楊子琪，龍建綱，劉健康

(西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，教育部生物醫(yī)學(xué)與信息工程重點實驗室，生物信息學(xué)中心線粒體生物醫(yī)學(xué)研究所，陜西 西安　710049)

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羥基酪醇的生物學(xué)活性及其代謝特征

楊子琪，龍建綱，劉健康

(西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，教育部生物醫(yī)學(xué)與信息工程重點實驗室，生物信息學(xué)中心線粒體生物醫(yī)學(xué)研究所，陜西 西安710049)

羥基酪醇(hydroxytyrosol，HT)是一種天然抗氧化劑，廣泛存在于橄欖科橄欖屬植物的枝葉及果實中。近年來，國內(nèi)外大量研究證實羥基酪醇在預(yù)防心血管疾病、保護(hù)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、預(yù)防骨質(zhì)疏松、改善認(rèn)知能力等方面具有良好的生物學(xué)活性，是一種具有廣泛應(yīng)用前景的功能分子。該文就近年來羥基酪醇的生物學(xué)活性及體內(nèi)代謝特征的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

羥基酪醇；線粒體營養(yǎng)素；生物學(xué)活性；代謝；機制；分布

傳統(tǒng)的“地中海飲食”被認(rèn)為是最健康的飲食方式之一，流行病學(xué)調(diào)查顯示，地中海飲食降低了當(dāng)?shù)厝私Y(jié)腸癌、動脈粥樣硬化、心血管疾病以及炎癥等疾病的發(fā)病率[1]。橄欖油是地中海飲食的特征成分之一，其中的多酚類物質(zhì)主要包括3種——橄欖苦苷(oleuropein)、羥基酪醇(hydroxytyrosol，HT)和對羥基苯乙醇(tyrosol)。其中我們和其他一些實驗室證實，羥基酪醇在代謝調(diào)節(jié)、抗菌、抗腫瘤等方面的有明顯的生物學(xué)活性，受到國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注。本文對其主要生物學(xué)活性及代謝機制進(jìn)行綜述。

1　羥基酪醇的理化性質(zhì)

羥基酪醇的化學(xué)名稱為3，4-二羥基苯乙醇(Fig 1)，分子式為C8H10O3，相對分子質(zhì)量為154.16，在280 nm處有最大吸收,通常存在于橄欖油和橄欖葉中。羥基酪醇屬于兩親性分子，具有較好的脂溶性與水溶性，易溶于水和二甲亞砜，在水中的溶解度可以達(dá)到50 g·L-1。羥基酪醇是一種多羥基酚類化合物,由乙醇甲基上的H原子被鄰苯二酚取代而成。羥基酪醇的分子結(jié)構(gòu)除了和其它酚類物質(zhì)一樣具有酚羥基以外，在連有苯環(huán)的乙醇鏈上還有一個醇羥基。羥基酪醇的抗氧化活性與它的結(jié)構(gòu)是有密切關(guān)系的：它的酚羥基可以作為氫的供體，對多種活性氧具有清除作用，能夠?qū)尉€態(tài)的氧還原成活性較低的三線態(tài)氧，降低氧自由基產(chǎn)生的可能性; 另一面，羥基酪醇通過反應(yīng)生成的活性較低的多酚自由基可以清除各種自由基，從而打斷自由基氧化的鏈?zhǔn)椒磻?yīng); 除此之外，羥基酪醇的兩個鄰位酚羥基可以鰲合金屬離子，減少金屬離子催化氧化反應(yīng)的機會。

Fig 1　Structure of hydroxytyrosol

2　羥基酪醇的生物學(xué)活性

羥基酪醇對多種疾病有明顯的作用，近年的研究表明[2-4]，羥基酪醇在糖脂代謝調(diào)節(jié)、防治腫瘤、抗血栓、緩解動脈硬化、抑制病原微生物、防治視網(wǎng)膜黃斑變性、保護(hù)軟骨和防治骨質(zhì)疏松等方面都具有良好的生物活性，其作用機制主要包括以下幾方面：

