強(qiáng)翠欣， 楊 靖， 白 玉， 田甜甜， 李志榮， 徐凱悅， 崔慶慶， 王 倩， 張 娟，趙建宏

非達(dá)霉素和萬古霉素對(duì)黃金地鼠艱難梭菌相關(guān)性腹瀉動(dòng)物模型治療效果的評(píng)價(jià)

強(qiáng)翠欣1， 楊 靖1， 白 玉2， 田甜甜1， 李志榮1， 徐凱悅1， 崔慶慶1， 王 倩1， 張 娟2，趙建宏1

目的 評(píng)價(jià)非達(dá)霉素和萬古霉素對(duì)黃金地鼠艱難梭菌相關(guān)性腹瀉動(dòng)物模型的體內(nèi)抗菌作用。方法 以4×107CFU/ mL的艱難梭菌ATCC BAA-1870感染黃金地鼠后，用不同濃度的非達(dá)霉素（0.3、 0.8和2.5 mg·kg-1·d-1）或者萬古霉素（5 mg·kg-1·d-1）灌胃，觀察給藥后黃金地鼠的體質(zhì)量變化和存活率。結(jié)果 在艱難梭菌ATCC BAA-1870感染后，用非達(dá)霉素和萬古霉素治療7 d期間，動(dòng)物生存率為100%。非達(dá)霉素（2.5 mg·kg-1·d-1）治療組一直到觀察終點(diǎn)生存率為100%，但是萬古霉素組在觀察第11天時(shí)出現(xiàn)感染復(fù)發(fā)并死亡，觀察到30 d時(shí)生存率僅為20%。糞便培養(yǎng)顯示非達(dá)霉素可以有效清除黃金地鼠糞便中的艱難梭菌。結(jié)論 非達(dá)霉素對(duì)高產(chǎn)毒艱難梭菌具有強(qiáng)效的體內(nèi)抗菌作用，與目前臨床常用萬古霉素相比，其治療復(fù)發(fā)率低，值得進(jìn)一步在臨床上試驗(yàn)。

艱難梭菌相關(guān)性腹瀉； 非達(dá)霉素； 萬古霉素； 動(dòng)物模型

2003年以來，艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（Clostridium difficile associated diarrhea，CDAD）的發(fā)病率和疾病嚴(yán)重程度在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，尤其是艱難梭菌高產(chǎn)毒株（BI/NAP1/027毒素Ⅲ型）的出現(xiàn)和暴發(fā)流行，使得艱難梭菌成為醫(yī)院獲得性和社區(qū)獲得性腹瀉的主要病原菌之一［1］。艱難梭菌主要通過分泌毒素A、毒素B以及二元毒素而致病，臨床表現(xiàn)可從輕度自愈性腹瀉至嚴(yán)重的偽膜性腸炎［2］。甲硝唑和萬古霉素是治療CDAD的一線藥物，近年來國外有報(bào)道稱細(xì)菌對(duì)這兩種藥的敏感性有所下降，且治愈后復(fù)發(fā)率可高達(dá)25%～60%［3］。非達(dá)霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其作用機(jī)制主要是通過抑制細(xì)菌的RNA聚合酶而產(chǎn)生迅速的抗艱難梭菌的作用。體內(nèi)呈現(xiàn)低血漿濃度和高糞便濃度，對(duì)腸道正常菌群影響小，治療非027型菌株，復(fù)發(fā)率顯著低于萬古霉素（7.8% 對(duì) 25.5%）［4］。該藥于2011年在美國被FDA批準(zhǔn)上市［5-6］，在我國非達(dá)霉素尚未應(yīng)用于臨床，對(duì)于非達(dá)霉素在動(dòng)物體內(nèi)藥效觀察的研究較少。本次試驗(yàn)用艱難梭菌高產(chǎn)毒株ATCC BAA-1870來評(píng)價(jià)非達(dá)霉素和萬古霉素對(duì)黃金地鼠艱難梭菌相關(guān)性腹瀉模型的體內(nèi)抗菌作用。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1實(shí)驗(yàn)菌株 艱難梭菌ATCC BAA-1870 （PFGE分型 NAP1， ToxinotypeⅢ， 二元毒素陽性），購自英國OXOID 公司。

1.1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 SPF級(jí)黃金地鼠，體質(zhì)量80～100 g。由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供，許可證編號(hào)：SCXK（京）2012-0001。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證編號(hào)：11400700043184。

