祁欣怡，歐陽(yáng)俊婷，黎綺珊，趙成國(guó)，金元寶，秦書芝

(吉林大學(xué)珠海學(xué)院，廣東　珠?！?19041)

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正交試驗(yàn)法優(yōu)化中藥復(fù)方口腔潰瘍貼膜的制備工藝*

祁欣怡，歐陽(yáng)俊婷，黎綺珊，趙成國(guó)，金元寶，秦書芝

(吉林大學(xué)珠海學(xué)院，廣東珠海519041)

為了優(yōu)化中藥復(fù)方口腔潰瘍貼膜劑的制備工藝，以黃芩、金銀花、青黛、冰片四味藥為主組成治療口腔潰瘍復(fù)方，以PVA17-88(聚乙烯醇)、甘油作為成膜材料，以黃芩苷溶出度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)優(yōu)化成膜材料比例。結(jié)果顯示：最佳工藝是PVA17-88用量為1 g，甘油用量占加水量的0.5%，加水量為成膜材料的5倍。運(yùn)用該法制得中藥復(fù)方口腔潰瘍貼膜平整均勻，粘性好，且脫模性能良好，黃芩苷溶出度較高。正交試驗(yàn)優(yōu)選出的處方組成具有良好的成膜性，工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定，合理可行。

口腔潰瘍；貼膜；制備工藝；正交試驗(yàn)

口腔潰瘍是臨床上最常見的口腔粘膜病，臨床主要表現(xiàn)為口腔內(nèi)散在的橢圓形或圓形小糜爛面，周圍充血水腫，患者自覺疼痛，影響日常生活[1]。中醫(yī)認(rèn)為口腔潰瘍多由火熱引起，故治療上應(yīng)以清熱解毒，散瘀止痛為主。黃芩，金銀花，青黛，冰片組成的中藥復(fù)方具有清熱解毒，散瘀消腫，生肌止痛之功，臨床可用于口腔潰瘍的治療，但在劑型上以散劑為主。本課題以PVA17-88作為成膜材料，PVA17-99作為空白膜材料，采用正交試驗(yàn)進(jìn)行處方工藝優(yōu)化，為將該復(fù)方制成口腔潰瘍復(fù)合膜劑奠定基礎(chǔ)。

1　儀器與試藥

1.1儀器

HH-4數(shù)顯恒溫水浴鍋，江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司；電熱鼓風(fēng)干燥箱，上海一恒科學(xué)儀器有限公司；RCZ8型智能藥物溶出儀，上海黃海；多功能搖擺式粉碎機(jī)，浙江溫嶺市銘大藥材機(jī)械設(shè)備有限公司；紫外分光光度計(jì)，日本島津。

1.2試藥

黃芩(批號(hào)：141001)，廣東龍聯(lián)藥業(yè)有限公司；金銀花(批號(hào)：1404296)，中山市同心藥業(yè)有限公司中藥飲片分公司；冰片，鄭州廣宇食品添加劑有限公司；青黛(批號(hào)：20140301)，四川千方中藥飲片有限公司；甘油，天津市富宇精細(xì)化工有限公司；PVA17-88、PVA17-99，上海銀佳實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司；液體石蠟，天津市富宇精細(xì)化工有限公司。

2　方法與結(jié)果

2.1輔料的選擇

成膜劑：PVA17-88、PVA17-99；增塑劑：甘油；脫模劑：液體石蠟。

2.2中藥細(xì)粉的制備

黃芩、金銀花以水煎煮兩次，第一次1 h，第二次30 min，合并濾液，濃縮成稠膏。將濃縮液、青黛、冰片混合，鼓風(fēng)干燥箱50 ℃干燥，干燥后用高速粉碎機(jī)粉成細(xì)粉，備用。

2.3膜劑的制備

2.3.1載藥膜的制備

將PVA17-88以適宜比例加入蒸餾水24～48 h溶脹，將溶脹的PVA水浴鍋中水浴加熱溶解，放置備用。將藥粉和甘油依次加入PVA溶液中，在研缽中將溶液攪拌至與藥粉充分混合，待混勻后放入60 ℃水浴鍋中靜置脫泡30 min。取上述膜料均勻倒入預(yù)先擦有少量液體石蠟的平板玻璃上，置于干燥陰涼處，干燥即得[2]。

2.3.2空白膜的制備

將PVA17-99以適宜比例加入蒸餾水24～48 h溶脹，將溶脹的PVA溶液90 ℃水浴加熱溶解，加入甘油，靜置，待氣泡消除后備用。

2.3.3復(fù)合膜的制備

于載藥膜上涂空白膜的膠漿，控制厚度為0.2～0.3 mm，自然避光干燥24 h，脫模，避光保存。

2.4正交試驗(yàn)

膜劑處方組成優(yōu)化，選擇A、B、C 三個(gè)因素進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，每個(gè)因素3個(gè)水平。其中因素A為PVA17-88的用量，因素B為甘油的用量(占加水量的百分比)，因素C為加水量(成膜材料的倍數(shù))。因素水平見表1，實(shí)驗(yàn)方案及結(jié)果見表2。

表1　正交試驗(yàn)因素水平

表2　正交設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，按2.3的方法制備9批貼膜，使用溶出儀進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。以黃芩苷作為檢測(cè)指標(biāo)，采用紫外分光光度計(jì)測(cè)定其吸光度，計(jì)算其在不同處方組合中的溶出度，篩選出最佳組合。

