李　超，史博穎

(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京　100081)

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HIV非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的研究進(jìn)展

李超，史博穎

(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京100081)

獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)即艾滋病是由人類免疫缺陷病毒感染而導(dǎo)致的人體防御機(jī)制機(jī)能缺陷，從而引發(fā)的機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的臨床綜合征。根據(jù)作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑主要分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本文詳細(xì)闡述上述HIV非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的研究進(jìn)展。

HIV; 逆轉(zhuǎn)錄酶; 非核苷類抑制劑

獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)即艾滋病是由人類免疫缺陷病毒感染而導(dǎo)致的人體防御機(jī)制機(jī)能缺陷[1]，從而引發(fā)的機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的臨床綜合征[2]。1981年美國(guó)疾病控制中心首次報(bào)告艾滋病臨床病例以來，艾滋病病毒在全球范圍內(nèi)的傳播速度驚人，已經(jīng)成為人類前所未有的最具毀滅性的疾病之一。而中國(guó)自1985年發(fā)現(xiàn)首例AIDS患者以來，感染人數(shù)呈遞增趨勢(shì)[3-4]。

逆轉(zhuǎn)錄酶是抗HIV藥物的一個(gè)重要靶點(diǎn)。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶是目前主流的抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[5-6]。其中非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑研究的更為深入，本文詳細(xì)闡述HIV非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的研究進(jìn)展。

1　非核苷類逆轉(zhuǎn)酶抑制劑

1.1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的作用機(jī)制

非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑結(jié)合于HIV逆轉(zhuǎn)錄酶上的一個(gè)非底物結(jié)合的變構(gòu)部位，該結(jié)合部位與底物結(jié)合中心的距離非常接近，僅具有10 ?左右，并由芳香族氨基酸Tyr181、Tyr188、Phe227、Trp229、Tyr232組成疏水的袋狀結(jié)構(gòu)(NNIBP)。當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄酶的構(gòu)象與非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶的構(gòu)象發(fā)生互補(bǔ)性重排時(shí)，其通過產(chǎn)生疏水性的作用力而使兩者結(jié)合在一起，從而使p66中含有催化活性的天冬氨酸殘基(Asp110、Asp185和Asp186)所在的β片層發(fā)生重新定位，形成類似p51亞基催化部位的構(gòu)象而失去催化活性。因此，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是通過底物結(jié)合部位的構(gòu)象來抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性。研究表明，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合時(shí)能夠形成一種蝴蝶狀的構(gòu)型，這一構(gòu)型正好嵌入到逆轉(zhuǎn)錄酶上的變構(gòu)部位的袋狀口袋[7]。

1.2非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類型

非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同可以分為以下幾類：

1.2.1四氫咪唑苯并二氮雜草酮(TIBO)類似物

奈韋拉平是本類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的代表藥，通過阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶催化的化學(xué)反應(yīng)而發(fā)揮作用。由于單用奈韋拉平很快引起耐藥株的出現(xiàn)，在臨床上通常與齊多夫定聯(lián)合使用。若以奈韋拉平的內(nèi)酰胺橋替換為雜環(huán)，能夠很大程度上提高抗HIV活性。另外，另一系列TIBO抑制劑如R-82913和R-82150也能夠獲得較好的抗HIV活性，并且通過構(gòu)效關(guān)系的研究七元二氮雜環(huán)是抗HIV的必要結(jié)構(gòu)[8]。

1.2.2二芳香雜環(huán)呱嗪類似物(BHAP)

地韋拉啶是由輝瑞公司上市的經(jīng)典的BHAP類似物。地拉韋啶與逆轉(zhuǎn)錄酶的結(jié)合不同于其它的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其是第二個(gè)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，目前需要與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，即采用雞尾酒療法進(jìn)行給藥[9]。地韋拉啶也被認(rèn)為第二代抗病毒因子的先驅(qū)