1.1.3實(shí)驗(yàn)藥品 非達(dá)霉素（批號(hào)：20130803）200 mg/片，華北制藥股份有限公司提供；注射用鹽酸萬古霉素（批號(hào)：C084826）0.5 g/瓶，Eli Lilly Japan K.K公司生產(chǎn)；克林霉素磷酸酯注射液（批號(hào)：PE02001）2 mL/0.3 g，華北制藥股份有限公司提供。

1.1.4培養(yǎng)基與試劑 艱難梭菌瓊脂基礎(chǔ)、艱難梭菌拉氧頭孢諾氟沙星（CDMN）添加劑、腦心浸液肉湯，均購自英國OXOID 公司；羊血購自北京陸橋公司。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1感染模型建立 選用無特定病原體的黃金地鼠60只，隨機(jī)分成6組，每組10只；每3只或4只放入一個(gè)大鼠籠，每組3個(gè)籠。首先用30 mg/kg克林霉素磷酸酯注射液進(jìn)行皮下注射。24 h后，1～5組用0.5 mL腦心浸液肉湯配制成0.5 麥?zhǔn)蠞岫龋?4×107CFU/mL）的艱難梭菌菌懸液灌胃，第6組用同等量不含任何細(xì)菌的腦心浸液肉湯灌胃，作為空白對(duì)照。灌胃后18 h，第1組用無菌生理鹽水作為安慰劑治療，第2組用萬古霉素（5 mg·kg-1·d-1）治療，第3、第4、第5組分別用非達(dá)霉素低、 中、 高劑量（0.3、0.8和2.5 mg·kg-1·d-1）治療。從灌菌開始為試驗(yàn)第1天，試驗(yàn)第2天開始給予抗菌藥物，治療7 d，并持續(xù)30 d觀察其復(fù)發(fā)情況。

1.2.2感染指標(biāo)觀察 實(shí)驗(yàn)期間每天觀察黃金地鼠的一般情況（包括是否有步態(tài)異常，毛發(fā)聳立，嗜睡，消瘦，腹瀉，濕尾或死亡）。每隔2～5 d監(jiān)測(cè)體質(zhì)量，并以空白組為對(duì)照比較體質(zhì)量有無差異。

1.2.3糞便艱難梭菌培養(yǎng) 每隔2～5 d留取地鼠糞便進(jìn)行艱難梭菌培養(yǎng)，同時(shí)對(duì)出現(xiàn)腹瀉的地鼠糞便及自然死亡地鼠和到達(dá)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)處的地鼠全部進(jìn)行解剖，取盲腸內(nèi)容物進(jìn)行培養(yǎng)，取0.5 g動(dòng)物糞便保存于1.5 mL甘油肉湯中，再取0.5 mL接種于1.5 mL CDMN肉湯中（含0.1%?；悄懰徕c）37 ℃有氧孵育5 d，加入2 mL無水乙醇室溫孵育1 h，4 000 g離心10 min，取沉淀接種于CDMN培養(yǎng)基上，厭氧培養(yǎng)48 h。接種時(shí)分三區(qū)劃線并評(píng)估菌落生長數(shù)量進(jìn)行大致菌落計(jì)數(shù)，從而觀察藥物對(duì)艱難梭菌的清除情況。評(píng)估方法如下：如果二區(qū)和三區(qū)菌落均生長，計(jì)數(shù)為＞105CFU/mL；僅第一區(qū)菌落生長，計(jì)數(shù)為104CFU/mL；103CFU/mL以下計(jì)數(shù)實(shí)際數(shù)出的菌落數(shù)。

1.2.4死亡率觀察 在30 d的實(shí)驗(yàn)期間觀察各組動(dòng)物出現(xiàn)感染癥狀及死亡的情況，并繪制生存曲線。

1.2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不同組間體質(zhì)量比較用方差分析，生存率比較用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01表示差異有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1實(shí)驗(yàn)期間體質(zhì)量變化

對(duì)6組地鼠的體質(zhì)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，感染前各組間體質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從灌菌后第7天起至第20天安慰劑治療組與空白組比較體質(zhì)量明顯減輕，第24～30天無明顯差異；從灌菌后第3～30天萬古霉素組與空白組比較，動(dòng)物體質(zhì)量明顯減輕，非達(dá)霉素低、中、高劑量組與空白組無明顯差異，見圖1。

