Fisher linear discriminate analysis)對(duì)正常組與CHF組，以及輕度CHF組與重度CHF組進(jìn)行分類判別。用全模型法得到判別方程后，選用留一法(leave-one-out)對(duì)判別結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)，并對(duì)最終的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括靈敏度(sensitivity)、特異度(specificity)和正確率(accuracy)，有

(5)

(6)

(7)

式中，TP代表真陽(yáng)性，TN代表真陰性，F(xiàn)P代表假陽(yáng)性，F(xiàn)N代表假陰性。

所有統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 19.0(SPSS Inc, Chicago, USA)，分析結(jié)果中如P<0.05，認(rèn)為被檢驗(yàn)指標(biāo)間存在顯著性差異。

2 結(jié)果

表1為正常組，輕度CHF組與重度CHF組在日間和夜間的各指標(biāo)分析結(jié)果。正常組和重度CHF組兩組中，RRI和α1兩指標(biāo)的晝夜間均存在顯著差異，而在輕度CHF組中并無(wú)顯著差異。對(duì)于頻域和SDA指標(biāo)，LFn、HFn、LF/HF、 0V%和2UV%，晝夜間的顯著差異只存在于正常組中。此外，在正常組，輕度CHF組和重度CHF組這3個(gè)組中所進(jìn)行的兩兩比較，頻域指標(biāo)(LFn、HFn和LF/HF)和α1只有在日間相對(duì)應(yīng)的指標(biāo)間存在顯著差異, 并且LFn、LF/HF和α1依正常組、輕度CHF組和重度CHF組的順序降低， HFn則依次升高。而相同的比較對(duì)于RRI，三組之間兩兩比較均存在顯著差異的是夜間RRI?？傊?，正常組，輕度CHF組與重度CHF組這三組之間的兩兩比較均存在顯著差異的指標(biāo)是夜間RRI，日間的LFn、 HFn和LF/HF，以及日間的α1。從中選取3個(gè)相對(duì)獨(dú)立的指標(biāo)用作判別分析，即夜間RRI，日間的HFn和α1，分別記為RRIn、 (HFn)d和(α1)d。

圖1為典型的正常組，輕度CHF組及重度CHF組日間5 min的RRI序列趨勢(shì)圖以及DFA波動(dòng)函數(shù)雙對(duì)數(shù)圖的對(duì)比?？梢?，正常組RRI表現(xiàn)出相對(duì)于另外兩組更強(qiáng)的波動(dòng)趨勢(shì)，輕度CHF組的波動(dòng)則明顯弱于正常組，而重度CHF組則僅僅表現(xiàn)出微弱的波動(dòng)，表現(xiàn)出CHF組HRV的降低。再者，這三組的波動(dòng)函數(shù)雙對(duì)數(shù)圖也呈現(xiàn)斜率遞減，即α1逐漸降低，心率動(dòng)力學(xué)從分形特性轉(zhuǎn)向更為隨機(jī)的結(jié)構(gòu)。

表1 正常組與CHF患者日間和夜間各指標(biāo)的分析結(jié)果

Tab.1 The results of analysis in the day and at night in normal controls and CHF patients

指標(biāo)正常組(n=189)輕度CHF組(n=12)重度CHF組(n=32)日間夜間日間夜間日間夜間RRI/ms722±117abc946±157bc637±88629±68d669±114a723±115LFn/%76．11±12．78abc56．41±20．0162．77±11．24d58．05±12．1343．70±15．2848．85±17．54HFn/%23．89±12．78abc43．59±20．0137．22±11．24d41．96±12．1356．30±15．2851．15±17．54LF/HF4．44±2．88abc2．01±2．071．74±1．11d1．61±0．891．04±0．871．28±1．11α11．35±0．21abc1．11±0．28c1．03±0．29d0．96±0．260．81±0．29a0．93±0．270V%/%59．63±13．89ac43．42±21．20bc58．04±15．5557．98±17．7351．97±17．6851．66±17．042UV%/%6．60±4．78abc12．31±8．4013．84±+7．7914．50±9．6515．47±8．4614．20±7．44

注：aP<0.05 日間vs夜間;bP<0.05 正常組vs輕度CHF組;cP<0.05 正常組vs重度CHF組;dP<0.05 輕度CHF組vs重度CHF組。

Note：aP<0.05 day vs night;bP<0.05 normal controls vs mild CHF group;cP<0.05 normal controls vs severe CHF group;dP<0.05 mild CHF group vs severe CHF group.

