滕明義，陳勇川（1.赤水市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，貴州赤水　564700；2.第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥學部，重慶400038）

依度沙班對比華法林預防房顫患者卒中療效及出血風險的Meta分析

滕明義1＊，陳勇川2#（1.赤水市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，貴州赤水564700；2.第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥學部，重慶400038）

目的：系統(tǒng)評價依度沙班對比華法林預防房顫患者卒中的療效及出血風險，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、Medline、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，納入依度沙班對比華法林預防房顫患者卒中療效及出血風險的隨機對照試驗（RCT），按納入與排除標準選擇文獻和提取資料，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對卒中發(fā)生率和大出血發(fā)生率進行Meta分析。結果：共納入13項RCT，包括24 950例患者。Meta分析結果顯示，依度沙班組患者卒中發(fā)生率［RR=0.97，95%CI（0.88，1.08），P=0.60］和大出血發(fā)生率［RR=0.84，95%CI（0.59，1.19），P=0.33］與華法林組比較，差異均無統(tǒng)計學意義。但亞組分析表明，當依度沙班日劑量＞30 mg時，依度沙班組卒中發(fā)生率顯著低于華法林組［RR=0.84，95%CI （0.72，0.97），P=0.02］；當依度沙班日劑量為30 mg時，依度沙班組大出血發(fā)生率顯著低于華法林組［RR=0.46，95%CI（0.35，0.61），P＜0.001］，差異均有統(tǒng)計學意義。結論：相較于華法林，較高日劑量（＞30 mg）的依度沙班可更有效地預防卒中的發(fā)生，而低日劑量（30 mg）的依度沙班可減少大出血風險。

依度沙班；房顫；大出血；卒中；Meta分析

房顫是最常見的心律失常之一，在人群中的發(fā)病率約為1%～2%［1-2］。房顫發(fā)生時，心房不能將血液完全排出，導致血液停滯，形成凝塊，當凝塊轉移至腦部則可引起卒中。與普通人群相比，房顫患者發(fā)生卒中風險增加2～17倍［3］，因此指南建議使用抗凝藥物預防和減少房顫患者發(fā)生卒中［4］。華法林是房顫患者目前臨床應用最多的抗凝藥物，但由于其治療窗窄，易引發(fā)出血事件，并且與較多的藥物及食物存在相互作用，使其臨床應用受限［5］。為此，近年來開發(fā)了一系列的新型口服抗凝藥物，其中依度沙班是繼達比加群、利伐沙班和阿哌沙班之后又一個獲得美國食品與藥品管理局（FDA）批準的新型口服抗凝藥。國外已開展了多項隨機對照試驗（RCT），對依度沙班用于房顫患者預防卒中療效及出血風險進行評價，但各研究間報道的結論不一致，且各研究較為分散、樣本量偏小、臨床參考價值有限［6-8］。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了依度沙班對比華法林預防房顫患者卒中的療效及出血風險，以期為臨床提供可靠的循證證據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采用分配隱藏或?qū)嵤┟し?，語種設定為中文和英文。

1.1.2研究對象房顫患者，年齡≥18歲，性別不限，非瓣膜性房顫患者卒中一級預防風險評估（CHADS2）得分≥1。

1.1.3干預措施試驗組患者給予依度沙班治療，對照組患者依據(jù)國際標準化比值（INR）給予華法林治療，療程不限。

1.1.4結局指標以卒中（包括體循環(huán)栓塞）發(fā)生率為主要療效指標，大出血發(fā)生率為主要安全性指標，并以藥物不同劑量進行亞組分析。

1.1.5排除標準①非RCT、非治療性試驗、動物實驗、細胞學實驗、個案報道等；②對照組為安慰劑或其他抗血栓藥物；③隨訪時間＜12周。

1.2檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、Medline、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，并追查了所有納入文獻的參考文獻。中文檢索詞包括“依度沙班”“抗血栓藥物”“房顫”；英文檢索詞包括“Edoxaban”“Antithrombotics”“Atrial fibrillation”。檢索方式包括主題詞檢索和自由詞檢索，檢索年限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年2月。