表3　方差分析

由表2中的R值可知，3個(gè)因素的大小順序?yàn)锽>C>A，即甘油的用量和加水量對(duì)膜黃芩苷溶出的影響較大。由方差分析可知，甘油的用量對(duì)黃芩苷的釋放影響較大，聚乙烯醇和加水量對(duì)黃芩苷釋放影響不顯著。結(jié)合表2、表3數(shù)據(jù)，最終確定A1B1C1為最佳配比。即PVA用量1 g、甘油的含量0.5%、加水量5倍。

2.5驗(yàn)證試驗(yàn)

按正交試驗(yàn)優(yōu)選出的最佳工藝條件A1B1C1制備膜劑樣品進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證試驗(yàn)(n=3)，結(jié)果膜劑表面光潔完整，具有一定柔韌性，本品的薄膜，因?yàn)榇嬖谇圜?，青黛顏色為較深綠色，質(zhì)地柔軟，有韌性，表面光潔，平整無氣泡，厚度一致。

3　討　論

傳統(tǒng)治療口腔潰瘍的劑型有散劑、甘油劑、軟膏劑等，但這些劑型易被唾液稀釋，局部黏附性差而影響療效。而膜劑能粘附于黏膜表面，即可起到保護(hù)作用，又可起到定位釋放，從而提高療效，因此膜劑成為口腔潰瘍藥物劑型改革的新方向[3]。

大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究均表明，黃芩、金銀花、青黛、冰片四味藥可不同程度的促進(jìn)潰瘍面愈合，減輕粘膜充血水腫，改善口腔潰瘍癥狀，是治療口腔潰瘍的常用藥。本實(shí)驗(yàn)以PVA17-88作為載藥膜材料，PVA17-99作為空白膜材料，將上四味藥制成抗口腔潰瘍復(fù)合膜劑，在單層膜的基礎(chǔ)上外加背襯層，可保護(hù)藥物免受唾液影響，使藥物單向釋放，增大藥物濃度梯度，并可阻擋藥物的不良口感。

聚乙烯醇(PVA)是目前應(yīng)用最廣泛最理想的成膜材料，常用的是PVA17-88、PVA17-99。PVA集合度高，表觀稠度越大，醇稠度越高，粘接強(qiáng)度越強(qiáng)。PVA17-88和PVA17-99的聚合度相同，醇解度不同。PVA17-88作為載藥膜的藥物溶出比PVA17-99作為載藥膜的藥物溶出好[4]，所以我們選擇PVA17-88作為載藥膜的成膜材料，而PVA17-99作為空白膜的成膜材料。

本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，在三個(gè)因素水平中，對(duì)黃芩苷溶出影響最大的是甘油的用量，甘油作為軟化劑和溶劑改進(jìn)劑，制膜時(shí)能增加潤(rùn)滑性，減少摩擦，改進(jìn)膜的表面光澤和外觀，讓膜更有彈性和柔韌。PVA17-88與加水量雖然對(duì)黃芩苷的溶出影響不顯著，但卻是膜劑制備過程中不可缺少的組分，影響著膜劑的成膜性能。最終本實(shí)驗(yàn)優(yōu)化出膜及制備的最優(yōu)組合，穩(wěn)定性、重現(xiàn)性較好，為口腔潰瘍膜劑的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

4　結(jié)　論

本實(shí)驗(yàn)通過正交試驗(yàn)得出成膜材料最佳配比是PVA17-88用量1 g、甘油的用量占加水量的0.5%、加水量為成膜材料的5倍。按正交試驗(yàn)優(yōu)選出的最佳工藝制備的膜劑表面光潔完整，質(zhì)地柔軟，有韌性，表面光潔，平整無氣泡，厚度一致，工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定，合理可行。

[1]徐秀娟,賈海紅,杜亞偉.復(fù)方中藥口腔潰瘍貼膜的研制與質(zhì)量控制[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,17(33):5176-5177.

[2]張帥.兒茶、青黛藥對(duì)治療口腔潰瘍的應(yīng)用研究[D].沈陽(yáng):遼寧中醫(yī)藥大學(xué),2007.

[3]王晉,劉巨厚,王占琴.正交試驗(yàn)優(yōu)化白及成膜材料的制備工藝[J].中國(guó)藥房,2005,16(5):1134-1135.

[4]張宇思,孫達(dá)鋒,朱昌玲.白芨口腔潰瘍貼膜的研究[J].中國(guó)野生植物資源,2014,33(4):68-71.

Optimization of Preparation Technology of Chinese Medicine Compound Oral Ulcer Film by Orthogonal Test*

QI Xin-yi, OUYANG Jun-ting, LI Qi-shan, ZHAO Cheng-guo, JIN Yuan-bao, QIN Shu-zhi

(Zhuhai College of Jilin University, Guangdong Zhuhai 519041, China)

To optimize the preparation technology of Chinese medicine compound oral ulcer film by orthogonal test, taking scutellaria root, honeysuckle, indigo, borneol four herbs medicines based medicine composition for treating oral ulcer compound, using the PVA17-88 (polyvinyl alcohol) and glycerol as membrane materials, the dissolution concentration of baicalin was used as evaluation index, and the proportion of membrane materials was optimized by orthogonal test. Results showed that the best process was PVA17-88 with dosage of 1 gram, glycerol accounted for 0.5% of the amount of water, the amount of water was 5 times as much as that of film forming material. Chinese medicine compound oral ulcer film was smooth, good viscosity and good release performance, and the baicalin dissolution degree was higher. The prescription composition by orthogonal test has good film forming ability, simple process, stable, reasonable and feasible.

oral ulcer; film; preparation technology; orthogonal test

廣東省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：201513684018)。

祁欣怡(1994-)，女，本科生，專業(yè)方向：藥物制劑。

秦書芝(1980-)，女，博士，講師，研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)。

R944.9

A

1001-9677(2016)016-0066-03