楊靚淇，譚向宇，沈文，莊力欽，姜宇，吳清華

肌鈣蛋白單獨與聯(lián)合和肽素早期診斷非ST段抬高型心肌梗死臨床價值的Meta分析

楊靚淇，譚向宇，沈文，莊力欽，姜宇，吳清華

目的：采用Meta分析評價肌鈣蛋白單獨與聯(lián)合和肽素早期診斷非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI） 的臨床價值。

方法：計算機檢索Medline、EMBASE、Cochrane、Pubmed，中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫自1995-01起至2015-10公開發(fā)表的肌鈣蛋白單獨及聯(lián)合和肽素診斷早期NSTEMI的文獻，按納入與排除標準篩選文獻，并通過診斷性研究的質(zhì)量表（QUADAS）評價納入文獻的質(zhì)量。通過Manager 5.2及Meta-DiSc 1.4軟件分析計算肌鈣蛋白單獨及聯(lián)合和肽素診斷早期NSTEMI的總敏感性、總特異性，并繪制綜合受試者工作曲線（SROC），計算SROC下面積（AUC）。

結果：納入文獻11篇，中文1篇。相對于肌鈣蛋白對NSTEMI的早期診斷，肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素對NSTEMI的早期診斷的總敏感性明顯增高（90% vs 75%），但總特異性較低（60% vs 87%）。在SROC曲線中，兩種檢測方法的AUC均＞0.7，但肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素對NSTEMI早期診斷的AUC低于肌鈣蛋白（0.805vs0.891）。

結論：肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素早期診斷NSTEMI具有更好的敏感性，雖然特異性相對降低，但聯(lián)合和肽素升高，可提示患者可能合并有其他疾病，如心力衰竭、卒中等，具有重要的臨床價值。

肌鈣蛋白；和肽素；心肌梗死；Meta分析

Abstract

Objective:To evaluate the clinical effects of troponin alone and troponin combining copeptin in early diagnosis of Non-ST segment elevation myocardial infarction （NSTEMI） by meta-analysis.

Methods:We searched Medline，EMBASE，Cochrane，Pubmed，CNKI and Wanfang database （1995-01 to 2015-10） for the publications of troponin alone and troponin combining copeptin in early diagnosis of NSTEMI. Based on inclusion and exclusion criteria，we screened the literatures and evaluated their quality by QUADAS items. Manager 5.2 and Meta-DiSc 1.4 software were used to study the pooled sensitivity and specificity for troponin alone and troponin combining copeptin in NSTEMI early diagnosis，and to calculate the summary receiver operating characteristic curve （SROC） with the area under curve （AUC）.

Results:There were 11 articles including 1 Chinese article enrolled. For NSTEMI diagnosis，compared with troponin alone，troponin combining copeptin showed the higher sensitivity （90% vs 75%），but lower specificity （60% vs 87%）. For SROC，both AUC were ＞ 0.7，while the AUC of troponin combining copeptin was even lower （0.805 vs 0.891）.

Conclusion:Combination of troponin and copeptin had the better sensitivity for NSTEMI early diagnosis，although it with lower specificity while increased copeptin level might suggest the patients associated with other clinical conditions such as heart failure or stroke which were important in clinical practice.

（Chinese Circulation Journal，2016，31:750.）

胸痛是一種常見的臨床癥狀，可在多種疾病中發(fā)生。由于急性心肌梗死（AMI）發(fā)病率高，常作為臨床首要懷疑的疾病。目前，臨床常根據(jù)患者的癥狀、心電圖聯(lián)合心肌酶譜作為診斷AMI的重要指標。但對于早期發(fā)生非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的患者，心電圖可無特異性變化，心肌酶在血液循環(huán)中可延遲釋放，診斷較難。最近有多項研究發(fā)現(xiàn)［1-3］，和肽素（copeptin）作為一種新型血清標記物，可聯(lián)合肌鈣蛋白（cTn）早期診斷AMI。和肽素在AMI后立即升高，隨時間逐漸降低，3～5 d達到平臺期［4］。而且和肽素能夠提高早期（＜3 h） AMI的診斷，具有很好應用前景。在Raskovalova等［5］Meta分析表明，肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素能夠提高早期診斷AMI的敏感性。由于其在早期診斷NSTEMI的亞組分析中納入研究較少，結論中敏感性及特異性變化幅度不大，且近年來也已進行多項相關臨床研究。因此，再次進行Meta分析對于早期診斷NSTEMI具有重要意義。本文收集了有關肌鈣蛋白單獨與聯(lián)合和肽素對早期STEMII診斷的文獻進行Meta分析，再次研究和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白對早期NSTEMI診斷價值，為和肽素的臨床應用提高依據(jù)。