Romero DL等[10]以地韋拉啶為先導(dǎo)物，對(duì)其哌嗪基母體改造成為烷胺基哌嗪基并對(duì)環(huán)上取代基進(jìn)行了擴(kuò)展，經(jīng)過改造后的化合物同樣具有較好的抗HIV活性，具有擴(kuò)大的抗病作用譜，并抑制了病毒的耐藥株對(duì)其他非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥性問題。由于在化合物代謝過程中，在細(xì)胞色素P450的作用下，容易發(fā)生N-去烷基化的作用。所以為了提高3-吡啶基的穩(wěn)定性，Genin MJ等[11]對(duì)BHAP類化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，發(fā)現(xiàn)3位烷氧化合物顯示較好的代謝穩(wěn)定性，雖然結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性有所提高，但是同樣降低了化合物的抗HIV病毒譜。BHAP 類似物中包括雙芳雜環(huán)基硫脲類化合物，其中N-[1-(1-呋喃甲酰甲基)]-N’-[2-(噻唑基)]硫脲對(duì)HIV-1 耐藥株顯示出較強(qiáng)的抑制活性[12]。對(duì)地韋拉啶的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)，吡咯酮類化合物具有較高的抗HIV-1的活性，并且對(duì)耐藥株同樣具有較高的活性[13]。

1.2.3喹唑啉類衍生物

依非韋侖是針對(duì)高病毒載量患者具有較為明確療效的藥物。研究發(fā)現(xiàn)，依非韋倫、拉米夫定、齊多夫定組合而成的三合一配方是HIV雞尾酒療法的最佳組合，該組合療效佳、作用時(shí)間長(zhǎng)、使用方便、且有利于增強(qiáng)奇多夫定和拉米夫定聯(lián)用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的活性，能起到快速的療效。

將依非韋倫進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)，將其結(jié)構(gòu)匯總的炔鍵改為烯鍵，得到DPC-083，其對(duì)臨床得到的HIV耐藥變異株的活性是依非韋倫的7倍。目前已進(jìn)入臨床II期，其證明其是安全有效的，并且DPC083具有良好的口服生物利用度,CNS副作用(如頭昏)和皮疹的發(fā)生頻率也略低于依非韋倫。由于DPC-083與血液中蛋白結(jié)合力較弱，從而藥物在血液中有較高的有效濃度。對(duì)HIV病毒復(fù)制的抑制活性是依非韋倫的1020倍[14]。

與喹唑啉衍生物類似, 對(duì)依非韋倫的母核改造還得到了4,1-苯并氮氧雜罩酮類衍生物, 通過構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，通過修飾3位取代基的空間位阻和化合物分子本身的構(gòu)型, 可以很大程度上提高對(duì)存在K103N的抑制活性。但由于該類化合物的血漿結(jié)合率較高而阻礙其得到更廣泛的應(yīng)用。據(jù)報(bào)道, 喹哇啉的類似物和喹唑啉類似物也具有抗HIV活性，例如通過篩選苯并二嗪類衍生物可以得到一些具有抗HIV活性的化合物[15]。

南開大學(xué)的汪清民等[16]也設(shè)計(jì)了一系列喹唑啉類抗HIV化合物，并且對(duì)HIV有較好的抑制活性；同時(shí)對(duì)煙草花葉病毒也有一定抑制活性。但是化合物毒性以及細(xì)胞活性仍需要進(jìn)一步的研究。

1.2.4TSAO類似物

TSAO類化合物在人體幾種細(xì)胞系均具有抗癌活性，如MT-4，CEM-SS等。對(duì)HIV幾種不同亞型具有一定的抑制作用。TASO-T類化合物是在TSAO-嘌呤或TSAO-嘧啶類化合物的N位引入甲基，其結(jié)構(gòu)嚴(yán)格遵守蝴蝶型構(gòu)型。TSAO-T類化合物不僅不降低抗HIV活性還可以較大程度上減少其細(xì)胞毒性，很大程度提高了治療指數(shù)。