2.1清除自由基羥基酪醇具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，是典型的抗氧化應(yīng)激物質(zhì)和自由基清除劑。研究表明，羥基酪醇與心臟健康和抗炎效應(yīng)相關(guān)，它的作用機制有可能是直接清除ROS及激活內(nèi)源性的抗氧化系統(tǒng)。在外周血單核細(xì)胞中，羥基酪醇通過降低過氧化脂質(zhì)、ROS的量和增加抗氧化酶的活性，減輕了二噁英誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，防止了細(xì)胞內(nèi)DNA被破壞，并減少了細(xì)胞形態(tài)學(xué)的變化[5]。另外，羥基酪醇在非常低的濃度下即能抑制丙二醛、H2O2脂肪酸和7-酮基膽固醇的生成，并有效阻斷ERK和Akt /Pkb的磷酸化狀態(tài)發(fā)生改變，還能抑制外來因素(例如紫外線B、苯并芘等等) 所導(dǎo)致的DNA 破壞[6-8]。羥基酪醇還可以通過激活內(nèi)皮細(xì)胞AMPK活性，促進(jìn)叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3a (FOXO3a) 的細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位，進(jìn)而上調(diào)過氧化氫酶的含量，達(dá)到緩解氧化損傷的目的[9]。越來越多的研究結(jié)果證實羥基酪醇是一種良好的抗氧化劑[10-14]。

2.2促進(jìn)線粒體生成我們發(fā)現(xiàn)，羥基酪醇可以增強脂肪細(xì)胞3T3-L1中線粒體的生成，改善線粒體的功能[15]。此外0.000 1～0.01 mol·L-1濃度的羥基酪醇即可誘導(dǎo)PGC-1α及其下游基因JNK和ERK1/2蛋白含量上調(diào)、線粒體呼吸鏈復(fù)合體含量以及線粒體數(shù)量增加，與此同時，線粒體的整體功能以及單個酶的活力均有提高，胞內(nèi)游離脂肪酸的含量下降[16]。在阿霉素造成的慢性心功能障礙實驗中發(fā)現(xiàn)，羥基酪醇能夠明顯增加心肌細(xì)胞呼吸鏈復(fù)合體蛋白Ⅱ、復(fù)合體蛋白Ⅲ的水平，迅速逆轉(zhuǎn)氧化標(biāo)志物水平，明顯地改善氧化損傷[16]。這些證據(jù)都表明羥基酪醇可以通過調(diào)節(jié)線粒體的動態(tài)變化，降低線粒體的自噬，從而改善線粒體功能的失常。

2.3激活細(xì)胞二相酶體系視網(wǎng)膜黃斑病變是造成老年人視力下降，甚至失明的主要原因之一。這種疾病產(chǎn)生的主要誘因包括氧化應(yīng)激、線粒體功能紊亂以及炎癥的發(fā)生等等。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，香煙產(chǎn)生的煙霧是視網(wǎng)膜黃斑病變的重要致病因素之一，煙霧中的某些成分可能會對視網(wǎng)膜或者色素上皮細(xì)胞具有毒性效應(yīng)。丙烯醛是香煙煙霧中的一種主要成分，參與多不飽和脂肪酸的氧化以及體內(nèi)多胺的代謝。我們前期的實驗結(jié)果表明，羥基酪醇對丙烯醛處理的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞ARPE造成的氧化損傷具有保護(hù)作用，一方面羥基酪醇能夠誘導(dǎo)PGC-1α的活化，促進(jìn)線粒體轉(zhuǎn)錄因子A、解偶聯(lián)蛋白2 和線粒體呼吸鏈復(fù)合體蛋白的合成，最終增強了線粒體的再生能力[17-18]；另一方面，羥基酪醇也促進(jìn)了Nrf2 在細(xì)胞核內(nèi)的累積，促進(jìn)了下游諸多抗氧化酶系統(tǒng)包括γ-谷氨酰-半胱氨酸連接酶(γ-GCL)、核苷酸( 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸) 醌、還原酶1(NQO1)和血紅素加氧酶-1(HO-1) 的活化。這些二相酶的激活有效地改善了丙烯醛造成的氧化損傷，幫助維護(hù)了視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的正常功能，對老年性視網(wǎng)膜黃斑病變的發(fā)生可能具有較好的預(yù)防作用[19]。

我們的研究還發(fā)現(xiàn)，羥基酪醇對丙烯醛誘導(dǎo)的前成骨細(xì)胞(MC3T3-E1)的細(xì)胞毒性有明顯保護(hù)作用，在對MC3T3-E1細(xì)胞的二相酶的表達(dá)水平檢測結(jié)果顯示，包括γ-谷氨酰半胱氨酸連接酶GCLc、GCLm、HO-1和NQO-1在內(nèi)的幾種酶在羥基酪醇處理后明顯增加。進(jìn)一步分離細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的蛋白質(zhì)的結(jié)果表明羥基酪醇能有效降低細(xì)胞質(zhì)Nrf2含量和增加核Nrf2含量，這提示了羥基酪醇促進(jìn)了Nrf2的核轉(zhuǎn)位。總之，羥基酪醇能夠通過激活Keap1/Nrf2信號通路，防止抗氧化酶的減少，從而保護(hù)線粒體自噬途徑和使線粒體復(fù)合物維持在一個正常的水平[20]。