1　資料與方法

資料檢索：采用計算機檢索Medline、EMBASE、Cochrane、Pubmed，中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索年限為各數(shù)據(jù)庫自1995-01起至2015-10。外文檢索詞：copeptin，Cardiac troponin，Non-ST segment elevation myocardial infarction or NSTEMI，Acute myocardial infarction or AMI，Acute coronary syndrome or ACS。中文檢索詞：和肽素，肌鈣蛋白，急性心肌梗死，非ST段抬高型心肌梗死，急性冠狀動脈綜合征。按照文獻檢索要求對不同數(shù)據(jù)庫制定與之相應的檢索策略，搜集有關肌鈣蛋白單獨與聯(lián)合和肽素對早期NSTEMI診斷的文獻。

納入標準：（1）研究類型：國內(nèi)外已發(fā)表的肌鈣蛋白單獨與聯(lián)合和肽素對早期AMI診斷的對比研究；（2）研究對象：臨床上以典型的AMI癥狀就診，根據(jù)心電圖而懷疑有NSTEMI；（3）評價指標：入院時能夠抽血獲得和肽素、肌鈣蛋白水平（包括超敏肌鈣蛋白），并行冠狀動脈造影者。

排除標準：（1）重復發(fā)表的文獻；（2）在糖尿病患者中進行的研究給予排除；（3）失訪率＞20%的臨床研究；（4）質(zhì)量評估差，信息不準確的文獻。

資料提取、文獻篩選與質(zhì)量評價：由兩位研究者獨立檢索并獲取文獻的題目及摘要，剔除不符合納入標準的文獻，對文獻進行資料提取，對有分歧的文獻，通過討論或由第三研究者決定其是否被納入，并且兩位研究人員交叉核對提取的資料。提取資料的內(nèi)容包括：（1）研究的一般基本信息：時間、地點、研究設計的類型、檢測方法；（2）研究對象的基本信息：人數(shù)、年齡、入選是否隨機、連續(xù)；（3）結果：能夠從文章中提取真陽性、假陽性、真陰性、假陰性等研究指標。采用診斷性研究的質(zhì)量表（QUADAS）［6］的14條標準評價文獻質(zhì)量評估納入研究的方法學質(zhì)量。每條標準均以“是”、“否”、“不清楚”評價。由2名研究者獨立完成，意見不一致時討論解決。

統(tǒng)計學方法：對納入的文獻采用Review Manager 5.2軟件繪制敏感度和特異度的森林圖，采用Meta-DiSc 1.4軟件進行異質(zhì)性檢驗，通過計算Spearman相關系數(shù)判斷文章是否存在閾值效應。對各研究敏感性及特異性采用卡方檢驗，若存在異質(zhì)性，則選用隨機效應模型計算合并指標，反之，采用固定效應模型，按α=0.05水平。最后通過Meta-DiSc 1.4軟件計算綜合受試者工作特征（SROC）曲線，并計算SROC下面積（ AUC），AUC＞0.7提示診斷效能較好。

2　結果

文獻檢索結果（表1）：對各個數(shù)據(jù)庫進行檢索后，搜集英文文獻192篇，中文文獻48篇，通過納入標準和排除標準進行篩選，剔除如動物及基礎實驗、非心肌梗死類的臨床研究、英文述評、未能獲取信息的會議等文章，初步獲取英文文獻28篇，中文文獻11篇，再通過閱讀全文，剔除聯(lián)合診斷STEMI的研究、未能獲取人群基本信息的研究等文章，最終納入英文文獻10篇［7-16］，中文文獻1篇，共計6 955例患者［17］。

異質(zhì)性分析：納入研究的肌鈣蛋白及肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素早期診斷NSTEMI敏感性和特異性詳見表2、3。由于納入人群的種族、試劑選擇等均能夠對研究結果產(chǎn)生影響，可能產(chǎn)生閾值效應。因此，首先檢驗診斷試驗是否存有異質(zhì)性。研究中肌鈣蛋白檢測的Spearman相關系數(shù)（r）=0.482（P=0.133）；肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素檢測的Spearman r=0.367 （P=0.272）。提示無論是肌鈣蛋白單獨還是聯(lián)合和肽素早期診斷NSTEMI中，均不存在閾值效應。

