李雪犁，秦祖龍，程三飛

(國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作湖北中心，湖北 武漢 430070)

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基于專利分析的誘導(dǎo)多能干細胞發(fā)展態(tài)勢研究

李雪犁，秦祖龍，程三飛

(國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作湖北中心，湖北 武漢 430070)

對國內(nèi)外誘導(dǎo)多能干細胞研究有關(guān)政策和計劃進行解讀，采用定性定量的研究方法，對誘導(dǎo)多能干細胞領(lǐng)域的專利產(chǎn)出進行分析，探討相關(guān)領(lǐng)域未來的發(fā)展趨勢，并以提高我國科技競爭力為出發(fā)點，對我國誘導(dǎo)多能干細胞相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展提供對策與參考意見。

誘導(dǎo)多能干細胞；專利分析；中國；建議

誘導(dǎo)多能干細胞(induced Pluripotent Stem Cell, iPSC)，是將一系列誘導(dǎo)因子導(dǎo)入到成熟體細胞中，并重編程為具有類似胚胎干細胞(Embryonic Stem Cell，ESC)特征的一種多能干細胞[1]。因iPSC避開了利用人體胚胎提取干細胞的倫理道德制約，避免了異體移植免疫排斥的風(fēng)險，同時在建立疾病模型、藥物篩選和開發(fā)等領(lǐng)域具有重大潛在價值，使其在2006年由山中伸彌(Yamanaka S)研究團隊首次獲得之后，迅速成為干細胞乃至生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。2012年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎授予了山中伸彌和約翰·伯特蘭·格登(John B. Gurdon)，以表彰他們在細胞重編程研究領(lǐng)域的杰出貢獻[2]。

iPSC技術(shù)的出現(xiàn)給干細胞研究帶來了一種新的手段，其廣泛的應(yīng)用前景和經(jīng)濟效益使該領(lǐng)域以驚人的速度飛快發(fā)展，各國政府都把干細胞研究列為重要支持方向，并且在國際上相關(guān)專利的申請量也迅速增長。本文對國內(nèi)外iPSC研究有關(guān)政策和計劃進行解讀，并通過對iPSC領(lǐng)域?qū)＠恼w情況進行分析，揭示該技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展的現(xiàn)狀與趨勢，以提高我國科技競爭力為出發(fā)點，對我國iPSC相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展提供對策與參考意見。專利檢索數(shù)據(jù)庫為德溫特世界創(chuàng)新專利索引庫(Derwent Innovations Index)，檢索時間范圍為1985～2015年，檢索日期為：2016年3月27日(專利申請到專利公開有18個月的滯后期，因此2014年之后的數(shù)據(jù)僅供參考)。

1　若干國家iPSC的研究政策和計劃

1.1美國

無論從基礎(chǔ)研究還是臨床角度，美國干細胞和再生醫(yī)學(xué)研究都處于全球領(lǐng)先地位。人類胚胎干細胞一直是美國最受爭議的研究領(lǐng)域之一[3]。此前，美國前總統(tǒng)布什對此領(lǐng)域研究所持的嚴謹政策使得美國干細胞研究受阻，然而在iPSC被報道的第3年，美國食品與藥品管理局(FDA)批準了全球首宗人類胚胎干細胞治療臨床試驗；2009年總統(tǒng)奧巴馬簽署政令，美國政府經(jīng)費對胚胎干細胞研究開放綠燈[3]。這一里程碑式的政策轉(zhuǎn)變在國際間產(chǎn)生了巨大的反響，為干細胞研究注入了新的活力。

近年來，美國國立衛(wèi)生院(NIH)大幅提高干細胞研究的投入資金，2002～2011年共計投入80.68億美元支持干細胞研究[4]。2010年4月，NIH四月份宣布籌建iPSC中心。2011年6月，NIH批準允許使用的人類胚胎干細胞系已到達105個。在NIH的推動下，美國正以每年5億美元的資助力度推進轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，特別是干細胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。2012年資助建立起60個研究中心。此外，美國許多州政府也實施了干細胞推進計劃，同時，美國眾多著名高校和研究所都成立了專門的干細胞與再生醫(yī)學(xué)研究所和研究中心。如哈佛干細胞研究所、匹茲堡大學(xué)McGowan再生醫(yī)學(xué)研究所、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥與干細胞生物學(xué)醫(yī)學(xué)研究所、德克薩斯健康研究所干細胞中心等[5]。目前美國在該領(lǐng)域比較有影響力的州立研究所，還包括伊利諾伊再生醫(yī)學(xué)研究所(IRMI)，俄亥俄干細胞和再生醫(yī)學(xué)中心等。斯坦福醫(yī)學(xué)院宣布建立全球第一個干細胞生物學(xué)與再生醫(yī)學(xué)博士學(xué)位項目，旨在培養(yǎng)干細胞領(lǐng)域的領(lǐng)軍人才。