1.3資料提取

首先，依據(jù)納入和排除標準，由兩位研究者通過閱讀題目和摘要對文獻進行獨立評價，排除不符合納入標準的文獻后，繼續(xù)閱讀全文，最終確定是否納入。然后，交叉核對篩選的結果，如果有不同意見則通過討論或征求第三方協(xié)助裁決。提取的信息包括：文獻的一般資料（作者、發(fā)表年份、研究類型/地區(qū)、藥物劑量、隨訪時間）、患者基本特征、質(zhì)量評價指標和結局評價指標等。

1.4質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版偏倚風險評價工具從以下6個方面進行評價：隨機方法、分配隱藏、參與者與實施者盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道結果、其他偏倚。

1.5統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行分析。選擇相對危險度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）為效應指標。納入研究間的異質(zhì)性采用q檢驗，P＜0.1為顯著性水準，異質(zhì)性大小以I2值表示（范圍0～100%）。經(jīng)q檢驗，若差異無統(tǒng)計學意義（P≥0.1或P＜0.1且I2＜50%），選用固定效應模型進行分析；若差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.1且I2≥50%），則選用隨機效應模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1納入研究基本信息

共檢索出英文文獻155篇，中文文獻12篇，剔除非RCT后，英文文獻剩余6篇，中文文獻剩余0篇，詳細閱讀英文文獻摘要或全文，發(fā)現(xiàn)內(nèi)容重復的1篇，最終共納入5篇（項）研究。其中，3篇文獻采用2個依度沙班劑量試驗組進行研究，1篇文獻采用3個依度沙班劑量試驗組進行研究，1篇文獻采用4個依度沙班劑量試驗組進行研究，5篇文獻均以華法林作為對照組，因此本文按13項研究（24 950例患者）進行統(tǒng)計分析。納入研究基本信息見表1。

表1　納入研究基本信息Tab 1　Basic information of included studies

2.2方法學質(zhì)量評價結果

13項研究均提及了隨機，6項研究提及分配隱藏［6，9］，所有研究均實施雙盲，但均無不完整數(shù)據(jù)報道、選擇性報道研究結果和其他偏倚。

2.3Meta分析結果

2.3.1卒中發(fā)生率8項研究報道了卒中發(fā)生率［7-9］，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.06，I2=49%），采用固定效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，依度沙班組卒中發(fā)生率與華法林組比較，差異無統(tǒng)計學意義［RR=0.97，95%CI（0.88，1.08），P=0.60］。納入的8項研究中，3項研究依度沙班日劑量為30 mg，5項研究依度沙班日劑量＞30 mg。按照兩種不同劑量進行亞組分析，結果顯示：當依度沙班日劑量為30 mg時，依度沙班組卒中發(fā)生率與華法林組比較，差異無統(tǒng)計學意義［RR=1.11，95%CI（0.97，1.28），P=0.14］；當依度沙班日劑量＞30 mg時，依度沙班組卒中發(fā)生率顯著低于華法林組，差異有統(tǒng)計學意義［RR=0.84，95%CI（0.72，0.97），P=0.02］。

圖1　兩組患者卒中發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plot of Meta-analysis of the incidence of stroke in 2 groups

2.3.2大出血發(fā)生率13項研究報道了大出血發(fā)生率［7-10］，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.001，I2=83%），采用隨機效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，依度沙班組大出血發(fā)生率與華法林組比較，差異無統(tǒng)計學意義［RR=0.84，95%CI （0.59，1.19），P=0.33］。納入的13項研究中，5項研究依度沙班日劑量為30 mg，8項研究依度沙班日劑量＞30 mg。按照兩種不同劑量進行亞組分析，結果顯示：當依度沙班日劑量為30 mg時，依度沙班組大出血發(fā)生率顯著低于華法林組，差異有統(tǒng)計學意義［RR=0.46，95%CI（0.35，0.61），P＜0.001］；當依度沙班日劑量＞30 mg時，依度沙班組大出血發(fā)生率與華法林組比較，差異無統(tǒng)計學意義［RR=1.24，95%CI（0.77，2.02），P= 0.38］。