合并效應量的Meta分析： 在對肌鈣蛋白單獨與聯(lián)合和肽素檢測中的敏感性、特異性、診斷比值比（OR）等指標進行異質(zhì)性檢驗，結果發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大，故采用隨機效應模型。肌鈣蛋白及肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素早期診斷NSTEMI的各合并效應量見表4。對兩項檢測進行合并后比較發(fā)現(xiàn)，相比較肌鈣蛋白對NSTEMI的診斷，肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素的總敏感性要明顯增高（90%vs75%），但總特異性較低（60% vs 87%）。在SROC曲線中，兩種檢測方法AUC均＞0.7，但肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素對NSTEMI診斷的AUC低于肌鈣蛋白（0.805 vs 0.891，表4）。

表1　納入研究的基本資料

表2　肌鈣蛋白早期診斷NSTEMI 的敏感性和特異性

表3　肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素早期診斷NSTEMI的敏感性和特異性

表4　肌鈣蛋白單獨與聯(lián)合和肽素早期診斷NSTEMI的比較

3　討論

目前，在急診科或胸痛中心，常選擇肌鈣蛋白作為檢測心肌損傷標記物，由于其檢測方便、靈敏，從而在醫(yī)院大規(guī)模推廣。但對于NSTEMI的患者，特別是發(fā)病時間較早的患者，可能表現(xiàn)出的癥狀并不典型，血清肌鈣蛋白指標可不增高，此時診斷較難。為早期診斷NSTEMI，國內(nèi)外均有相關研究發(fā)現(xiàn)［18，19］，和肽素能夠早期診斷并預測AMI的發(fā)生發(fā)展。并且有學者在2013歐洲心臟病學年會上提出，肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素試驗陰性的疑似冠狀動脈綜合征（ACS）患者，可以安全出院而無需進一步檢測，為和肽素的應用提供了良好的前景。

Lipinski等［20］薈萃分析表明，聯(lián)合肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素不僅能夠提高AMI的診斷及預測全因死亡率，而且還能有助于非AMI患者盡早離院。然而既往的Meta分析中，納入NSTEMI的研究相對較少，且隨著檢測試劑和方法的更新，近年來也已進行了較多的臨床研究。因此，本文側重于肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素在NSTEMI的應用，納入了較大樣本量的人群，為肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素對NSTEMI的臨床價值提供可靠的依據(jù)。

本研究總共納入了11篇文獻，其中10篇英文文獻和1篇中文文獻。研究中發(fā)現(xiàn)，各結果之間存在有異質(zhì)性。診斷性的Meta分析中，引起異質(zhì)性最重要的原因之一是閾值效應，通過觀察SRCO曲線平面圖發(fā)現(xiàn)結果不呈“肩臂”狀分布及檢測Spearman相關系數(shù)（P＜0.05）后，本研究不存在閾值效應?？紤]異質(zhì)性來源于地理因素、試劑選擇、檢測方法等的不同，可能會產(chǎn)生異質(zhì)性，故在Meta分析中采用隨機效應模型。

再對11篇臨床研究，共6 955例患者進行診斷性薈萃分析后，結果發(fā)現(xiàn)：相比于肌鈣蛋白單獨診斷，聯(lián)合和肽素早期診斷NSTEMI的敏感性達90% （95%CI：0.88～0.91）。相比于肌鈣蛋白單獨診斷敏感性高15%，但聯(lián)合和肽素的診斷方法中特異性卻減少27%。這意味著，聯(lián)合和肽素早期診斷NSTEMI的漏診率明顯降低。本文肌鈣蛋白單獨與聯(lián)合和肽素早期診斷NSTEMI的敏感性及特異性變化幅度較大。而Raskovalova等［5］亞組分析研究結果中敏感性及特異性變化趨勢雖然與本文相同，但是變化幅度較小，這可能是由于其納入樣本量、檢測試劑及地域性等因素所致。