圖1 不同組別日間RRI序列圖 (上)以及DFA波動(dòng)函數(shù)的雙對(duì)數(shù)圖(下)。(a)正常組；(b)輕度CHF組；(c)重度CHF組Fig.1 The plots of RRI series (top) and log F(n) vs log n (bottom). (a) Normal controls; (b) Mild CHF group;(c) Severe CHF group

表2為正常組與CHF組Fisher線性判別分析的結(jié)果。將RRIn, (HFn)d, (α1)d作為輸入?yún)?shù)，判別的靈敏度、特異度和正確率分別為90.91%、92.06%和91.85%。

表2 正常組與CHF患者Fisher線性判別結(jié)果

Tab. 2 Results of Fisher linear discriminant analysis between normal controls and CHF patients

判別指標(biāo)RRIn(HFn)d(α1)d截距CHF組系數(shù)0 0330 60439 797-44 873正常組系數(shù)0 0470 50946 727-60 537靈敏度/%90 91(40/44)特異度/%92 06(174/189)正確率/%91 85(214/233)

表3為輕度CHF組與重度CHF組Fisher線性判別分析的結(jié)果。依舊將RRIn, (HFn)d, (α1)d作為輸入?yún)?shù)，以重度CHF組為陽(yáng)性，輕度CHF組作為陰性，判別的靈敏度、特異度和正確率分別為84.38%、100%和88.64%。

表3 輕度CHF組與重度CHF組Fisher線性判別結(jié)果

Tab. 3 Results of Fisher linear discriminant analysis between mild CHF group and severe CHF group

判別指標(biāo)RRIn(HFn)d(α1)d截距重度CHF組系數(shù)0 0521 62774 747-95 923輕度CHF組系數(shù)0 0441 45170 403-77 674靈敏性/%84 38(27/32)特異性/%100 00(12/12)正確率/%88 64(39/44)

表4 Fantasia正常人數(shù)據(jù)庫(kù)年輕組與年長(zhǎng)組指標(biāo)對(duì)比

Tab.4 Indexes of young group and old group in Fantasia database

指標(biāo)年輕組年長(zhǎng)組RRI/ms958±1581028±181 LFn/%59 58±18 0456 98±17 63HFn/%42 42±18 0443 02±17 63LF/HF1 95±1 302 17±3 04α11 02±0 291 19±0 300V%/%38 59±17 5449 33±18 122UV%/%14 40±7 95 12 20±7 24

表4為Fantasia數(shù)據(jù)庫(kù)中40名正常人在年輕組與年長(zhǎng)組的各指標(biāo)之間的對(duì)比分析結(jié)果?？梢姡瑯?biāo)準(zhǔn)條件下，采用年輕組與年長(zhǎng)組2 h記錄中隨機(jī)挑選的5 min RRI序列，所計(jì)算的各指標(biāo)之間均無(wú)顯著差異。因此，這些指標(biāo)的選擇有利于突出病理變化帶來(lái)的影響。

3 討論

本研究基于HRV短時(shí)分析，探討CHF患者自主神經(jīng)行為的改變。利用美國(guó)公共數(shù)據(jù)庫(kù)中的Holter數(shù)據(jù)，刻畫CHF患者自主神經(jīng)調(diào)節(jié)隨CHF病情加重時(shí)的演變。將時(shí)域、頻域和非線性分析相結(jié)合，選擇更具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的特征，對(duì)正常人和CHF組進(jìn)行判別分析，以較少的判別指標(biāo)和最為簡(jiǎn)單的判別方法，取得了良好的判別結(jié)果。

