席加喜，張華君，陳曉宇

（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，南寧　530021）

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對萬古霉素致腎損傷模型大鼠的保護(hù)作用及其機(jī)制研究

席加喜＊，張華君，陳曉宇#

（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，南寧530021）

目的：研究丹參酮ⅡA（TSⅡA）磺酸鈉注射液對萬古霉素（VAN）致腎損傷模型大鼠的保護(hù)作用及其機(jī)制。方法：將72只大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、陽性對照組（氨磷汀，1 mg/kg）和TSⅡA磺酸鈉注射液低、中、高劑量組（15、30、60 μg/kg），每組12只。除空白組外，其余各組大鼠均于尾iv VAN（200 mg/kg）復(fù)制腎損傷模型，造模成功后給藥組大鼠每天ip相應(yīng)藥物1次，空白組和模型組大鼠ig生理鹽水，連續(xù)10 d。測定大鼠尿中24 h蛋白量及N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）、人腎損傷因子1（KIM-1）水平，測定血清中胱抑素C（Cys C）、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）和腎組織勻漿中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、一氧化氮（NO）水平，并觀察腎組織的病理變化。結(jié)果：與空白組比較，模型組大鼠血清中Cys C、Scr、BUN水平，尿中24 h蛋白量和NAG、KIM-1水平以及腎組織中MDA、NO水平均明顯升高，腎組織中SOD、GSH-Px水平明顯降低（P＜0.01）；病理結(jié)果顯示，模型組大鼠發(fā)生腎小管濁腫、刷狀緣脫落，腎小管上皮細(xì)胞崩解、脫落等腎損傷病變。與模型組比較，各給藥組大鼠血清中Cys C、Scr、BUN水平，尿中24 h蛋白量和NAG、KIM-1水平，以及腎組織中MDA、NO水平均明顯降低，且腎組織中SOD、GSH-Px水平明顯升高（P＜0.05或P＜0.01）；腎臟的病理變化明顯減輕。結(jié)論：TSⅡA磺酸鈉注射液能有效改善VAN所致大鼠腎損傷，其機(jī)制可能與抑制大鼠體內(nèi)的氧化反應(yīng)有關(guān)。

萬古霉素；腎損傷；丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液；氧化指標(biāo)；保護(hù)作用；機(jī)制；大鼠

萬古霉素（VAN）是一種糖肽類抗生素，對革蘭陽性菌有強(qiáng)大的殺菌作用，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）所致嚴(yán)重感染的重要藥物［1-2］，也是常用的抗菌藥物之一［3］。VAN通過腎臟排泄，具有明顯的腎毒性。國外研究表明，VAN腎毒性發(fā)生率約為5%～25%［4］。目前，關(guān)于VAN致腎損傷的機(jī)制尚不清楚，但有研究認(rèn)為其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激有關(guān)，VAN可能通過間接生成與炎癥相關(guān)的氧自由基，致使細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)變性及DNA損傷，從而導(dǎo)致腎細(xì)胞損傷［5］。目前臨床多采取調(diào)整給藥劑量和監(jiān)測血藥濃度的方法來減少VAN腎毒性［6-7］，但患者個體差異較大，即便嚴(yán)格根據(jù)患者肌酐（Scr）清除率控制藥物劑量和連續(xù)藥物濃度監(jiān)測也不能確保使每一位患者獲益［8-10］。

丹參酮ⅡA（TSⅡA）磺酸鈉注射液是由中藥丹參中的有效成分制成的，具有抗炎抑菌、清除自由基、抗氧化、保肝及改善肝功能、抗癌、改善血循環(huán)等廣泛的藥理作用［11-12］，故筆者研究了其對VAN致腎損傷大鼠腎功能指標(biāo)及其氧化指標(biāo)的影響，探討其對VAN致腎損傷模型大鼠的保護(hù)作用及其機(jī)制，為TsⅡA磺酸鈉注射液的應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)參考。

1　材料

1.1儀器

CX41-RFL型熒光顯微鏡（日本Olympus公司）；30328型石蠟切片機(jī)（德國Leica公司）；CF16RXⅡ型高速冷凍離心機(jī)（日本Hitachi公司）；721型分光光度計(jì)（上海分析儀器總廠）。