目前也有研究表明，TSAO的C3位置引入Br取代特別是I取代能提高抗病毒活性[17]。

1.2.5HEPT類似物

HEPT類化合物作為 NNRTIs的較為經(jīng)典的一類化合物，是結(jié)構(gòu)中含有核苷堿基且不含糖環(huán)，而具有抗HIV活性的非核苷類化合物，由于其具有較強(qiáng)的交叉耐藥性，已成為國(guó)內(nèi)外眾HIV藥物開發(fā)的研究重點(diǎn)。目前代表性化合物為MKC-442即TNK-651.HEPT類似物的結(jié)構(gòu)修飾主要有可以被修飾的位點(diǎn)較多，如N-1位側(cè)鏈、2,3,4位的修飾、C-5位、C-6位以及6位苯硫基均可以進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)修飾。通過研究HEPT化合物結(jié)構(gòu)與酶的作用方式，可以給HEPT類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾提供更多的參考。

如劉俊義[18-19]課題組就以TNK-651為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)并合成出了一系列HEPT類似物，并均有良好的抗HIV活性。其將5位異丙基替換為I原子，Br原子，二甲胺，同樣具有抗HIV活性。上述5位改造的化合物相比奈韋拉平高出38～2319倍。5位為碘原子活性最好，二甲胺次之，溴原子最弱。構(gòu)效關(guān)系研究顯示，6為芳環(huán)二甲基的引入能夠增強(qiáng)分子與保守的Trp229的相互作用，同時(shí)調(diào)節(jié)N-1側(cè)鏈的末端苯環(huán)；依據(jù)基團(tuán)空間位阻，將5位的異丙基等烷基基團(tuán)，替換為碘原子等具有類似空間位阻的鹵素原子后，不僅具有抗HIV活性，并能夠增加耐藥株的活性。

孟歌等[20]在研究構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，以MKC-442 為先導(dǎo)化合物，借助CADD輔助藥物設(shè)計(jì)，萘甲基取代芐基以增加分子空間體積，通過篩選，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過修飾后的化合物具有較高的抗HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性，之后再通過改變萘環(huán)取代位置進(jìn)而設(shè)計(jì)不同系列化合物，其抗HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性遠(yuǎn)高于β-取代的化合物，其中1-乙氧甲基-5-異丙基-6-(1-萘甲基)尿嘧啶活性最好，1-芐氧甲基-5-乙基-6-(1-萘甲基)尿嘧啶次之。

SGI 工作站通過模擬HIV逆轉(zhuǎn)錄酶與化合物的對(duì)接機(jī)制[21]，發(fā)現(xiàn)隨著HIV-1 RT NNB 中的α-取代萘甲基的芳香性的增加，化合物分子與底物酶之間疏水性也能夠隨之加強(qiáng)，進(jìn)而提高活性[22]，構(gòu)效關(guān)系表明，萘環(huán)能夠作為新的修飾基團(tuán)，進(jìn)行衍生物的擴(kuò)展[23]。

Jing Tang等[24]根據(jù)多靶點(diǎn)HIV抑制劑的設(shè)計(jì)思路，對(duì)TNK-651為先導(dǎo)化合物進(jìn)行改進(jìn)：將3位N原子上的氫替換為羥基。通過這樣的改造得到的化合物不僅具有抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，發(fā)現(xiàn)其還具有抗HIV整合酶的活性，得到了一種抗HIV雙靶點(diǎn)化合物，提供了一種新的思路。

1.2.6DABOs類似物

DABOs是一類與HEPT一樣同屬于嘧啶酮類的高效非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。經(jīng)過研究表明，將DABOs的嘧啶2-側(cè)鏈氧原子進(jìn)行替換得到C-DABo和N-DABO。其中C-DABOs的活性并沒有達(dá)到預(yù)期效果，反之N-DABOs則具有與DABOs類化合物相似的抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性。

云南大學(xué)的何嚴(yán)萍等[25]也設(shè)計(jì)了一系列S-DABO類抗HIV化合物：

其中R1為C1-3的烷基，R2為C1-6的烷基、取代呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、苯環(huán)等，其化合物具有顯著的抗HIV病毒活性，細(xì)胞毒性低，選擇性指數(shù)高。

首都醫(yī)科大學(xué)的劉暢[26]將S-DAMO類化合物進(jìn)行改進(jìn)：將2為S替換為砜結(jié)構(gòu)，并測(cè)試了此類化合物的抗HIV活性，發(fā)現(xiàn)此類化合物高于奈韋拉平14倍，有可能成為潛在的新一類的抗HIV藥物。