2.4羥基酪醇是一種線粒體營養(yǎng)素線粒體是真核生物進(jìn)行氧化代謝的主要部位，亦是細(xì)胞凋亡的調(diào)控中樞之一[21]，在細(xì)胞內(nèi)具有重要的功能和作用，但它易受活性氧、活性氮等的攻擊，很多涉及到能量障礙和氧化損傷的疾病，通常都伴隨著線粒體的結(jié)構(gòu)、功能及動態(tài)變化異常，越來越多的動物和人體試驗表明線粒體的異常與許多疾病(例如阿爾茨海默病、帕金森病、2型糖尿病、代謝綜合征等)有著重要的關(guān)系[22-24]，因此，線粒體結(jié)構(gòu)和功能的改善對這些疾病的預(yù)防和治療有著重要的意義，尋找和發(fā)現(xiàn)靶向于線粒體的營養(yǎng)素或抗氧化劑可能是防治這些疾病的有效途徑。線粒體營養(yǎng)素的概念由劉健康[23]教授在2005年提出，特指一些靶向于線粒體，通過調(diào)節(jié)線粒體生成、復(fù)合物的活性以及抗氧化體系的活性，從而改善線粒體功能的營養(yǎng)素或者天然產(chǎn)物。劉健康教授在相關(guān)綜述中總結(jié)了線粒體營養(yǎng)素的功能主要包括以下幾個方面：① 清除過多的自由基，防止氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生，減少線粒體氧化應(yīng)激；② 作為二項酶的誘導(dǎo)劑，增強細(xì)胞自身抗氧化能力；③ 通過修復(fù)、降解受損線粒體，增加線粒體生成，增強線粒體的代謝能力；④ 通過增加線粒體相關(guān)酶的底物及輔酶水平從而增強線粒體酶的活性。依據(jù)上述線粒體營養(yǎng)素理論，結(jié)合我們實驗室及其他研究團(tuán)隊的實驗證據(jù)，我們認(rèn)為，羥基酪醇是一種典型的線粒體營養(yǎng)素。

3　羥基酪醇的代謝動力學(xué)特征

3.1羥基酪醇的吸收Manna等[9]利用分化的Caco-2細(xì)胞作為模型系統(tǒng)，探討羥基酪醇腸道轉(zhuǎn)運的分子機制。他們將羥基酪醇標(biāo)記為[14C]HT，向細(xì)胞培養(yǎng)基中添加[14C]HT，研究細(xì)胞中放射性隨時間變化情況。實驗結(jié)果確認(rèn)羥基酪醇在腸道Caco-2細(xì)胞中是通過被動擴散方式進(jìn)行雙向運輸，隨后通過檢測羥基酪醇下游代謝物之一的高香草醇(3-hydroxy-4-methoxyphenylethanol，homovanillyl alcohol)的水平，計算得出羥基酪醇的轉(zhuǎn)化率約為10%左右[25]。

也有研究者發(fā)現(xiàn)，可用HepG2細(xì)胞來研究羥基酪醇對細(xì)胞的作用以及細(xì)胞吸收羥基酪醇的能力，研究結(jié)果表明，向細(xì)胞培養(yǎng)基中添加0.1 mol·L-1羥基酪醇，2 h后檢測培養(yǎng)基中羥基酪醇水平，發(fā)現(xiàn)羥基酪醇含量并沒有明顯下降；而18 h后檢測培養(yǎng)基，這時檢測結(jié)果顯示羥基酪醇含量下降至之前的25%[26]。這說明不同細(xì)胞類型中羥基酪醇的代謝存在差異。

動物實驗表明，相當(dāng)部分的羥基酪醇以原型從尿液中排泄，代謝較快，尿中含量最高峰出現(xiàn)時間一般不超過攝入后4 h[27]，小鼠注射羥基酪醇后血清中藥峰濃度則出現(xiàn)在5 min左右，6 h后降至最低[14]；在利用大鼠進(jìn)行的性別差異實驗中發(fā)現(xiàn)，HT的吸收率與性別有關(guān)，♀對于HT的吸收明顯優(yōu)于♂[28]；人體實驗表明，在對健康志愿者補充羥基酪醇水溶液后，發(fā)現(xiàn)血清中羥基酪醇出現(xiàn)最高峰的時間為(13.0±1.5) min，2 h后從體內(nèi)消除，羥基酪醇的生物利用度為(6.2±1.1)%[變動范圍為(2.4～11.8)%]，從羥基酪醇以及高香草醇累積收集得到的結(jié)果顯示，羥基酪醇的吸收率大約在(9.4±1.8)%[變動范圍為(2.4～19.6)%][29]。