2.2糞便培養(yǎng)

對(duì)留取的動(dòng)物糞便培養(yǎng)顯示，用藥前和注射克林霉素磷酸酯后各個(gè)組別均無艱難梭菌生長。在整個(gè)觀察過程中空白組無艱難梭菌生長，安慰劑治療組艱難梭菌生長數(shù)量均＞105CFU/mL。治療第5天，萬古霉素組2號(hào)籠菌落數(shù)明顯減少僅有4個(gè)菌落生長，治療第7天僅有2個(gè)菌落生長；萬古霉素組1號(hào)和3號(hào)籠為104CFU/mL。停藥后第4天，萬古霉素組3個(gè)籠子菌落數(shù)明顯增多，均＞105CFU/mL；而非達(dá)霉素低、中、高劑量組菌落數(shù)均有減少。停藥后第12天，非達(dá)霉素高劑量組3個(gè)籠中艱難梭菌生長數(shù)量明顯減少，菌落數(shù)≤1個(gè)，見表1。對(duì)出現(xiàn)腹瀉的地鼠糞便及自然死亡地鼠的盲腸內(nèi)糞便進(jìn)行艱難梭菌培養(yǎng)均為陽性，且菌落數(shù)均＞105CFU/mL。

圖1　艱難梭菌感染30 d內(nèi)黃金地鼠的體重變化Figure 1 Change of body weight over 30 days of C. difficile infection in hamsters

表1　實(shí)驗(yàn)期間各個(gè)籠子地鼠糞便艱難梭菌培養(yǎng)菌落數(shù)Table 1 Colony number of C. difficile in the stool of hamsters from different cages during experiment （CFU/mL）

2.3死亡率

地鼠空白對(duì)照組在實(shí)驗(yàn)期間30 d內(nèi)均未出現(xiàn)任何感染癥狀也未死亡；安慰劑治療組在灌菌后3～5 d出現(xiàn)了感染癥狀，包括濕尾、體質(zhì)量減輕、脫毛等癥狀，在感染后15 d內(nèi)有4只死亡，死亡率40%；萬古霉素組在用藥期間沒有出現(xiàn)感染癥狀，停藥后第4～11天有8只陸續(xù)出現(xiàn)感染癥狀并很快死亡，死亡率80%；非達(dá)霉素低劑量組在用藥期間沒出現(xiàn)任何感染癥狀，停藥后第20～22天有4只陸續(xù)出現(xiàn)感染癥狀并很快死亡，死亡率40%；非達(dá)霉素中劑量組在用藥期間沒出現(xiàn)任何感染癥狀，停藥后第20～21天有4只陸續(xù)出現(xiàn)感染癥狀并很快死亡，死亡率40%；非達(dá)霉素高劑量組在實(shí)驗(yàn)觀察30 d內(nèi)均沒有出現(xiàn)任何感染癥狀也沒有死亡，死亡率0，見圖2。非達(dá)霉素治療組存活率明顯優(yōu)于萬古霉素治療組（P＜0.01）。

圖2　抗菌藥物治療艱難梭菌感染黃金地鼠的生存率Figure 2 Survival of hamsters after treatment with antimicrobial agents

3　討論

近年來在美國，艱難梭菌已經(jīng)逐漸取代甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌成為了醫(yī)療相關(guān)性感染（healthcare-associated infections）的首要病原菌［7］。甲硝唑和萬古霉素是臨床治療CDAD的常用藥物。有研究表明CDAD的復(fù)發(fā)和再感染率很高［8］， CDAD治愈后2個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率可高達(dá)25%～85%［9］。有報(bào)道稱，對(duì)于非027型菌株的治療，非達(dá)霉素的復(fù)發(fā)率顯著低于萬古霉素（7.8% 對(duì) 25.5%）［4］。一項(xiàng)來自美國、加拿大、歐洲的多中心研究也顯示，萬古霉素和非達(dá)霉素對(duì)CDAD的最初治愈率很相近（＞90%），但在用藥后28 d的隨訪中，非達(dá)霉素組復(fù)發(fā)率比萬古霉素組減少了50%［10］。國內(nèi)華北制藥集團(tuán)已研發(fā)出非達(dá)霉素，為臨床治療反復(fù)復(fù)發(fā)性CDAD提供了新的選擇。因此，評(píng)價(jià)國內(nèi)生產(chǎn)的非達(dá)霉素對(duì)艱難梭菌感染動(dòng)物模型的治療效果，對(duì)CDAD的臨床治療具有重大意義。

