冀嬌嬌，董潔，王貝貝，趙爽，王加利，靳慧慧，袁將，劉永剛

(北京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院，北京 100102)

·綜述·

秀麗隱桿線蟲在中藥研究領(lǐng)域中的應(yīng)用

冀嬌嬌，董潔，王貝貝，趙爽，王加利，靳慧慧，袁將，劉永剛*

(北京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院，北京 100102)

秀麗隱桿線蟲具有壽命短、易培養(yǎng)、經(jīng)濟(jì)、適于高通量篩選且與活性關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制清晰等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于環(huán)境毒性監(jiān)測(cè)、合成化合物活性篩選以及初步毒性評(píng)價(jià)等領(lǐng)域，是一種新近發(fā)展的頗具實(shí)用性的整體動(dòng)物模型。令人驚喜的是，隨著其應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，該模式生物已逐漸應(yīng)用于中藥的活性成分研究與毒性評(píng)價(jià)，并展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景；而線蟲與中藥研究的充分結(jié)合，必將成為中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的強(qiáng)勁推動(dòng)力。本研究就秀麗隱桿線蟲在中藥研究中的應(yīng)用作一綜述。

秀麗隱桿線蟲；中藥；活性篩選；毒性評(píng)價(jià)；中藥現(xiàn)代化

在醫(yī)學(xué)發(fā)展的過程中，中藥文化對(duì)世界醫(yī)學(xué)發(fā)展做出了巨大的貢獻(xiàn)，但在中藥現(xiàn)代化的問題上，尤其是中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制的研究過程中，面臨各種挑戰(zhàn)[1-2]。因此，在繼承中藥精髓的同時(shí)，尋找新的方法明確中藥復(fù)方的藥效基礎(chǔ)與作用機(jī)制已經(jīng)成為當(dāng)務(wù)之急。

1965年起，Sydney Brenner[3]開始用秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditiselegans，簡稱線蟲)研究器官發(fā)育以及細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)理。此后，線蟲研究中的大量開拓性工作使之成為基礎(chǔ)研究的經(jīng)典模式動(dòng)物。近年來，線蟲還用于環(huán)境監(jiān)測(cè)、化學(xué)藥物毒性初步評(píng)價(jià)以及基于人類疾病模型的藥物篩選。線蟲作為整體模式動(dòng)物，針對(duì)中藥成分復(fù)雜、作用機(jī)制不清的特點(diǎn)，在中藥活性評(píng)價(jià)、作用機(jī)制闡明和初步毒性評(píng)價(jià)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本研究將對(duì)線蟲在生物學(xué)研究中的優(yōu)勢(shì)、中藥毒性評(píng)價(jià)以及利用多種人類疾病模型進(jìn)行活性化合物篩選方面進(jìn)行討論。

1 秀麗隱桿線蟲在生物學(xué)研究中的優(yōu)勢(shì)

1.1 生理特征

秀麗隱桿線蟲是一種在土壤中生存、以微生物和腐爛生物碎片為食、易于繁殖的小型整體模式生物。線蟲有五對(duì)常染色體與一對(duì)性染色體(XX與XO)，分為雌雄同體和雄性個(gè)體。在雌雄同體自交的情況下，雄性個(gè)體的出生率僅有0.1%[4]。雌雄同體自交使得同一基因型的種群得以穩(wěn)定維持；而與雄性雜交使得不同基因型得以引入，利于遺傳學(xué)上下游關(guān)系的確定，因而可用于藥物作用機(jī)制研究。野生型線蟲從卵發(fā)育到成蟲的時(shí)間為3 d，包括胚胎期(0～12 h)、幼蟲期(L1、L2、L3、L4)、成蟲期(3～10 d)[5]。見圖1。盡管線蟲的解剖學(xué)特征很簡單，但是卻具有大量的行為學(xué)特征，例如運(yùn)動(dòng)、覓食、喂養(yǎng)、產(chǎn)卵、排便以及靈敏的感覺器官等[6]。正是這些行為學(xué)特征，才使得線蟲作為整體生物模型被廣泛應(yīng)用。