短時(shí)分形尺度指數(shù)α1是由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)復(fù)雜的相互作用所決定的。Tulppo等的研究為α1與心臟自主神經(jīng)平衡狀態(tài)的關(guān)聯(lián)性提供了以直接測(cè)量為依據(jù)的分析基礎(chǔ)[26]。通過(guò)對(duì)正常人施加非藥物性刺激，誘發(fā)交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)共同興奮，并在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中同時(shí)記錄ECG和腓骨神經(jīng)的肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)(muscle sympathetic nerve activity, MSNA)。結(jié)果顯示，與基態(tài)相比，雖然MSNA顯著增高，心率卻無(wú)顯著變化，同時(shí)LF/HF和α1顯著降低，反映出交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的共同興奮導(dǎo)致分形特性的消失。而分形特征的減弱或者消失是與心臟惡性事件的發(fā)生密切相關(guān)聯(lián)的[27-29]。本研究的結(jié)果顯示，相比于正常對(duì)照組，輕度CHF組和重度CHF組的α1均顯著降低，提示這些患者心率動(dòng)力學(xué)分形特性的減弱或者消失。與之相對(duì)應(yīng)的，表現(xiàn)交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)平衡的指標(biāo)LF/HF在CHF患者中亦顯著降低，而且在日間的降低幅度遠(yuǎn)大于夜間。從表1可見，產(chǎn)生這樣變化的主要原因是CHF患者日間HFn均顯著升高，而夜間的HFn只有升高的趨勢(shì)，并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。反映迷走神經(jīng)活性的2UV%也呈類似的變化方式。在日間本應(yīng)交感神經(jīng)活動(dòng)更為占優(yōu)的時(shí)段，CHF患者迷走神經(jīng)活性占比卻在升高, 從而反映出CHF患者呈交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)共同興奮的病理變化，很好地解釋了CHF患者日間α1顯著下降的原因。此外，對(duì)于(HFn)d和(α1)d這兩個(gè)參數(shù)，不僅正常人和CHF患者之間存在顯著差異，輕度CHF組和重度CHF組之間也存在顯著差異，這不僅是取得良好判別效果的基礎(chǔ)，也提示CHF的嚴(yán)重程度與ANS的損傷存在明顯的關(guān)聯(lián)性。

在對(duì)比分析中，RRI的結(jié)果值得注意。文獻(xiàn)[26]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的共同興奮對(duì)心率影響有限，我們的分析結(jié)果也印證了這一點(diǎn)。日間的RRI(RRId)在正常人、輕度CHF組和重度CHF組之間雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但相差的幅度有限，而且輕度CHF組和重度CHF組兩者之間的RRId不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，確實(shí)體現(xiàn)了CHF患者日間交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)同時(shí)興奮的傾向。相反，如表1所示，與正常組對(duì)比，CHF組夜間表現(xiàn)交感神經(jīng)活性的0V%明顯升高，而表現(xiàn)迷走神經(jīng)活性的2UV%卻無(wú)明顯差異，說(shuō)明其夜間交感神經(jīng)活動(dòng)較正常組活躍，導(dǎo)致正常人和CHF患者的RRIn相差幅度很大，為判別分析提供了很好的基礎(chǔ)。

影響HRV普及應(yīng)用的因素之一，是其指標(biāo)受個(gè)體差異的影響較大，存在較大的離散度。但一些非線性HRV指標(biāo)，如我們所采用的短時(shí)分形尺度指數(shù)α1，在減小個(gè)體差異的影響方面更具優(yōu)勢(shì)，包括：更少地依賴于心率，更少的個(gè)體間差異和個(gè)體內(nèi)差異，在長(zhǎng)時(shí)和短時(shí)ECG記錄中存在良好的相似性[30-31]。這其中的一些特性在我們利用Fantasia數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析中也得到了驗(yàn)證。在頻域、DFA和SDA分析指標(biāo)中，α1的離散度最小。正是利用了這一優(yōu)勢(shì)，結(jié)合傳統(tǒng)的分析指標(biāo)，加之晝夜對(duì)比后選擇更具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)入分析和判別，利用簡(jiǎn)單的判別方法即取得了良好的判別效果。