1.2藥品與試劑

TSⅡA磺酸鈉注射液（上海第一生化藥業(yè)有限公司，批號：1503022，規(guī)格：10 mg/5 ml）；注射用氨磷?。ù筮B美羅大藥廠，批號：53110301，規(guī)格：每支0.4 g）；注射用VAN（禮來蘇州制藥有限公司，批號：C467438，規(guī)格：每支500 mg）；丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）、Scr、尿素氮（BUN）、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）測定試劑盒以及總蛋白測定試劑盒［用于尿24 h蛋白量（Upro/24 h）測定］（南京建成生物工程研究所，批號：20140117、20140109、20131202、20131231、2011231、20140118、20131225、20140208）；大鼠半胱氨酸蛋白酶抑制劑胱抑素C （Cys C）酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）檢測試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司，批號：ml003138）；人腎損傷因子1（KIM-1）ELISA試劑盒（上海達(dá)為科生物科技有限公司，批號：201303）。

1.3動物

成年健康清潔級SD大鼠，72只，♂，體質(zhì)量180～200 g，由廣西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供［試驗(yàn)動物生產(chǎn)許可證號為SCXK（桂）2003-0030］。大鼠飼養(yǎng)于溫度為（23±1）℃、濕度為60%、明暗各12 h的清潔級動物實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，自由飲水、進(jìn)食，實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性喂養(yǎng)1周。

2　方法

2.1動物分組、造模與給藥

將72只大鼠隨機(jī)分為6組，即空白組、模型組、陽性對照組（氨磷汀，1 mg/kg）和TSⅡA磺酸鈉注射液低、中、高劑量組（記為TSⅡA-L、TSⅡA-M、TSⅡA-H組，給藥劑量分別為15、30、60μg/kg），每組12只。除空白組大鼠ip 0.9%氯化鈉注射液外，其余各組大鼠ip VAN（200 mg/kg）復(fù)制腎損傷模型。并于造模同時ip相應(yīng)藥物，每天1次，連續(xù)10 d。陽性對照組氨磷汀劑量由人臨床常規(guī)劑量按照體表面積法換算后而得，為臨床用量的6.45倍；TSⅡA低、中、高劑量設(shè)置則結(jié)合TSⅡA磺酸鈉注射液臨床成人用量的范圍和預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，分別為成人劑量的3、6、12倍。

2.2尿液中KIM-1、Upro/24h、NAG水平測定

實(shí)驗(yàn)期間動物自由攝食、飲水，予正常飲食喂養(yǎng)。于給藥的最后一天收集大鼠24 h尿液，分別測定尿中KIM-1、Upro/24 h、NAG水平。其中，KIM-1采用ELISA法測定；Upro/24 h采用考馬斯亮藍(lán)法測定；NAG采用對硝基酚比色法測定。實(shí)驗(yàn)操作按照相關(guān)試劑盒說明書進(jìn)行。

2.3血清中Cys C、BUN、Scr水平測定

給藥結(jié)束后1 d，各組大鼠ip 20%烏拉坦（4 ml/kg）麻醉，腹主動脈取血4 ml，以1 300×g離心10 min，取上清，檢測血清中Cys C、BUN、Scr水平。其中，Cys C水平采用ELISA法測定；BUN水平采用二乙酰一肟法測定；Scr水平采用苦味酸法測定。各指標(biāo)檢測實(shí)驗(yàn)操作按照相關(guān)試劑盒說明書進(jìn)行。

2.4腎組織病理觀察

取血完成后處死大鼠，取出腎臟，沿冠狀面切成兩半。取一半腎組織用10%甲醛固定，石蠟包埋、切片（厚度為5μm），37℃烘干12 h，然后進(jìn)行蘇木精-伊紅（HE）染色，觀察腎組織病理形態(tài)變化。

2.5腎組織勻漿中SOD、GSH-Px、MDA、NO水平測定

取“2.4”項(xiàng)下剩余腎組織，加細(xì)胞裂解液勻漿，取上清液，測定腎組織上清液中SOD、GSH-Px、MDA、NO水平。其中，SOD活性采用黃嘌呤氧化法測定；GSH-Px活性采用分光光度法測定（測定412 nm波長處的光密度值）；MDA含量采用硫代巴比妥酸（TBA）法測定；NO水平采用硝酸還原酶法測定。各指標(biāo)檢測操作按照相應(yīng)試劑盒說明書進(jìn)行。

2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。計(jì)量資料以±s表示，多組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　結(jié)果