本研究中，成功建立黃金地鼠CDAD模型是實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵。KUMAR 等［11］用30 mg/kg的克林霉素皮下注射作為誘導(dǎo)，24 h后給予5×107CFU/mL的艱難梭菌ATCC43255混懸液灌胃建立黃金地鼠CDAD模型。BUTLER 等［12］用5 mg/kg的克林霉素皮下注射作為誘導(dǎo)，24 h后給予3×108CFU/ mL的艱難梭菌ATCC43255芽孢混懸液灌胃建立黃金地鼠CDAD模型。SWANSON 等［13］用100 mg/kg的克林霉素皮下注射作為誘導(dǎo)，24 h后給予106CFU/mL的艱難梭菌ATCC9689混懸液灌胃建立黃金地鼠CDAD模型。由于本實(shí)驗(yàn)所用菌株為艱難梭菌高產(chǎn)毒株，考慮到菌株數(shù)量過多可能產(chǎn)毒量較大引起動(dòng)物快速死亡，所以采用KUMAR等［11］方案，用30 mg/kg的克林霉素皮下注射作為誘導(dǎo)，24 h后給予4×107CFU/mL的艱難梭菌ATCC BAA-1870混懸液灌胃建立黃金地鼠CDAD模型。在研究期間發(fā)現(xiàn)安慰劑治療組與空白組相比，黃金地鼠體質(zhì)量下降有明顯差異，并出現(xiàn)濕尾、脫毛等感染癥狀。但是安慰劑治療組最后的死亡率僅為40%，與KUMAR［11］等5 d安慰劑治療組死亡率為100%有較大差異。而徐少華等［14］通過對(duì)國內(nèi)倉鼠CDAD動(dòng)物模型的建立和評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，以100 mg/kg的克林霉素皮下注射作為誘導(dǎo)，24 h后非027型高產(chǎn)毒株給予108CFU/mL的菌混懸液灌胃建立倉鼠CDAD模型，直至第5天倉鼠全部死亡，而107CFU/mL的艱難梭菌非027型混懸液灌胃安慰劑治療組至觀察終點(diǎn)存活率為83.3%。本實(shí)驗(yàn)采用107CFU/mL的艱難梭菌非027型混懸液灌胃構(gòu)建黃金地鼠CDAD模型，至終點(diǎn)存活率為60%，與國內(nèi)較一致，但與國外數(shù)據(jù)差距較大，這種差異可能與國內(nèi)外動(dòng)物的品系、飼養(yǎng)環(huán)境、飼料等因素有關(guān)。