在肌鈣蛋白及和肽素大于正常參考值上限的患者，特別是在這種早期診斷的患者中，早期行介入治療對于最大程度減少心肌死亡，挽救瀕死心肌具有明顯的效果。能夠減少心肌梗死后并發(fā)癥及心功能不全的發(fā)生，從而降低社會負擔，減少醫(yī)療資源的浪費。而和肽素本身屬于神經(jīng)內(nèi)分泌肽，由垂體后葉釋放。有研究發(fā)現(xiàn)［21］，肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素升高水平是短期及長期預測心血管死亡率的獨立危險因素。說明和肽素對于早期診斷ACS具有重要的意義。此外，和肽素在腦卒中、心肌梗死、感染及危重癥病患者中，常明顯增高［22］。因此，在本文納入的研究中，同樣會受其他因素的影響，造成特異性降低。雖然肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素診斷NSTMI特異性不高，但對于和肽素水平高的患者，臨床上仍需警惕其他疾病，如卒中、心力衰竭等疾病。

本研究還進行了SROC曲線的AUC進行比較，結果發(fā)現(xiàn)：肌鈣蛋白單獨診斷NSTIMI的AUC要高于聯(lián)合和肽素，但兩者的AUC均＞0.7，具有較高的診斷準確性。雖然從Meta分析結果來看，肌鈣蛋白診斷的AUC更高，但是其中納入的多項研究中，選用了多種不同的超敏肌鈣蛋白檢測試劑進行檢測，而本文選用的是其中肌鈣蛋白準確性最高的檢測結果納入Meta分析，在一定程度上提高了肌鈣蛋白診斷的準確性。而超敏肌鈣蛋白的檢測需要更高的技術支持，且費用相比于肌鈣蛋白更加昂貴。相比之下，和肽素檢測具有所需樣本量少、方便快捷、穩(wěn)定性高等特點，結合目前中國三級醫(yī)院的分布，和肽素除了能夠明顯減少漏診率外，還能夠判別其他多種疾病，結合肌鈣蛋白具有更好的優(yōu)勢。

本文尚存有一定缺陷，在納入的文獻中，英文文獻10篇，中文1篇，由于國外文獻在Meta分析中所占的比例過大，且地域不統(tǒng)一，可能會產(chǎn)生發(fā)表偏倚。此外，盡管納入的文章質(zhì)量均較高，各個研究間選用的檢測試劑和檢測方法不同，可能也會對結果產(chǎn)生影響，從而也會產(chǎn)生偏倚。

綜上，本文通過對納入的各項研究進行Meta分析后：肌鈣蛋白聯(lián)合和肽素對NSTEMI早期診斷具有更好的敏感性，雖然特異性相對降低，但結合和肽素升高，可提示患者可能合并有其他疾病，如心力衰竭、卒中等，具有重要的臨床價值。

［1］Hillinger P，Twerenbold R，Jaeger C，et al. Optimizing Early Rule-Out Strategiesfor Acute Myocardial Infarction： Utility of 1-Hour Copeptin. Clin Chem ，2015，61： 1466-1474.

［2］Marston NA，Shah KS，Mueller C，et al. Serial sampling of copeptin levels improves diagnosis and risk stratification in patients presenting with chest pain： results from the CHOPIN trial. Emerg Med J ，2016，33： 23-29.

［3］Slagman A，Searle J，Muller C，et al. Temporal release pattern of copeptin and troponin t in patients with suspected acute coronary syndrome and spontaneous acute myocardial infarction. Clin Chem ，2015，61： 1273-1282.

［4］Khan SQ，Dhillon OS，O'Brien RJ，et al. C-terminal provasopressin （copeptin） as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction： Leicester acute myocardial infarction peptide （lamp） study. Circulation ，2007，115： 2103-2110.

［5］Raskovalova T，Twerenbold R，Collinson PO，et al. Diagnostic accuracy of combined cardiac troponin and copeptin assessment for early ruleout of myocardial infarction： A systematic review and meta-analysis. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care ，2014，3： 18-27.

［6］Whiting P，Rutjes AW，Reitsma JB，et al. The development ofQUADAS： a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews. BMC Med Res Methodol ，2003，3： 25.

［7］Bahrmann P，Bahrmann A，Breithardt OA，et al. Additional diagnostic and prognostic value of copeptin ultra-sensitive for diagnosis of nonst-elevation myocardial infarction in older patients presenting to the emergency department. Clin Chem Lab Med ，2013，51： 1307-1319.