圖1 秀麗隱桿線蟲生活周期

1.2 應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

近年來，作為生物研究中重要模式動(dòng)物之一，秀麗隱桿線蟲被廣泛應(yīng)用于遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)的研究。概況起來有如下優(yōu)勢(shì)：1)結(jié)構(gòu)簡單，身體透明，易于鏡下觀察，實(shí)驗(yàn)可操作性強(qiáng)；2)生命周期短(2～3周)；3)全基因組序列已知；4)多數(shù)以雌雄同體形式存在，易于培養(yǎng)繁殖，3 d可繁殖一代，容易保持基因突變的可遺傳性，而且能夠冷凍保存；5)大量突變體線蟲株可以方便地從秀麗隱桿線蟲遺傳學(xué)中心(CGC)(Caenorhabditis Gentics Center)獲得；6)整體動(dòng)物，與人類基因保守性較高，體內(nèi)有很多與人類相似的信號(hào)通路。有研究[4，7-8]也證實(shí)，線蟲的基因中有大約42%與人類疾病基因直接同源，可以構(gòu)建出與人類疾病相似的模型。

2 秀麗隱桿線蟲在中藥毒性評(píng)價(jià)方面的應(yīng)用

近年來，頻發(fā)的中藥不良反應(yīng)事件使得中藥安全性問題逐漸被人們重視起來。傳統(tǒng)的中藥毒性評(píng)價(jià)方法是進(jìn)行一系列的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)既耗費(fèi)大量人力、財(cái)力和時(shí)間，又違背動(dòng)物保護(hù)原則和倫理道德。因此近年來新型的毒性評(píng)價(jià)技術(shù)主要有：P450酶技術(shù)、毒理芯片技術(shù)、液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)以及應(yīng)用代謝組學(xué)方法等[9-13]。而這些技術(shù)都是基于體外系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，不能模擬體內(nèi)的復(fù)雜環(huán)境，得到的結(jié)果最終仍需要進(jìn)行體內(nèi)驗(yàn)證。線蟲作為整體模式動(dòng)物，由于結(jié)構(gòu)簡單、易于培養(yǎng)，對(duì)毒性物質(zhì)的反應(yīng)敏感性與哺乳動(dòng)物具有一致性等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)在環(huán)境監(jiān)測(cè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[14-15]。同時(shí)，在化學(xué)藥物的毒性評(píng)價(jià)上，也具有良好效果[16]。李貞景等[17]將線蟲引入中藥毒性評(píng)價(jià)體系中，通過監(jiān)測(cè)提取物對(duì)線蟲致死率和產(chǎn)卵數(shù)等的影響，初步評(píng)價(jià)了4種有毒中藥對(duì)線蟲的影響。隨后，Qiao等[18]也應(yīng)用線蟲全面分析芫花的毒性及作用機(jī)制。雖然線蟲不是哺乳動(dòng)物，但其對(duì)毒性的敏感性，以及毒性刺激時(shí)所產(chǎn)生的行為學(xué)特征，例如致死率、產(chǎn)卵數(shù)、壽命、運(yùn)動(dòng)能力、體長變化以及陰戶數(shù)量變化等，都為毒理學(xué)評(píng)價(jià)初期提供了很好的技術(shù)平臺(tái)。

3 秀麗隱桿線蟲在中藥活性評(píng)價(jià)方面的應(yīng)用

3.1 神經(jīng)退行性病變

近年來，以阿爾茲海默病(Alzheimer’s Disease，AD)、帕金森綜合癥(Parkinson’s Disease，PD)、肌肉萎縮性側(cè)索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS)、亨廷頓舞蹈病(Huntington Disease，HD)為主的四大神經(jīng)退行性疾病對(duì)社會(huì)的影響越來越大。但是迄今為止，還沒有一種針對(duì)這類疾病的有效療法[19]。線蟲的神經(jīng)系統(tǒng)由302個(gè)神經(jīng)元組成，雖然結(jié)構(gòu)簡單，但神經(jīng)元種類完善。同時(shí)，多種哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中的經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)，如γ-氨基丁酸、多巴胺、谷氨酸鹽、5-羥色胺、乙酰膽堿等在線蟲中也是保守的；而且，線蟲身體透明，通過體內(nèi)熒光標(biāo)記可以對(duì)神經(jīng)元及其亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)行活體直接觀察，這些優(yōu)勢(shì)使其成功應(yīng)用于治療神經(jīng)退行性疾病的藥物篩選中。中藥具有多組分、多靶點(diǎn)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，越來越多的研究證實(shí)中藥復(fù)方、單味藥、中藥提取部位以及中藥單體在治療神經(jīng)退行性疾病方面有很好的應(yīng)用前景。