目前，利用ECG提供的間期序列進(jìn)行自主神經(jīng)狀態(tài)評(píng)測(cè)依然是心臟惡性事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的一個(gè)重要方向[32]。非線性分析所提供的新視角，與傳統(tǒng)的分析指標(biāo)相得益彰。本研究正是利用了這樣的特點(diǎn)，結(jié)合時(shí)域、頻域以及非線性分析，利用時(shí)長(zhǎng)為5 min的短時(shí)RRI序列，不僅刻畫了CHF病理?xiàng)l件下ANS行為的演變，而且具有判別區(qū)分效應(yīng)。當(dāng)然，研究中因?yàn)閿?shù)據(jù)源的原因存在一些不足。比如輕度CHF組的樣本量過(guò)少，共12人，而且其中NYHA只4人；另外，來(lái)自BIDMC Congestive Heart Failure Database 的15個(gè)樣本中只標(biāo)有NYHA Ⅲ-Ⅳ，無(wú)法進(jìn)行更為細(xì)化的分類和驗(yàn)證。但是在此基礎(chǔ)上所進(jìn)行的輕度和重度CHF組劃分，在一定程度上彌補(bǔ)了樣本量不足的問(wèn)題。而且我們的分析結(jié)果，體現(xiàn)出隨CHF加重自主神經(jīng)行為的演變，特別是日間出現(xiàn)的交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)共同興奮的病理變化。運(yùn)用我們所提出的方法和指標(biāo)，今后可在更加擴(kuò)大的樣本量和更加細(xì)分的數(shù)據(jù)集上驗(yàn)證，以期得到更廣泛的運(yùn)用。

4 結(jié)論

本研究采用短時(shí)HRV分析，反映CHF引起的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的變化，并探討了可能存在的病理機(jī)制。使用安靜態(tài)的時(shí)域、頻域和非線性分析，揭示了CHF導(dǎo)致患者交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)交互作用趨于消失，使其心率動(dòng)力學(xué)從分形特性轉(zhuǎn)向更為隨機(jī)化的結(jié)構(gòu)，并且這些變化隨CHF加重有加深的趨勢(shì)。所提出的方法，不僅可以有效地區(qū)分正常人和CHF患者，而且可以區(qū)分CHF的嚴(yán)重程度。目前，HRV依然是無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)自主神經(jīng)狀態(tài)的唯一方法，本研究的結(jié)果為利用HRV評(píng)估ANS狀態(tài)，監(jiān)測(cè)CHF病情或者觀察治療效果等潛在的臨床應(yīng)用，提供了依據(jù)。

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Short-Term Heart Rate Variability for Assessment of Autonomic Nervous Activity in Patients with Congestive Heart Failure

Liu Hongduoer Zhan Ping Wang Zhigang Peng Yi#*

(InstituteofBasicMedicalSciences,ChineseAcademyofMedicalSciences,SchoolofBasicMedicine,PekingUnionMedicalCollege,Beijing100005，China)

This study is aimed to investigate the autonomic modulation and influence in patients with congestive heart failure (CHF) based on short-term heart rate variability (HRV) analysis. One dataset from THEW as normal controls (n=189) and two datasets of CHF patients from PhysioNet were selected in this study. According to NYHA class, 44 CHF patients were divided into mild CHF group (NYHA I-II,n=12) and severe CHF group (NYHA III-IV,n=32). Two 5 minute episodes of RR interval (RRI), representing day and night in resting state, were selected in each Holter record. Then, time domain analysis, AR model based frequency domain analysis and detrended fluctuation analysis (DFA) were calculated in each series. The results demonstrated that there were significant differences for short-term fractal scaling exponent in the day ((α1)d) in any two groups among normal controls, mild CHF group and severe CHF group. Moreover, the declining trend of (α1)d(1.35±0.21, 1.03±0.29 and 0.81±0.29, respectively) showed the change of heart rate dynamics from fractal properties towards random structure. In the meanwhile, significant differences existed for HFn in the day ((HFn)d) in any two groups among the abovementioned three groups. And the sustained increase of (HFn)d(23.89%±12.78%, 37.22%±11.24% and 56.30%±15.28%, respectively) suggested the loss of reciporcal function between sympathetic and vagal branches. Using RRIn(night RRI), (HFn)dand (α1)d, the sensitivity and specificity for discriminating normal people and CHF patients reached 90.91% and 92.06%; Moreover, the sensitivity and specificity for discriminating mild CHF patients and severe CHF patients were 84.38% and 100%. Combining nonlinear analysis and traditional methods, our results provided the basis for clinical use of HRV in monitoring the progress of CHF and testing therapeutic effects.

heart rate variability (HRV); congestive heart failure (CHF); detrended fluctuation analysis (DFA); autonomic nervous system (ANS)

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 02.005

2015-12-24， 錄用日期:2016-02-16

國(guó)家自然科學(xué)基金(81071225，81471746)

R318

A

0258-8021(2016) 02-0155-07

# 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)會(huì)員(Member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: pengyi@pumc.edu.cn