雖然安慰劑治療組最后的死亡率僅為40%，但其糞便艱難梭菌培養(yǎng)的菌落數(shù)始終＞105CFU/mL。說明安慰劑治療組艱難梭菌始終在腸道內(nèi)定植，感染模型構(gòu)建基本成功。非達(dá)霉素高、 中、 低劑量治療組在實(shí)驗(yàn)期間體質(zhì)量與空白組無明顯差異，且顯著高于萬古霉素組（P＜0.01）。非達(dá)霉素治療CDAD黃金地鼠的存活率顯著高于萬古霉素（P ＜0.01）。說明非達(dá)霉素對(duì)黃金地鼠CDAD動(dòng)物模型有很好的體內(nèi)抗菌作用。高劑量非達(dá)霉素組動(dòng)物糞便中艱難梭菌生長數(shù)量明顯減少，菌落數(shù)≤1個(gè)，說明非達(dá)霉素可以有效清除腸道中的艱難梭菌并抑制CDAD的復(fù)發(fā)。而萬古霉素在治療期間菌落數(shù)明顯減少，但停藥后又急劇增加，最終導(dǎo)致動(dòng)物感染復(fù)發(fā)并死亡。本研究結(jié)果與KUMAR 等［11］報(bào)道萬古霉素（5 mg·kg-1·d-1）治療組在治療后7～10 d全部死亡，SATTAR 等［15］報(bào)道萬古霉素（10 mg·kg-1·d-1）治療組在灌菌后11 d開始出現(xiàn)死亡直至觀察終點(diǎn)28 d存活率為10%的結(jié)果一致。目前，對(duì)于CDAD的治療復(fù)發(fā)主要存在2個(gè)問題：一是毒素可以引起結(jié)腸炎和腸梗阻，會(huì)延長病原菌的滯留時(shí)間，口服抗菌藥物無法有效到達(dá)感染部位；二是艱難梭菌會(huì)產(chǎn)生芽孢在腸道內(nèi)定植，很難被抗菌藥物完全清除，阻止其復(fù)發(fā)并恢復(fù)正常腸道菌群功能也是治療中存在的關(guān)鍵問題［16］。腸道正常菌群對(duì)病原菌有抗定植作用，一般認(rèn)為CDAD的發(fā)生與腸道抗艱難梭菌定植作用減弱有關(guān)［17］。一項(xiàng)針對(duì)非達(dá)霉素和萬古霉素治療后CDAD患者腸道菌群變化的研究顯示，萬古霉素治療過程中可使構(gòu)成人腸道正常菌群的嚴(yán)格厭氧菌比例減少，兼性厭氧菌和微需氧菌群增多，非達(dá)霉素對(duì)其影響較萬古霉素?。?8］。萬古霉素復(fù)發(fā)率高的原因可能是在其應(yīng)用過程中影響了腸道正常菌群，停藥后無法被完全清除的艱難梭菌芽孢萌發(fā)致病。本實(shí)驗(yàn)觀察至終點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，萬古霉素組的死亡率甚至高于安慰劑治療組，因此，明確萬古霉素與非達(dá)霉素治療CDAD后復(fù)發(fā)率不同的機(jī)制是至關(guān)重要的，我們將作進(jìn)一步探索研究。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)證實(shí)國產(chǎn)非達(dá)霉素對(duì)黃金地鼠CDAD動(dòng)物模型有較好的體內(nèi)抗菌保護(hù)作用，與目前臨床常用萬古霉素相比，其治療復(fù)發(fā)率低，值得進(jìn)一步在臨床上試驗(yàn)。

［1］LESSA FC， GOULD CV， MCDONALD LC. Current status of Clostridium difficile infection epidemiology［J］. Clin Infect Dis，2012， 55（ Suppl 2）：s65-s70.

［2］RUPNIK M，WILCOX MH，GERDING DN.Clostridium difficile infection： new developments in epidemiology and pathogenesis［J］. Nat Rev Microbiol，2009，7（7）：526-536.

［3］SURAWICZ CM， ALEXANDER J. Treatment of refractory and recurrent Clostridium difficile infection［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2011，8（6）：330-339.

［4］EPSTEIN L， GOLAN Y. Fidaxomicin， a new treatment for Clostridium difficile infections［J］. Drugs Today（ Barc）， 2012，48（2）：101-108.

［5］HARDESTY JS， JUANG P. Fidaxomicin： a macrocyclic antibiotic for the treatment of Clostridium difficile infection［J］. Pharmacotherapy，2011，31（9）：877-886.

［6］LANCASTER JW， MATTHEWS SJ. Fidaxomicin： the newest addition to the armamentarium against Clostridium difficile infections［J］. Clin Ther， 2012，34（1）：1-13.

［7］MILLER BA，CHEN LF，SEXTON DJ， et al. Comparison of the burdens of hospitalonset，healthcare facility-associated Clostridium difficile infection and of healthcare-associated infection due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus in community hospitals［J］. Infect Control Hosp Epidemiol， 2011，32（4）：387-390.

［8］KUIJPER EJ， VAN DISSEL JT， WILCOX MH.Clostridium difficile： changing epidemiology and new treatment options［J］. Curr Opin Infect Dis，2007， 20（4）： 376-383.

［9］OKA K， OSAKI T， HANAWA T， et al. Molecular and microbiological characterization of Clostridium difficile isolates from single， relapse， and reinfection cases［J］. J Clin Microbiol，2012，50（3）：915-921.

［10］CORNELY OA， CROOK DW， ESPOSITO R， et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe， Canada， and the USA： a double-blind， noninferiority， randomised controlled trial［J］. Lancet Infect Dis，2012，12（4）：281-289.

［11］KUMAR M， MATHUR T， BARMAN TK，er al.In vitro and in vivo activities of the novel Ketolide RBx 14255 against Clostridium difficile［J］. Antimicrob Agents Chemother， 2012，56（11）：5986-5989.