2.4發(fā)表偏倚分析

選擇卒中發(fā)生率和大出血發(fā)生率為指標，以各研究的RR值為橫坐標，RR對數(shù)值標準誤SE（logRR）為縱坐標繪制倒漏斗圖，詳見圖3、圖4。由圖3可知，大部分點位于95%CI內(nèi)，但分布在垂直線左側的點明顯比右側多，說明依度沙班對房顫患者卒中發(fā)生率的結論可能存在一定的偏倚；由圖4可知，各點垂直線左右分布較均勻，說明依度沙班對房顫患者大出血發(fā)生率的結論存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖3　卒中發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 3　Inverted unnel plot of the incidence of stroke

圖4　大出血發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 4　Inverted funnel plot of the incidence of excessive bleeding

3　討論

本次Meta分析采用卒中發(fā)生率作為主要療效指標，大出血發(fā)生率作為主要安全性指標，主要原因：（1）卒中是房顫患者血栓栓塞性并發(fā)癥最常見的表現(xiàn)類型。在非瓣膜房顫患者中，缺血性卒中的年發(fā)生率約為5%，是無房顫患者的2～7倍；瓣膜性房顫卒中發(fā)生率是無房顫患者的17倍，并且隨著年齡的增長，這種風險進一步增高，房顫所致卒中占所有卒中的20%［11-14］。此外，房顫相關卒中與非房顫相關的卒中相比，癥狀更重，常為致死性卒中，且更容易復發(fā)，死亡率為非房顫相關卒中的2倍，醫(yī)療費用為非房顫相關卒中的1.5倍［15］。因此，本研究以卒中發(fā)生率作為主要療效指標。（2）抗凝治療是預防房顫患者卒中的重要措施，但抗凝同時亦將增加出血風險。相關研究顯示，出血與不良預后直接相關［16-17］，而患者的臨床癥狀也因出血量不同存在明顯差異，特別是大出血可導致患者的血紅蛋白迅速下降，直接造成血流動力學不穩(wěn)定，從而發(fā)生休克，甚至危及生命［18］。因此，本研究以大出血發(fā)生率作為主要安全性指標。

本次研究結果表明，盡管納入的多項研究表明依度沙班組卒中發(fā)生率和大出血發(fā)生率低于華法林組，但Meta分析結果仍然沒有達到統(tǒng)計學差異的折點（P值分別為0.60和0.33），主要原因可能是納入的研究大多考察了多種給藥劑量，而劑量本身是藥效的重要影響因素，將全部劑量綜合分析時，各研究異質(zhì)性較大（I2為49%和83%），臨床效應差異不易顯現(xiàn)，因此本次Meta分析對納入的研究按照不同劑量進行了亞組分析。

卒中發(fā)生率亞組分析發(fā)現(xiàn)，相對于華法林，低劑量的依度沙班（日劑量為30 mg）不能顯著降低卒中發(fā)生率，異質(zhì)性較整體分析明顯降低（I2=2%）；較高劑量依度沙班組（日劑量＞30 mg）卒中發(fā)生率則明顯低于華法林組，異質(zhì)性較整體分析也明顯降低（I2=13%）。該結果一方面提示，組間采用不同的給藥劑量是各研究的異質(zhì)性來源之一；另一方面說明較高劑量依度沙班組的療效優(yōu)勢可能是由其本身的藥理機制所決定。依度沙班為凝血因子Ⅹa的高特異性直接抑制劑，它在內(nèi)源性和外源性兩條凝血途徑的會聚點發(fā)揮作用，無需抗凝血酶原Ⅲ的參與而直接發(fā)揮抗凝作用，可抑制游離的凝血因子Ⅹa、凝血酶Ⅱa以及凝血酶誘導的血小板聚集［19］，因此臨床應用依度沙班時應注意劑量的選擇。

