粟勁松　郭力維

湖北鐘祥市人民醫(yī)院肝膽外科　鐘祥　431900

?

膽管癌轉(zhuǎn)移的臨床特征和預(yù)后

粟勁松郭力維

湖北鐘祥市人民醫(yī)院肝膽外科鐘祥431900

目的分析膽管癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特點和預(yù)后相關(guān)因素，為提高膽管癌腦轉(zhuǎn)移患者的診斷和治療提供臨床依據(jù)。 方法回顧性研究2005-03—2012-03我院收治的29例膽管癌腦轉(zhuǎn)移患者，其中25例接受腦部腫瘤的放射治療，隨訪患者的生存情況。結(jié)果29例膽管癌腦轉(zhuǎn)移患者中位年齡為62歲。其中20例患者肝內(nèi)膽管癌，9例患者為門靜脈膽管癌。所有患者經(jīng)CT和MRI檢測證實伴隨癌癥腦轉(zhuǎn)移。29例患者中，24例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，5例無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。膽管癌腦轉(zhuǎn)移確診后的中位生存期為10.2周，1 a生存率為13.79%。單因素分析顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、PRA和腦部腫瘤放射治療是影響患者預(yù)后的主要因素。結(jié)論膽管癌腦轉(zhuǎn)移患者生存時間段，大部分患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，PRA、腦部病灶個數(shù)以及能否進行腦部放療是預(yù)后主要因素。

膽管癌；腦轉(zhuǎn)移；預(yù)后

膽管癌(cholangiocarcinoma，CCA)有類似膽管上皮的癌細胞組成，從肝內(nèi)末梢膽管值肝外大膽管均可發(fā)生。按照病變部位可分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和遠端膽管癌。膽管癌是較少見的一種惡性腫瘤，發(fā)病率占全部消化道腫瘤的2%～3%，且近年來有逐漸增高的趨勢[1]。膽管癌的發(fā)病危險因素包括膽管結(jié)石、膽管腺瘤和膽管乳頭瘤狀、病毒性肝炎、肝硬化、原發(fā)性肝硬化膽管炎、潰瘍性結(jié)腸炎等[2]。臨床首發(fā)癥狀主要表現(xiàn)為無痛性黃疸后伴瘙癢、陶土樣便、茶色尿等肝外膽道梗阻癥狀；病變早期多表現(xiàn)為納差、食欲下降、厭油膩、消化不良由于膽管癌發(fā)病隱匿，解剖位置特殊，且早期常常無明顯臨床癥狀，早期診斷指標缺乏且病情發(fā)展又較為迅速，待病人表現(xiàn)出臨床癥狀后就診確診的時候，多數(shù)患者已發(fā)生局部浸潤或血行、淋巴管亦或遠處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)切除的機會，難以達到根除的效果，骨預(yù)后極差，我國膽管癌患者的5 a生存率僅在5%左右[3]。而癌癥細胞的侵襲轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)、患者死亡的主要原因。在CCA患者中，最常見的癌癥轉(zhuǎn)移一般是膽管周圍淋巴結(jié)或者肝實質(zhì)轉(zhuǎn)移[4]。遠距離的癌癥轉(zhuǎn)移在CCA患者中極為罕見，少量的報道主要集中在骨、肌肉，CCA腦轉(zhuǎn)移在國內(nèi)研究中幾乎沒有報道。本研究回顧性分析了我院膽管癌腦轉(zhuǎn)移病例，系統(tǒng)總結(jié)了其臨床特征并隨訪臨床狀況，得到初步結(jié)論，現(xiàn)報道如下。

1　資料和方法

1.1一般資料選擇2005-03—2012-03我院收治的CCA腦轉(zhuǎn)移患者。納入標準：(1) 病理或臨床診斷為CCA，其中臨床診斷和病理等級分級標準依據(jù)為中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會肝臟外科學(xué)組制定的標準[5]；(2)根據(jù)患者癥狀，結(jié)合腦部CT或者MR，影像學(xué)上均出現(xiàn)腦占位病灶，且血供應(yīng)豐富，伴或不伴病灶內(nèi)出血及周圍水腫；(3) 均有血生化、血常規(guī)和CA19-9、CA125和CEA腫瘤標記物數(shù)據(jù)。根據(jù)納入標準選取CCA腦轉(zhuǎn)移患者29例，男20例，女9例，年齡47～79歲，中位年齡63歲。