［12］BUTLER MM， SHINABARGER DL， CITRON DM，er al. MBX-500， a hybrid antibiotic with in vitro and in vivo efficacy against toxigenic Clostridium difficile［J］. Antimicrob Agents Chemother， 2012，56（9）：4786-4792.

［13］SWANSON RN， HARDY DJ， SHIPKOWITZ NL，er al. In vitro and in vivo evaluation of tiacumicins B and C against Clostridium difficile［J］. Antimicrob Agents Chemother， 1991，35（6）：1108-1111.

［14］徐少華，宋曉蕾，周芬芬，等.倉鼠艱難梭菌相關(guān)性腹瀉動(dòng)物模型的建立和評(píng)價(jià)［J］.中國感染與化療雜志，2014，14（3）：204-209.

［15］SATTAR A， THOMMES P， PAYNE L， et al. SMT19969 for Clostridium difficile infection（ CDI）： in vivo efficacy compared with fidaxomicin andvancomycin in the hamster model of CDI［J］. J Antimicrob Chemother， 2015，70（6）：1757-1762.

［16］ZUCCA M， SCUTERA S， SAVOIA D. Novel avenues for Clostridium difficile infection drug discovery［J］. Expert Opin Drug Discov， 2013， 8（4）： 459-477.

［17］ WILSON KH. The microecology ofClostridium difficile［J］. Clin Infect Dis， 1993，16（Suppl 4）：s214-s218.

［18］TANNOCK GW， Munro K， Taylor C，et al. A new macrocyclic antibiotic， fidaxomicin（ OPT-80）， causes less alteration to the bowel microbiota of Clostridium difficile-infected patients than does vancomycin［J］. Microbiology，2010，156（Pt 11）：3354-3359.

Evaluation of the in vivo efficacy of fidaxomicin and vancomycin in a hamster model of Clostridium difficile-associated diarrhea

QIANG Cuixin， YANG Jing， BAI Yu， TIAN Tiantian， LI Zhirong， XU Kaiyue， CUI Qingqing， WANG Qian， ZHANG Juan， ZHAO Jianhong. （Second Hospital of Hebei Medical University， Hebei Clinical Laboratory Center，Shijiazhuang 050000， China）

Objective To assess the relative efficacy of fidaxomicin and vancomycin in the hamster model of Clostridium difficileassociated diarrhea （CDAD）. Methods Hamsters were infected with C. difficile ATCC BAA-1870 （ribotype 027， 4×107CFU/mL）prior to treatment with fidaxomicin （0.3 mg·kg-1·d-1， 0.8 mg·kg-1·d-1and 2.5 mg·kg-1·d-1） or vancomycin （5 mg·kg-1·d-1） for 7 days. Animals were further monitored through day 30 to record weight change and survival status. Results Following infection with C. difficile ATCC BAA-1870， fidaxomicin and vancomycin treatment resulted in 100% survival during the 7-day dosing period. All the animals receiving fidaxomicin （2.5 mg·kg-1·d-1） survived until end of post-dosing follow-up period. However， mortality was observed on day 11 in the animals treated with vancomycin，and the survival rate was 20% by day 30. Stool culture showed that fidaxomicin can effectively remove Clostridium difficile from the feces of hamster. Conclusions Compared with vancomycin， fidaxomicin is highly effective in treatment of both acute infection and prevention of recurrent disease. It is worthwhile to design further investigation on fidaxomicin as a potential therapy for CDAD.

Clostridium difficile-associated diarrhea； fidaxo micin； vancomycin； animal model

·病例報(bào)告·

R378

A

1009-7708（2016）01-0075-05

10.16718/j.1009-7708.2016.01.017

河北省自然科學(xué)基金（2013206450）；河北省科技廳基礎(chǔ)條件平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目（10966142D）；河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院科研基金（2H0201011）；國家“重大新藥創(chuàng)制”科技專項(xiàng)（2014ZX09201-001-003）。

1. 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，河北省臨床檢驗(yàn)中心，石家莊 050000；

2. 華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司。

強(qiáng)翠欣（1984—），女，學(xué)士，檢驗(yàn)師，主要從事細(xì)菌感染性病原體的檢測(cè)與流行病學(xué)研究。

趙建宏，E-mail： zhaojh_2002@yahoo.com。

2015-05-06

2015-06-26