大出血發(fā)生率亞組分析發(fā)現(xiàn)，相對于華法林，較高劑量（日劑量＞30 mg）的依度沙班組大出血發(fā)生率與華法林組無顯著性差異，異質(zhì)性較整體分析有所降低（I2=73%）；低劑量（日劑量為30 mg）的依度沙班組大出血發(fā)生率則明顯低于華法林組，異質(zhì)性較整體分析明顯降低（I2=26%）。該結果同樣提示組間采用不同的給藥劑量是各研究的異質(zhì)性來源之一。由于華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，藥物活性易受肝藥酶影響，而且其血漿蛋白結合率高達98%～99%，導致華法林的藥物活性個體差異大，治療窗窄，易引發(fā)出血事件；而依度沙班大多以原型存在于血漿中，很少一部分通過CYP3A4代謝，血漿蛋白結合率約為55%，且食物不影響其吸收［20-21］。體外研究顯示，依度沙班不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8/9、2C19、2D6、2E1、3A4的活性，也不誘導CYP1A2、CYP3A4或者是P-糖蛋白轉運體的活性［22］。因此，相對于華法林，依度沙班可能與其他藥物及食物較少存在相互作用，這也可能是低劑量的依度沙班大出血發(fā)生率顯著低于華法林的原因之一。

綜上所述，相較于華法林，較高劑量的依度沙班可更有效地預防卒中的發(fā)生，而低劑量的依度沙班可減少大出血風險，因此依度沙班可為房顫患者治療提供新的參考。但值得注意的是，倒漏斗圖分析提示納入的文獻可能存在發(fā)表偏倚，因此還需要更多前瞻性、大樣本的RCT，使研究結果更具客觀性和可靠性。

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（編輯：申琳琳）

Meta-analysis of Stroke Efficacy and Bleeding Risk of Edoxaban versus Warfarin in the Prevention of Patients withAtrial Fibrillation

TENG Mingyi1，CHEN Yongchuan2（1.Dept.of Internal Medicine，Chinese Medical Hospital of Chishui City，Guizhou Chishui 564700，China；2.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Third Military Medical University，Chongqing 400038，China）

OBJECTIVE：To systematically review the effect of stroke efficacy and bleeding risk of edoxaban versus warfarin in the prevention of patients with atrial fibrillation，and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from Cochrane Library，Medline，EMBase，CJFD，Wangfang Database and VIP Database，randomized controlled trials （RCT）about the stroke efficacy and bleeding risk of edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation were collected.Meta-analysis was performed for the incidences of stoke and excessive hemorrhage by using Rev Man 5.3 software after data extract/RESULTS：Totally 13 RCTs were included，involving 24 950 patients.Results of Meta-analysis showed，compared with warfarin group，there were no significant differences in the incidences of stoke［RR=0.97，95%CI（0.88，1.08），P=0.60］and excessive hemorrhage［RR=0.84，95%CI（0.59，1.19），P=0.33］in edoxaban group.But the subgroup analysis showed，when daily dose of edoxaban was more than 30 mg，the incidence of stroke in edoxaban group was significantly lower than warfarin group［RR=0.84，95% CI（0.72，0.97），P=0.02］；when it was 30 mg，the incidence of excessive bleeding in edoxaban group was significantly lower than warfarin group［RR=0.46，95%CI（0.35，0.61），P＜0.001］，the difference was statistically significant.CONCLUSIONS：Compared with warfarin，higher doses（＞30 mg/d）of edoxaban can more effectively prevent the occurrence of stroke and low doses（30 mg/d）can reduce the risk of excessive bleeding.

Edoxaban；Atrial fibrillation；Excessive bleeding；Stroke；Meta-analysis

R541.7文獻標志碼A

1001-0408（2016）24-3385-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.23

＊副主任醫(yī)師。研究方向：心血管病。電話：0851-22889726。E-mail：tengmingyif@163.com

副主任藥師，碩士生導師。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：023-68754462。E-mail：zwmcyc@163.com

2016-02-29

2016-06-22）