1.2方法回顧既往病史，記錄所有患者腦轉(zhuǎn)移前的膽管瘤情況和腫瘤轉(zhuǎn)移情況，根據(jù)TMN系統(tǒng)對膽管癌進行分期，以獨立遞歸分級指數(shù)(recursive partitioning analysis，RPA)作為預(yù)后分析?；颊叽_診為腦轉(zhuǎn)移后，根據(jù)患者的需求和臨床醫(yī)生的指導(dǎo)，給予全顱放療，全顱放療劑量為40 Gy/20次，對于影像學(xué)上可見的確切的病灶，可以用伽馬刀或者三維適形放療縮野。對于適合進行手術(shù)治療的患者行膽囊切除術(shù)。

1.3觀察指標2012-03—2015-03通過電話隨訪患者的生存狀況，記錄患者死亡原因為肝膽病未控制、顱內(nèi)腫瘤致死或其他原因。膽管癌生存期為診斷腦轉(zhuǎn)移到死亡或末次隨訪時間。本研究中，所有患者隨訪記錄正常，無失訪。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 15.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。通過卡方檢驗，確定各臨床指標與生存之間的關(guān)系，以P<0.05作為該因素對生存時間有顯著性影響；將單因素考察分析中有顯著性差異的因素使用COX回歸進行多因素分析。通過Kaplan-Meir法計算生存期。

2　結(jié)果

2.1一般資料29例CCA合并腦轉(zhuǎn)移患者，男20例，女9例；而膽管癌患位于肝內(nèi)20例，肝門部9例；KPS(Karnofsky performance status))評分中，<70者22例，≥70者7例；RPA預(yù)后中，為1～2分6例，3分22例；TMN疾病分級顯示，Ⅲ級4例，IV級24例；而患者中適合接受且選擇接受全顱放療者25例，4例未接受任何針對腦轉(zhuǎn)移的治療措施。

2.2臨床特點和影響生存時間的相關(guān)性分析如表2結(jié)果所示，單因素分析顯示，PRA等級(P=0.013)、腦轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目(P=0.004)、是否接受放療(P=0.014)和中樞神經(jīng)癥狀(P=0.035)與生存時間顯著相關(guān)。而性別(P=0.514)、年齡(P=0.317)和PMN等級(P=0.104)與生存時間無明顯關(guān)系。

表2　29例膽管癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特征與預(yù)后間的關(guān)系　(n)

2.3影響患者生存多因素分析從表3結(jié)果可知，中樞神經(jīng)癥狀(P=0.042)、腦轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目(P=029)和接受全顱照射(P=0.004)是影響患者預(yù)后的主要因素。其中腦轉(zhuǎn)移的腫瘤數(shù)目和不能接受放療相對危險度高，生存期短。

表3　29例膽管癌腦轉(zhuǎn)移患者生存情況的多因素分析

3　討論

膽管癌的治療經(jīng)歷了近百年的歷史，但至今都未取得突破性的進展，療效不理想。手術(shù)切除扔是目前膽管癌根治的唯一有效方法。但由于膽管癌早期常常無明顯臨床癥狀，早期診斷指標缺乏且病情發(fā)展又較為迅速，經(jīng)確診后僅有不到30%的病人有機會接受根治性手術(shù)，但是由于特殊的生物學(xué)特性和解剖位置，即使獲得根治性切除的患者其3 a生存率也僅30%，5 a生存率則小于10%[7]。大量研究表明，膽管癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移是遏制其綜合治療整體水平提高的瓶頸[8-9]。膽管癌腦轉(zhuǎn)移非常罕見，在東南亞國家可能發(fā)病率僅0.15%。但該發(fā)病率可能被遠遠低估。因大多數(shù)患者確診CCA時，發(fā)病已到達晚期，生存率低，因此大多數(shù)CCA患者并不會進行腦部的影像學(xué)檢查，使得一些潛在的CCA腦轉(zhuǎn)移患者未被記錄；且CCA腦轉(zhuǎn)移并不是一個高度血管化的腫瘤，不易判斷。Chindaprasirt等[10]認為，當(dāng)CCA患者伴頭疼、行動遲緩、意識模糊等，很有可能是由于膽管腫瘤細胞腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的。