3.1.1 阿爾茲海默病模型 目前公認(rèn)的阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)制有兩種：淀粉樣蛋白Aβ在大腦中的沉積和tau蛋白過度磷酸化積聚[20-21]。線蟲常用的AD模型的建立是將人源Aβ1-42肽段在線蟲肌肉中異源表達(dá)，誘導(dǎo)淀粉樣蛋白沉淀形成，引起線蟲癱瘓[22]；或者利用aex-3啟動(dòng)子在線蟲整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)tau蛋白建立模型。研究表明，六味地黃丸的醇提取物(主要為酚醛樹脂類化合物)可以通過上調(diào)熱激蛋白以及減少活性氧(ROS)，明顯改善β樣淀粉蛋白積聚造成的神經(jīng)毒性[23]。

3.1.2 帕金森綜合癥模型 帕金森綜合癥模型主要有兩種：一種是在不同神經(jīng)元中過表達(dá)人α-突觸核蛋白(α-synuclein)基因構(gòu)成的轉(zhuǎn)基因線蟲模型；另一種是用神經(jīng)毒藥物如MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶)處理的藥物誘導(dǎo)模型[24-25]。提取于中藥天麻的化合物N6-(4-羥苯基)腺嘌呤核糖苷可以有效激活線蟲的A2AR，抑制腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)，從而延緩線蟲的帕金森疾病癥狀[26]。

3.1.3 亨廷頓舞蹈癥模型 線蟲中的亨廷頓模型是將人源亨廷頓蛋白在線蟲神經(jīng)系統(tǒng)中過表達(dá)，造成多聚谷氨酰胺(polyQ)積聚[27]。陳佩雷等[28]以位于頭感器中的多類型(polymodal)ASH神經(jīng)元存活率為指標(biāo)，研究人參多糖對(duì)HA759線蟲株中polyQ聚集介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人參多糖可以減緩多聚谷氨酰胺的聚集，起到神經(jīng)保護(hù)作用。

3.1.4 肌肉萎縮性側(cè)索硬化模型 線蟲的肌肉萎縮性側(cè)索硬化模型主要是引入人源性超氧化物歧化酶(SOD1)、構(gòu)建人源Tar DNA結(jié)合蛋白-43(TDP-43)或者肉瘤融合蛋白-3(FUS)3種方法來形成。Zhang等[29]已對(duì)這方面的研究進(jìn)行總結(jié)，認(rèn)為中草藥具有抗氧化應(yīng)激能力、興奮性氨基酸神經(jīng)毒作用、抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)以及鈣離子細(xì)胞毒作用，從而有效防治ALS。

3.2 抗衰老

線蟲抗衰老研究主要集中在三大信號(hào)通路：胰島素/胰島素樣生長因子-1(insulin/IGF-1)信號(hào)通路、Sirtuin家族信號(hào)通路以及雷帕霉素靶蛋白(TOR)信號(hào)通路。中藥在抗氧化、抗衰老方面有著天然優(yōu)勢(shì)。目前多種中藥提取物，如：白槲寄生提取物、人參多糖、淫羊藿總黃酮、葡萄籽花青素等，都已經(jīng)被證實(shí)可以顯著延長線蟲壽命[28，30-34]。因此，線蟲在中藥抗衰老研究中的應(yīng)用很可能開啟人類抗衰老藥物開發(fā)的新篇章。

3.3 抗腫瘤

秀麗隱桿線蟲的發(fā)育由高度保守的Wnt、Notch、Ras三大經(jīng)典信號(hào)通路所調(diào)控，這三條通路都與人類的腫瘤發(fā)生密切相關(guān)[5]。這些通路的活性異常調(diào)控能夠?qū)е戮€蟲的一些特殊表型，如生殖腺頂端細(xì)胞(distal ti Pcell，DTC)減少或者過度增殖、生殖細(xì)胞或前體細(xì)胞過度增殖等，從而造成線蟲的不育、生殖腺腫瘤或者多個(gè)陰戶等表型[35-37]，這些特征使得線蟲成為腫瘤藥物篩選的理想模型之一。此外，針對(duì)中藥化合物或者中草藥對(duì)癌癥患者有治療作用，但是由于其成分復(fù)雜，使得作用機(jī)制不明確的問題[38]，線蟲也提供了可能的解決途徑，這一領(lǐng)域尚需要大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和支持。