1.2日本

2006年Yamanaka領(lǐng)銜取得iPSC研究重大突破，堅定了日本政府加大以干細胞工程為核心技術(shù)的再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的投入決心。繼2007年Yamanaka團隊報道了人類iPSC后，日本政府對于iPSC的研究給出了強有力的支持。2007～2012年，文部科學(xué)省投入70億日元，用于支持非胚胎性干細胞等再生醫(yī)療領(lǐng)域的研究[4]，且新投入的經(jīng)費將重點用于開發(fā)iPSC的方法，以及建立并完善iPSC細胞庫[6]。由教育部、文化部、體育部、科技部聯(lián)合推出的再生醫(yī)療研究五年計劃，集合了京都大學(xué)、慶應(yīng)義塾大學(xué)、東京大學(xué)、理化研究所等4家iPSC研究機構(gòu)，建立了再生醫(yī)學(xué)工程，為iPSC的研究提供服務(wù)，與此同時也建立了iPSC研究的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。

1.3中國

我國政府對干細胞研究非常重視?！笆晃濉逼陂g，“973計劃”、“863計劃”和發(fā)育與生殖研究國家重大科學(xué)研究計劃大力支持干細胞的基礎(chǔ)研究、關(guān)鍵技術(shù)和資源平臺建設(shè)[4]，在干細胞研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用領(lǐng)域取得了一批標志性成果，使得我國在干細胞研究領(lǐng)域的國際影響力顯著提升。

“十二五”期間，我國政府對干細胞研究的新一輪支持，并將iPSC技術(shù)研究列為主要任務(wù)之一?？萍疾吭O(shè)立了干細胞與再生醫(yī)學(xué)的“973”和“863”專項，科技部和自科委都啟動了多項干細胞研究課題[4]。中科院已將干細胞和再生醫(yī)學(xué)研究列入未來戰(zhàn)略性科技先導(dǎo)專項，在“十二五”期間，計劃投入9億元人民幣資助80個以上的實驗室開展相關(guān)研究，并已經(jīng)構(gòu)建了干細胞研究網(wǎng)絡(luò)。

我國對iPSC研究的重視在重大科技規(guī)劃實施中有鮮明的體現(xiàn)。從資助項目來看，2007～2009年分別啟動了3項、2項和4項iPSC研究項目。這些項目資助強度較高，一般都在1 500萬元左右?；A(chǔ)研究的高強度、高密度支持，也從側(cè)面表明iPSC研究基本還處于基礎(chǔ)研究階段。國家自然科學(xué)基金作為支持自由探索性研究的重要機制，對iPSC給予了廣泛的關(guān)注。從承擔(dān)項目的機構(gòu)來看，主要分布于中國科學(xué)院生命科學(xué)研究機構(gòu)(主要包括上海生命科學(xué)研究院、北京動物研究所、昆明動物研究所、廣州生物醫(yī)藥與健康研究院)、中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中山大學(xué)、同濟大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)等。未來的一到兩年，中國政府對干細胞研究的經(jīng)費投入將持續(xù)增加，隨著人才引進力度的增加，中國目前已有100余個獨立的課題組在進行與干細胞相關(guān)的研究，而這一數(shù)目還在迅速增長。

1.4歐盟

英國擁有全歐洲最寬松的干細胞研究政策環(huán)境，它不僅是世界上首個將基于治療性克隆研究的人體細胞核移植研究合法化的國家，還成立了全球第一個政府性干細胞銀行[5]。2007年德國政府也表示把干細胞研究經(jīng)費從500萬歐元增加到1000萬歐元用于非胚胎干細胞的研究，2008年立法允許研究人員使用進口胚胎干細胞，2014年，歐洲藥監(jiān)局人類醫(yī)藥產(chǎn)品委員會向歐洲藥監(jiān)局正式推薦首個干細胞藥品“Holoclar”。