3.1TSⅡA磺酸鈉注射液對大鼠尿液中KIM-1、Upro/24 h、NAG水平的影響

與空白組比較，模型組大鼠尿液中KIM-1、Upro/24 h、NAG水平顯著升高（P＜0.01）。與模型組比較，除TSⅡA-L組大鼠KIM-1水平降低不顯著外，其余各給藥組大鼠上述指標(biāo)均顯著降低（P＜0.05或P＜0.01），且呈一定的劑量依賴性；但隨著TSⅡA磺酸鈉注射液劑量的增大，上述指標(biāo)均未降至正常水平。各組大鼠尿液中KIM-1、Upro/24 h、NAG水平測定結(jié)果見表1。

表1　各組大鼠尿液中KIM-1、Upro/24 h、NAG水平測定結(jié)果（±s，n=12）Tab 1　Levels of KIM-1，Upro/24 h and NAG in urine of rats in each group（±s，n=12）

表1　各組大鼠尿液中KIM-1、Upro/24 h、NAG水平測定結(jié)果（±s，n=12）Tab 1　Levels of KIM-1，Upro/24 h and NAG in urine of rats in each group（±s，n=12）

注：與空白組比較，＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.blank group，＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01

NAG，U/L 2.08±0.220 6.42±0.781＊3.90±0.524##4.80±0.372##3.98±1.022##3.77±0.272##組別空白組模型組陽性對照組TSⅡA-L組TSⅡA-M組TSⅡA-H組KIM-1，μg/L 0.44±0.036 2.78±0.821＊2.51±0.271##2.71±0.756 2.66±0.930#2.42±0.152##Upro/24 h，mg 6.00±1.380 16.02±3.261＊7.03±1.332##9.08±2.442##7.58±1.692##6.23±1.652##

3.2TSⅡA磺酸鈉注射液對大鼠血清中Cys C、BUN、Scr水平的影響

與空白組比較，模型組大鼠血清中Cys C、BUN、Scr水平顯著升高（P＜0.01）。與模型組比較，除TSⅡA-L組大鼠血清中BUN水平降低不顯著外，其余各組大鼠上述指標(biāo)均顯著降低（P＜0.05或P＜0.01），且呈一定的劑量依賴性；且隨著TSⅡA磺酸鈉注射液劑量的增大，上述指標(biāo)可以降至正常水平。各組大鼠血清中Cys C、BUN、Scr水平測定結(jié)果見表2。

表2　各組大鼠血清中Cys C、BUN、Scr水平測定結(jié)果（±s，n=12）Tab 2　Levels of Cys C，BUN and Scr in serum of rats in each group（±s，n=12）

表2　各組大鼠血清中Cys C、BUN、Scr水平測定結(jié)果（±s，n=12）Tab 2　Levels of Cys C，BUN and Scr in serum of rats in each group（±s，n=12）

注：與空白組比較，＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.blank group，＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01

Scr，μmol/L 87.00±14.980 132.67±11.701＊116.78±11.341#122.56±26.992#121.01±14.042#92.03±18.892##組別空白組模型組陽性對照組TSⅡA-L組TSⅡA-M組TSⅡA-H組Cys C，mg/L 0.45±0.073 0.76±0.056＊0.68±0.029#0.64±0.091##0.62±0.042##0.56±0.056##BUN，mmol/L 9.02±1.480 12.98±0.671＊10.45±2.114#12.02±4.982 11.24±0.902#9.54±0.722##

3.3TSⅡA磺酸鈉注射液對大鼠腎組織勻漿中SOD、GSH-Px、MDA、NO水平的影響

與空白組比較，模型組大鼠腎組織勻漿中SOD、GSH-Px水平明顯降低，MDA、NO水平明顯升高（P＜0.01）。與模型組比較，各給藥組大鼠腎組織中SOD水平升高，MDA、NO水平降低；陽性對照組和TSⅡA-M、TSⅡA-H組大鼠腎組織中GSHPx水平升高（P＜0.05或P＜0.01），呈一定的劑量依賴性；且隨著TSⅡA磺酸鈉注射液劑量的增大，上述指標(biāo)能降低或升高至正常水平。各組大鼠腎組織中SOD、GSH-Px、MDA、NO水平測定結(jié)果見表3。

表3　各組大鼠腎組織中SOD、GSH-Px、MDA、NO水平測定結(jié)果（±s，n=12）Tab 3　Levels of SOD，GSH-Px，MDA and NO in renal tissue of rats in each group（±s，n=12）

表3　各組大鼠腎組織中SOD、GSH-Px、MDA、NO水平測定結(jié)果（±s，n=12）Tab 3　Levels of SOD，GSH-Px，MDA and NO in renal tissue of rats in each group（±s，n=12）

注：與空白組比較，＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.blank group，＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01