王月平等[27]采用分子全息定量構(gòu)效關(guān)系(HQSAR)方法研究34個(gè)S-DAMBOs類化合物的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系，其能夠很好的反映出化合物結(jié)構(gòu)那些結(jié)構(gòu)片段，與抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性是較為相關(guān)的，并且是如何作用的，直觀形象的指明了S-DAMOs化合物對(duì)活性起重要作用的結(jié)構(gòu)與片段：如C-6位取代基為環(huán)己甲基的S-DABOs的活性比為芐基或萘甲基取代類似物的活性好；C’-2和C’-6上的H并不是體現(xiàn)活性的必須結(jié)構(gòu)，所以可以針對(duì)該位置進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以提高化合物對(duì) HIV-1的抑制能力。該方法能夠指導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化。

1.2.7吡啶類

吡啶類抗HIV化合物中一種比較重要的一類是：吡啶酮類化合物。李阿敏[28]等設(shè)計(jì)并合成了一系列的吡啶酮類化合物：以4-(環(huán)己基甲基氧)-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮-3-羧酸乙酯為先導(dǎo)物，根據(jù)生物電子等排原理和氫鍵作用等理論，設(shè)計(jì)出一類相關(guān)結(jié)構(gòu)的新分子。通過改變3,4,6位取代基，進(jìn)而通過化合物分子構(gòu)象的改變而增加抑制HIV活性。其中，化合物4位2-甲基環(huán)己基具有較好的柔性，可更好的適應(yīng)RT酶的結(jié)合口袋，且對(duì)變異株也有一定的作用，使與逆轉(zhuǎn)錄酶的作用力增強(qiáng)；增大5位取代基的空間位阻作用，是其能夠影響化合物4位環(huán)己基的空間構(gòu)象，同時(shí)改變其電性效應(yīng)，從而增強(qiáng)化合物分子能夠與疏水性口袋的氨基酸殘基的結(jié)合能力，通過酶的構(gòu)象的改變進(jìn)而獲得更優(yōu)的抗HIV活性。合成的化合物抗HIV活性為奈韋拉平的5～200倍，活性最好的化合物能夠達(dá)到納摩爾級(jí)別。

青島文創(chuàng)科技有限公司[29]設(shè)計(jì)了氯吡啶類抗HIV化合物：2-(環(huán)丙胺基)-3-甲酸-4-氯吡啶?？笻IV病毒的活性也能達(dá)到微摩爾級(jí)別。中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所[30]也涉及了一類具有新型骨架的抗HIV活性化合物，分子具有良好的柔性，因此對(duì)HIV耐藥病毒株有較強(qiáng)的抑制活性。

2　展　望

HIV逆轉(zhuǎn)錄酶是HIV-1復(fù)制周期中不可或缺的關(guān)鍵酶之一，是非常具有潛力的抗HIV藥物設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)之一。隨著新型的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶的結(jié)構(gòu)開發(fā)以及新的作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，藥物研究者能夠更加理性和合理的設(shè)計(jì)出效果更加優(yōu)異的新型非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。隨著計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算化學(xué)以及分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的研究發(fā)展，相信抗HIV藥物能取得新的突破。

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Development in HIV Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors

LI Chao, SHI Bo-ying

(Patent Examination Cooperation Center of the Patent Office,StateIntellectualPropertyOffice,Beijing100081,China)

The acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is caused by the human immunodeficiency virus (HIV). The HIV RT inhibitors are divided into two groups, nucleosides and non-nucleosides, according to the chemical structure type and drug action. The research progress of non-nucleoside HIV-1 RT inhibitors was reviewed.

HIV; reverse transcriptase; non-nucleoside HIV-1 RT inhibitors

TQ203.8

A

1001-9677(2016)016-0044-03

共同第一作者：李超(1988- )，男，專利審查員，主要從事有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)明專利實(shí)質(zhì)審查。

史博穎(1986- )，女，專利審查員，主要從事有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)明專利實(shí)質(zhì)審查。