歐盟議會于2006年通過了干細胞研究撥款法案。歐盟從第六框架計劃開始對干細胞研究進行資助，第七框架計劃在明確規(guī)定了相關(guān)倫理問題后繼續(xù)跟進資助。由于轉(zhuǎn)化研究特別是干細胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在全球備受關(guān)注，歐盟每年用于與健康相關(guān)的轉(zhuǎn)化性研究預(yù)算為60億歐元。而英國在近5年內(nèi)已投資4.5億英鎊用于轉(zhuǎn)化性研究中心的建設(shè)。

2　iPSC專利技術(shù)態(tài)勢分析

2.1iPSC專利申請量分析

專利已成為科技發(fā)展的重要指標，專利制度的安排以及專利的產(chǎn)出，都反映了與技術(shù)創(chuàng)新的密切關(guān)系[7]。圖1從宏觀上展示了iPSC領(lǐng)域?qū)＠暾垟?shù)量隨年代的變化趨勢。全球首個iPSC相關(guān)專利于日本2008年9月12日(優(yōu)先權(quán)日：2005年12月13日)被授予專利權(quán)。自從iPSC問世以來，2007～2012年間，世界iPSC專利量呈現(xiàn)出迅猛增長的態(tài)勢，之后在較高的水平上保持平穩(wěn)，表明iPSC相關(guān)專利技術(shù)已進入了快速發(fā)展軌道。

圖1　iPSC專利申請數(shù)量年度分布

2.2iPSC專利申請區(qū)域分布分析

目前，iPSC技術(shù)呈現(xiàn)集聚發(fā)展的態(tài)勢，主要集中分布在美國、日本、加拿大、韓國、中國等國家。其中美國申請量最大，達598件，占全球?qū)＠暾埧偭康?0%，可見美國在iPSC研究領(lǐng)域中占據(jù)主導(dǎo)地位。而日本作為iPSC技術(shù)的引領(lǐng)者，是目前亞太地區(qū)申請專利數(shù)最多的國家，申請量達328件(圖2)。

圖2　iPSC專利申請區(qū)域分布

2.3iPSC領(lǐng)域研究人員與研究技術(shù)的變化趨勢分析

由2007～2015年iPSC領(lǐng)域研究人員(圖3)與研究技術(shù)(圖4)的變化趨勢來看，自2009年起，新增科研人員和新增技術(shù)的數(shù)目均在迅速增加，且在較高的水平上保持平穩(wěn)，說明iPSC領(lǐng)域是個正在蓬勃發(fā)展的熱門領(lǐng)域。

圖3　iPSC領(lǐng)域研究人員情況

圖4iPSC領(lǐng)域研究技術(shù)情況

2.4iPSC領(lǐng)域?qū)＠夹g(shù)生命周期分析

iPSC專利技術(shù)生命周期可以反映iPSC領(lǐng)域技術(shù)所處的發(fā)展階段以及推測未來的技術(shù)發(fā)展趨勢。由圖5可知，iPSC技術(shù)從2007年出現(xiàn)專利申請開始，到2012年，專利申請件數(shù)與專利申請人數(shù)量逐年增加，說明該技術(shù)正處于技術(shù)成長期，且技術(shù)發(fā)展前景可期。從2012年到2015年出現(xiàn)的波動情況來分析，2016年的技術(shù)發(fā)展又將是一個上升趨勢。

圖5　iPSC領(lǐng)域?qū)＠夹g(shù)生命周期圖

2.5iPSC領(lǐng)域主要專利權(quán)人、發(fā)明人情況分析

專利申請量排名前10的專利權(quán)人中(表1)，京都大學(xué)作為iPSC研究的引領(lǐng)機構(gòu)占據(jù)榜首。而排名第四的中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥健康研究院，是我國唯一入圍前10的機構(gòu)。這10家機構(gòu)中，美國機構(gòu)占了6家，體現(xiàn)出美國在該領(lǐng)域研究中所起的主導(dǎo)地位。從機構(gòu)類型上看，8家是高?；蛘哐芯繖C構(gòu)，另外2家分別為企業(yè)和醫(yī)院。

表1　iPSC領(lǐng)域申請量排名前10的專利權(quán)人及其相關(guān)信息

結(jié)合表2，iPSC領(lǐng)域?qū)＠暾埩颗琶谝坏陌l(fā)明人，是作為iPSC研究引領(lǐng)人的山中伸彌(Yamanaka)，而我國中科院廣州生物醫(yī)藥健康研究院的裴端卿排名第二。并且在排名前5的發(fā)明人中，來自京都大學(xué)占據(jù)了3席，體現(xiàn)出京都大學(xué)在iPSC領(lǐng)域的技術(shù)人才優(yōu)勢。