NO，μmol/mg 0.148±0.121 0.223±0.167＊0.158±0.203##0.186±0.127#0.168±0.114##0.151±0.152##組別空白組模型組陽性對照組TSⅡA-L組TSⅡA-M組TSⅡA-H組SOD，U/mg 267.39±23.020 116.35±45.291＊230.67±19.671##179.02±76.332##220.35±42.982##267.58±14.252##GSH-Px，U/mg 300.02±77.980 211.56±43.111＊284.11±22.882##245.95±46.582 288.15±37.842##292.15±69.972##MDA，nmol/mg 4.69±0.450 6.77±0.731＊4.12±0.512##4.98±0.542#4.72±0.512##3.86±0.882##

3.4TSⅡA磺酸鈉注射液對大鼠腎組織形態(tài)的影響

HE染色結(jié)果顯示，空白組大鼠腎小球和腎小管形態(tài)正常、結(jié)構(gòu)清晰，無異常病理表現(xiàn)。模型組大鼠腎小管濁腫、刷狀緣脫落，腎小管上皮細(xì)胞崩解、脫落及空泡變性，腎小管內(nèi)偶見透明管型、基底膜裸露，腎小管基底膜增厚、萎縮或斷裂，炎性細(xì)胞呈多灶性浸潤，主要的炎性細(xì)胞浸潤部位在血管、腎小管周圍及部分腎小球周圍。各給藥組大鼠腎組織上述癥狀均呈不同程度減輕，并隨著TSⅡA磺酸鈉注射液劑量的增加，大鼠腎組織損傷程度減輕更明顯。各組大鼠腎組織病理觀察結(jié)果見圖1。

圖1　各組大鼠腎組織病理觀察結(jié)果（HE染色，×400）Fig 1　Pathological observation of renal tissue of rats（HE staining，×400）

4　討論

研究發(fā)現(xiàn)，氧化性損傷可能是VAN引起腎功能損傷的主要原因，而氧化應(yīng)激反應(yīng)及在氧化過程中產(chǎn)生的多種代謝產(chǎn)物一方面直接損傷細(xì)胞核酸、蛋白質(zhì)、黏多糖和脂類物質(zhì)，另一方面通過多種途徑激活細(xì)胞內(nèi)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起組織細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致有功能的腎小管、腎小球和腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害和壞死，產(chǎn)生腎功能短時間內(nèi)急劇衰退，表現(xiàn)為急性腎功能損害［13-14］。本研究以VAN致腎損傷的可能機(jī)制——氧化損傷為研究點(diǎn)，是目前前人對TSⅡA磺酸鈉注射液研究中所欠缺的。同時目前臨床上對VAN致腎損傷沒有有效的防治藥物。筆者在長期的臨床觀察實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TSⅡA磺酸鈉注射液與VAN聯(lián)合使用時，發(fā)生腎功能損傷的病例明顯減少。因此，本研究采用TSⅡA磺酸鈉注射液為研究對象，一方面，觀察了BUN、Scr、Cys C、Upro/24 h、NAG等反映腎功能的特異性、敏感性指標(biāo)；另一方面，觀察了SOD、GSH-Px、MAD、NO等氧化相關(guān)性指標(biāo)。

氨磷汀為一種有機(jī)硫化磷酸化合物，其在組織中被與細(xì)胞膜結(jié)合的堿性磷酸酶水解脫磷酸后，成為具有活性的代謝產(chǎn)物WR-1065。氨磷汀化學(xué)結(jié)構(gòu)式為H2N（-CH2）3-NH（-CH2）2-SH，因巰基具有清除組織中自由基的作用，這與TSⅡA磺酸鈉注射液的抗氧化作用和VAN致腎損傷的機(jī)制均相關(guān)，故本實(shí)驗(yàn)選其作為陽性對照藥。