盡管樣本量較小(n=29)，本實驗對膽管癌腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險因素的總結(jié)還是有初步的結(jié)論。PRA評分、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腦轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目及患者能否接受放療都能顯著影響患者的生存期；而性別、年齡已經(jīng)TMN等級與患者生存期無顯著影響。在多因素風(fēng)險分析中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目和能否接受放療是膽管癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后質(zhì)量的風(fēng)險因素。其中腦轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目和不能接受放療是影響患者生存期的高危因素。腦轉(zhuǎn)移腫瘤的數(shù)目多，且不能耐受放療的患者生存期短。值得注意的是，本研究中所有CCA腦轉(zhuǎn)移患者均為肝內(nèi)膽管癌和門靜脈膽管癌，未出現(xiàn)遠端膽管癌。且肝內(nèi)膽管癌伴隨腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率顯著高于門靜脈膽管癌伴隨腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率。提示我們，遠端膽管癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的幾率可能遠遠低于肝內(nèi)和門靜脈膽管癌患者。CCA腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，本研究中患者中位生存期僅為10.2周；確診后1 a生存率僅為13.79%。由于生存期較差，部分患者不愿意接受放療和腦部手術(shù)治療，影響患者治療質(zhì)量。臨床上需要與患者多交流溝通，提高患者治療順應(yīng)性，增加患者生存期。

綜上所述，膽管癌伴隨腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率較其他惡性腫瘤低。膽管瘤腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀幾率高，病情進展快?；颊叩纳嫫谂c患者PRA等級、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腦轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)量以及能否接受放療顯著相關(guān)。PRA等級低、腦轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)量少的患者預(yù)后較好，能接受放療的患者生存期比失去放療機會的患者長。

[1]王草葉，趙翰林.膽管癌診治的最新進展[J].中華肝膽外科雜志，2010，16(5)：396-400.

[2]中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組.肝門部膽管癌診斷和治療指南(2013版)[J].中華外科雜志，2013，51(10)：150-151.

[3]陳汝福.肝門部膽管癌診治進展[J].臨床外科雜志，2011，19(11)：739-741.

[4]劉磊，黃強，劉臣海，等.肝外膽管癌神經(jīng)及脈管浸潤轉(zhuǎn)移的危險因素[J].腫瘤，2012，32(5)：376-379.

[5]國際肝膽胰學(xué)會中國分會，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會肝臟外科學(xué)組，Hepatic，Surgery，等.膽管癌診斷與治療--外科專家共識[J].臨床肝膽病雜志，2015，31(1)：12-16.

[6]周少君，黃志勇.肝內(nèi)膽管癌根治性切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素分析[J].中國普通外科雜志，2014，23(8)：1 024-1 029.

[7]彭承宏，程坤.肝門部膽管癌手術(shù)方式的正確選擇[J].中華消化外科雜志，2012，11(1)：11-14.

[8]李麗芳，趙志強，馬文婷.肝外膽管癌神經(jīng)及脈管浸潤轉(zhuǎn)移的危險因素分析及干預(yù)對策[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(18)：13-14.

[9]劉博，王敬，黃曉強，等.膽管癌皮膚轉(zhuǎn)移六例報告[J].中華普通外科雜志，2010，25(11)：910-912.

[10]Chindaprasirt J，Sookprasert A，Sawanyawisuth K，et al.Brain metastases from cholangiocarcinoma：a first case series in Thailand[J].Asian Pac J Cancer Prev，2012，13(5)：1 995-1 997.

(收稿2015-08-12)

R735.3+8

A

1673-5110(2016)17-0035-02