表2　iPSC領(lǐng)域申請量排名前5的發(fā)明人

2.6iPSC專利申請的技術(shù)布局分析

國際專利分類號(IPC)包含了專利的技術(shù)信息，通過對iPSC相關(guān)專利進行IPC統(tǒng)計分析，可以了解iPSC專利主要涉及的技術(shù)領(lǐng)域和技術(shù)重點。由圖6可知，專利大都分布在C12N5，C12N15，C12Q1，A61K35等領(lǐng)域，即iPSC的培養(yǎng)及其在突變或遺傳工程中的應(yīng)用和其檢測方法。

圖6　iPSC領(lǐng)域主要IPC分類號分布

3　結(jié)論及建議

iPSC技術(shù)的出現(xiàn)被認為是生命科學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的一場革命，也是細胞生物學(xué)發(fā)展的里程碑。通過對國內(nèi)外iPSC研究有關(guān)政策和計劃的解讀，以及借助專利文獻計量分析，我們了解到iPSC研究領(lǐng)域是當今前沿?zé)狳c研究領(lǐng)域，正處于蓬勃發(fā)展的上升階段。我國的iPSC研究雖然得到國家的大力支助，在全球范圍內(nèi)具有一定的競爭力，但不論從研究團隊的數(shù)量、技術(shù)創(chuàng)新、發(fā)展規(guī)劃等方面都和美國、日本等發(fā)達國家存在一定差距。隨著各國政府對干細胞領(lǐng)域研究政策的逐步放開，iPSC技術(shù)在各個研究方向都將會有更多新的突破，其發(fā)展對維護人類的健康具有非常重要的意義。此外，iPSC技術(shù)還具有巨大的商業(yè)化應(yīng)用前景，因此更需要提前做好iPSC研究工作的科學(xué)規(guī)劃和專利布局。

我國應(yīng)結(jié)合目前現(xiàn)狀，制定適合自身iPSC技術(shù)發(fā)展的技術(shù)路線和戰(zhàn)略規(guī)劃。成立iPSC研究網(wǎng)絡(luò)中心和細胞庫，實現(xiàn)資源的共享；加強人才的培養(yǎng)和引進，以及與國外一流研究團隊的交流合作，促使我國更多研究機構(gòu)盡快加入到國際專利的競爭行列中；政府也應(yīng)予以更多政策和資金上的扶持，促進企業(yè)與研發(fā)機構(gòu)的合作，讓iPSC技術(shù)走出實驗室，加快走向市場化運作；同時，更要加強iPSC領(lǐng)域人才知識產(chǎn)權(quán)保護意識的培養(yǎng)，把握技術(shù)熱點，提前在全球主要iPSC技術(shù)發(fā)展國家進行專利布局。

[1]Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors[J]. Cell, 2006,126(4):663-76.

[2]Nobelprize. The Nobel assembly at Karolinska Institutet has today decided to award the Nobel Prize in physiology or medicine 2012 jointly to John B. Gurdon and Shinya Yamanaka for the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent[EB/OL]. (2012-10-08). [2012-10-08].http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/press.html

[3]黃小茹.干細胞研究的倫理爭議及對政策的影響[J].自然辯證法通訊,2016,38(2):93-98.

[4]孟安明,張思光.干細胞研究中的倫理、法律、社會問題及科學(xué)共同體的責(zé)任[J].科學(xué)與社會,2013,3(1):54-62.

[5]段秋月.我國干細胞領(lǐng)域研究狀況的計量分析[D].河南:河南師范大學(xué),2015年.

[6]Cyranoski D. Stem-cell pioneer banks on future therapies[J].Nature,2012,448(7410):139.

[7]王燕玲.基于專利分析的行業(yè)技術(shù)創(chuàng)新研究: 分析框架[J].科學(xué)研究,2009,27(4):622-628.

責(zé)任編輯喻曉敏

Q291

A

1003-8078(2016)03-0120-05

2016-05-06

10.3969/j.issn.1003-8078.2016.03.29

李雪犁，女，湖北武漢人，助理研究員，博士，主要研究方向為生物領(lǐng)域。