本研究結(jié)果顯示，與空白組比較，模型組大鼠腎組織中Scr、BUN、NAG和Cys C等反映腎功能的指標(biāo)顯著降低，這提示模型組大鼠產(chǎn)生了明顯的藥物性腎損傷；同時病理切片鏡下可見明顯的病理改變，以腎小管細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變和細(xì)胞凋亡等病變?yōu)橹?。給予TSⅡA磺酸鈉注射液后，大鼠腎組織中Scr、BUN和Cys C等指標(biāo)不同程度升高，這提示其對VAN所致腎損傷有一定的保護(hù)作用。模型組大鼠腎組織中氧化指標(biāo)SOD、GSH-Px活性的升高和MAD、NO活性的降低提示VAN激活了模型組大鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致氧化性指標(biāo)異常；而TSⅡA磺酸鈉注射液各劑量組大鼠氧化性指標(biāo)均出現(xiàn)不同程度的改善，這提示TSⅡA磺酸鈉注射液可能通過其抗氧化作用而保護(hù)VAN致腎損傷模型大鼠的腎功能。而氧化反應(yīng)的抑制可減少大鼠體內(nèi)活性氧的含量，從而減少活性氧對腎小管上皮細(xì)胞的損傷和凋亡。此外，文獻(xiàn)研究顯示，VAN在血藥濃度達(dá)80～100 mg/L時易引發(fā)耳腎毒性［15］。本實(shí)驗(yàn)中VAN劑量設(shè)計(jì)為200 mg/L，考慮設(shè)計(jì)較高劑量以保證VAN腎毒性模型能成功建立。但是在實(shí)驗(yàn)過程中筆者觀察到模型組大鼠與實(shí)驗(yàn)組大鼠的日常活動（包括攝食、飲水、精神狀態(tài)、體質(zhì)量、皮毛狀況以及聽力等）方面的差異并不明顯，所以筆者認(rèn)為還應(yīng)進(jìn)一步摸索最佳的VAN造模濃度，以獲得更具有代表性的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

綜上，TSⅡA磺酸鈉注射液可顯著改善VAN致腎損傷細(xì)胞的形態(tài)，保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)與形態(tài)，減少細(xì)胞凋亡；同時降低VAN腎損傷大鼠腎組織中BUN、Scr、Cys C水平，升高SOD、GSH-Px活性，降低MDA、NO含量。這提示TSⅡA磺酸鈉注射液保護(hù)VAN腎損傷大鼠腎功能的作用機(jī)制可能與其抗氧化作用有關(guān)。

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（編輯：林靜）

Study on the Protective Effect of TanshinoneⅡASulfonate Injection on Vancomycin-induced Renal Injury Model Rats and Its Mechanism

XI Jiaxi，ZHANG Huajun，CHEN Xiaoyu
（Dept.of Pharmacy，Guangxi Zhuang Autonomous Region People's Hospital，Nanning 530021，China）

OBJECTIVE：To study the protective effect of tanshinoneⅡA（TSⅡA）sulfonate injection against vancomycin （VAN）-induced renal injury model rats and its mechanism.METHODS：72 rats were randomly divided into blank group，model group，positive control group（amifostine，1 mg/kg）and TSⅡAsulfonate injection low-dose，medium-dose and high-dose groups （15，30，60 μg/kg），with 12 rats in each group.Except for blank group，those groups were given VAN（200 mg/kg）intravenously via tail vein to induce renal injury rat model；after modeling，each drug group was given relevant medicine intraperitoneally once a day，and blank group and model group were given normal saline intragastrically for consecutive 10 days.The levels of 24 h protein，NAG and KIM-1 in urine were determined，and those of Cys C，Scr and BUN in serum and those of SOD，MDA，GSHPx and NO in renal homogenate were also determined；the pathological change of renal tissue was observed.RESULTS：Compared with blank group，the levels of Cys C，Scr and BUN in serum，those of 24 h protein，NAG and KIM-1 in urine and those of MDA and NO in renal tissue increased significantly in model group，while the levels of SOD and GSH-Px decreased significantly （P＜0.01）；the pathological slice indicated that model group suffered from renal injury such as kidney tubules albuminoid degeneration，brush border abscission，renal tubular epithelial cell disintegration and abscission.Compared with model group，the levels of Cys C，Scr and BUN in serum，those of 24 h protein，NAG and KIM-1 in urine and those of MDA and NO in renal tissue decreased significantly in treatment groups，while the levels of SOD and GSH-Px in renal tissue increased significantly（P＜0.05 or P＜0.01）；pathological changes of renal tissue were relieved significantly.CONCLUSIONS：TSⅡAsulfonate injection can effectively relieve VAN-induced renal injury in rats，and its mechanism may be associated with inhibiting the oxidative reaction of rats in vivo.

Vancomycin；Renal injury；TanshinoneⅡAsulfonate injection；Oxidation index；Protective effect；Mechanism；Rat

R285

A

1001-0408（2016）22-3081-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.22.17

＊主管藥師。研究方向：抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用。電話：0771-2186165。E-mail：543908024@qq.com

副主任藥師，博士。研究方向：抗感染藥物的臨床應(yīng)用。電話：0771-2186165。E-mail：1534746296@qq.com

2015-11-26

2016-03-28）