［8］Charpentier S，Maupas-Schwalm F，Cournot M，et al. Combination of copeptin and troponin assays to rapidly rule out non-st elevation myocardial infarction in the emergency department. Acad Emerg Med ，2012，19： 517-524.

［9］Collinson PO，Gaze DC，Thokala P，et al. Randomised assessment of treatment using panel assay of cardiac markers--contemporary biomarker evaluation （ratpac cbe）. Health Technol Assess，2013，17：121-122.

［10］Eggers KM，Venge P，Lindahl B. High-sensitive cardiac troponin t outperforms novel diagnostic biomarkers in patients with acute chest pain. Clin Chim Acta ，2012，413： 1135-1140.

［11］Maisel A，Mueller C，Neath SX，et al. Copeptin helps in the early detection of patients with acute myocardial infarction： Primary results of the chopin trial （copeptin helps in the early detection of patients with acute myocardial infarction）. J Am Coll Cardiol ，2013，62： 150-160.

［12］Meune C，Zuily S，Wahbi K，et al. Combination of copeptin and highsensitivity cardiac troponin t assay in unstable angina and non-stsegment elevation myocardial infarction： a pilot study. Arch Cardiovasc Dis ，2011，104： 4-10.

［13］Thelin J，Borna C，Erlinge D，et al. The combination of high sensitivity troponin T and copeptin facilitates early rule-out of ACS： a prospective observational study. BMC Cardiovasc Disord ，2013，13： 42.

［14］Vafaie M，Biener M，Mueller M，et al. Addition of copeptin improves diagnostic performance of point-of-care testing （poct） for cardiac troponin t in early rule-out of myocardial infarction - a pilot study. Int J Cardiol ，2015，198： 26-30.

［15］Wildi K，Zellweger C，Twerenbold R，et al. Incremental value of copeptin to highly sensitive cardiac troponin i for rapid rule-out of myocardial infarction. Int J Cardiol ，2015，190： 170-176.

［16］Ricci F，Di Scala R，Massacesi C，et al. Ultra-sensitive copeptin and cardiac troponin in diagnosing non-st-segment elevation acute coronary syndromes-the copacs study. Am J Med ，2016 ，129： 105-114.

［17］彭繼仁，葛萱. 聯(lián)合檢測和肽素與高敏心肌肌鈣蛋白T對急性心肌梗死早期診斷的價值. 中國循環(huán)雜志，2014，10： 772-775.

［18］Afzali D，Erren M，Pavenstadt HJ，et al. Impact of copeptin on diagnosis，risk stratification，and intermediate-term prognosis of acute coronary syndromes. Clin Res Cardiol，2013，102： 755-763.

［19］朱琛穎，蔡英，于萍，等. 血清和肽素水平在急性冠狀動脈綜合征患者危險分層及預后的價值. 中國心血管雜志，2013，02： 29-31.

［20］Lipinski MJ，Escarcega RO，D'Ascenzo F，et al. A systematic review and collaborative meta-analysis to determine the incremental value of copeptin for rapid rule-out of acute myocardial infarction. Am J Cardiol，2014，113： 1581-1591.

［21］Potocki M，Reichlin T，Thalmann S，et al. Diagnostic and prognostic impact of copeptin and high-sensitivity cardiac troponint in patients with pre-existing coronary artery disease and suspected acute myocardial infarction. Heart，2012，98： 558-565.

［22］Yilman M，Erenler AK，Baydin A. Copeptin： A diagnostic factor for critical patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci ，2015，19： 3030-3036.

Meta-analysis for Clinical Values of Troponin Alone and Troponin Combining Copeptin in Early Diagnosis of Non-ST Segment Elevation Myocardial Infarction

YANG Jing-qi，TAN Xiang-yu，SHEN Wen，ZHUANG Li-qin，JIANG Yu，WU Qing-hua.
Department of Cardiology，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang （330006），Jiangxi，China
Corresponding Author: WU Qing-hua，Email: ncwqh@163.com

Troponin； Copeptin； Myocardial infarction； Meta-analysis

2015-12-06）

（編輯：曹洪紅）

江西省自然科學基金計劃（編號：20142BAB205042）

330006江西省南昌市，南昌大學第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科

楊靚淇住院醫(yī)師碩士主要從事冠心病的診療Email：yjq1991@139.com通訊作者：吳清華Email：ncwqh@163.com

R541

A

1000-3614（2016）08-0750-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 08.006