3.4 抗菌

抗生素濫用導(dǎo)致耐藥菌的出現(xiàn)是近年來醫(yī)學(xué)界關(guān)注頗多的話題。而中藥提取物在抗菌方面卻有著副作用小、藥效好的優(yōu)勢(shì)。Moy等[39]用糞腸球菌感染線蟲，并使用該模型篩選出16個(gè)化合物、9個(gè)提取物，使得線蟲成功成為抗菌藥物篩選的體內(nèi)模型。楊再昌等[40]用銅綠假單孢菌、金黃色葡萄球菌分別感染線蟲，篩選了43種中藥，發(fā)現(xiàn)水麻葉、黃連、茯苓、知母等藥物可以有效抑菌，從而對(duì)線蟲有較好的保護(hù)效果。

3.5 其他

除以上四方面外，線蟲也常用作脂質(zhì)代謝、糖尿病以及慢性疲勞綜合癥等疾病的藥物篩選模型。中草藥具有多靶點(diǎn)、多功能等特點(diǎn)，所以將線蟲用在與這些疾病相關(guān)的中藥篩選中也具有良好的應(yīng)用前景。

4 結(jié)語

在中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中，首先，中藥的安全性問題受到廣泛關(guān)注，制劑不良反應(yīng)頻頻發(fā)生：其次，中藥有效成分頗多，具有功能多樣性，大多是依靠復(fù)方來發(fā)揮作用，造成物質(zhì)基礎(chǔ)以及作用機(jī)制不明確，這些因素使得質(zhì)疑中藥臨床應(yīng)用的聲音不斷出現(xiàn)，從而阻礙了中藥現(xiàn)代化的發(fā)展。秀麗隱桿線蟲由于其遺傳背景清晰、結(jié)構(gòu)簡單、生活周期短且有大量的突變體，已成為繼果蠅之后的又一分子生物學(xué)和發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的經(jīng)典模式動(dòng)物。在中藥研究上，由于線蟲是整體動(dòng)物，復(fù)方中藥或中藥有效部位粗提物可直接進(jìn)行活性或毒性評(píng)價(jià)，免于細(xì)胞篩選對(duì)樣品的限制，具有經(jīng)濟(jì)、快速的特點(diǎn)；另外，線蟲中以突變體或基因過表達(dá)建立的疾病模型都有明確的分子基礎(chǔ)，一旦活性確定，相關(guān)的分子機(jī)制即可闡明。因此，這一模式動(dòng)物在中藥藥效毒理以及作用機(jī)制研究的充分應(yīng)用很可能成為中藥現(xiàn)代化的突破口。

盡管秀麗隱桿線蟲在基礎(chǔ)生物學(xué)研究以及藥物毒理研究中有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但是其自身也存在著不可忽視的缺陷，如沒有心臟、呼吸系統(tǒng)，不具有獲得性免疫，并且與人類種屬差異過遠(yuǎn)，不能完全模擬人類的生理病理狀態(tài)。然而，線蟲在毒性評(píng)價(jià)以及藥物篩選方面的貢獻(xiàn)卻是不可代替的，應(yīng)用潛力還有待于進(jìn)一步挖掘。筆者認(rèn)為要在謹(jǐn)慎考慮線蟲模型缺陷的基礎(chǔ)上，充分發(fā)揮線蟲的多種生物學(xué)優(yōu)勢(shì)，這樣才能將此模型推廣應(yīng)用于中藥的新藥開發(fā)以及作用機(jī)制研究，全面提升中藥現(xiàn)代化水平。

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ApplicationofCaenorhabditiselegansinFieldofTraditionalChineseMedicine

JIJiaojiao，DONGJie，WANGBeibei，ZHAOShuang，WANGJiali，JINHuihui，YUANJiang，LIUYonggang*

(SchoolofChinesePharmacy，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100102，China)

The nematodeCaenorhabditiselegans，a classical model organism with the characteristics of short lifespan，easy to culture，cheap，being suitable for high-throughput screening as well as with abundant mutants for molecular mechanism study，has been broaden its usage widely for environmental pollution monitoring，bioactive compounds screening and preliminary toxicity assessment.Encouragingly，with the extension of its application，C.elegansis making its way into bioactivity and preliminary toxicity assessment of Traditional Chinese Medicine(TCM)，and shows broad developmental prospect.Predictably，application ofC.eleganswill powerfully push the modernization of TCM.In this paper，the current application ofC.elegansin TCM study is reviewed.

Caenorhabditiselegans；Traditional Chinese Medicine；bioactivity screening；toxicity assessment；modernization of Traditional Chinese Medicine

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.4.030

2015-07-09)

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劉永剛，副教授，研究方向：新藥研發(fā)；E-mail：liuyg0228@163.com