有文獻(xiàn)報道羥基酪醇在肥胖人群中吸收效果明顯優(yōu)于BMI正?；蚱腿巳?，González-Santiago等[29]選取了8男2女10名健康人，平均25.3歲，體表比在18.3～28.2 kg·m-2之間，讓這些志愿者以2.5 mg·kg-1劑量口服羥基酪醇，隨后在口服10、20、30、40、50、60和120 min后檢測血液中羥基酪醇的濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羥基酪醇的吸收的個體差異較大，但總體高BMI的志愿者不僅血液中羥基酪醇的藥峰濃度明顯高于低BMI的志愿者，而且血液中羥基酪醇的半衰期也明顯較普通人長。

3.2羥基酪醇的分布將羥基酪醇用14C標(biāo)記后通過靜脈注射方式給予小鼠，檢測各組織中放射性物質(zhì)的強度，可以大致發(fā)現(xiàn)羥基酪醇的分布具有一定趨向性，在肺、肝、腎、腦等中均有分布，其中尤以腎的含量最高，并且隨時間變化這些組織中放射強度呈明顯下降趨勢，5 min時各組織中均達(dá)到最大值，30 min時下降到一半左右[14]。

此外在研究腦組織對羥基酪醇的吸收時，有研究組采用“微透析探針”置入大鼠的右側(cè)海馬，術(shù)后2 h待大鼠狀態(tài)穩(wěn)定，從靜脈給予劑量為100 mg·kg-1的羥基酪醇，使用微透析-液相聯(lián)用技術(shù)檢測腦內(nèi)羥基酪醇含量變化，檢測結(jié)果顯示，羥基酪醇能夠穿透血腦屏障以原型分布于大腦，峰值濃度為(2.1±0.5) mg·L-1，半衰期為(22.1±2.1) min[30]。

關(guān)于羥基酪醇在體內(nèi)的分布情況，相關(guān)研究并不完善，有待于進(jìn)一步探索。

3.3羥基酪醇的代謝在健康人的血液內(nèi)羥基酪醇代謝的研究中我們看到，受試者口服2.5 mg·kg-1劑量的羥基酪醇后，血液中羥基酪醇濃度在(13.0±1.5) min時達(dá)到峰值，同時高香草醇(homovanillyl alcohol)，結(jié)構(gòu)式見Fig 2。在血液中6.7±2.4 min時就達(dá)到峰值濃度，推測高香草醇應(yīng)該是羥基酪醇的一種重要下游代謝產(chǎn)物[30]。

Fig 2　Structure of homovanillyl alcohol

另有研究在血液中發(fā)現(xiàn)了一種新的羥基酪醇下游代謝物——羥基酪醇醋酸硫酸鹽(hydroxytyrosol acetate sulphate)，結(jié)構(gòu)式見Fig 3，這一物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)使得羥基酪醇代謝路徑和機制的研究得到了進(jìn)一步完善[31]。

Fig 3　Structure of hydroxytyrosol acetate sulphate

此外，羥基酪醇也是體內(nèi)多巴胺代謝產(chǎn)物之一，可能通過調(diào)節(jié)多巴胺代謝發(fā)揮生物學(xué)活性。根據(jù)羥基酪醇代謝特征以及下游已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的部分代謝物質(zhì)，我們可以推測羥基酪醇的體內(nèi)代謝通路可能如Fig 4所示。

4　小結(jié)

羥基酪醇具有較為廣泛的生物學(xué)活性，對多種疾病具有防治功能，其作用機制正在逐步被揭示，應(yīng)用的前景十分廣闊。對羥基酪醇的代謝動力學(xué)特征及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物的闡明，將有助于推動羥基酪醇的成藥性研究和臨床應(yīng)用研究。

Fig 4　Metabolism pathway of hydroxytyrosol in vivo

DBH：dopamineβ-hydroxylase，多巴胺β-羥化酶；AADC：aromatic acid decarboxylase，芳香酸脫羧酶；MAO：monoamine oxidase，單胺氧化酶；TH：Tyrosine hydroxylase，酪氨酸羥化酶；ADH：alcohol dehydrogenase，乙醇脫氫酶；ALDH：aldehyde dehydrogenase,乙醛脫氫酶；ALR：aldehyde reductase，乙醛還原酶；AC：acyltransferase，脂肪酰轉(zhuǎn)移酶；GTFs：glucotransferase, 葡糖轉(zhuǎn)移酶；STs：sulfotransferase, 磺基轉(zhuǎn)移酶；COMT: catechol-O-methyl transferase,兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶

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The biological effect and metabolic characteristics of hydroxytyrosol

YANG Zi-qi, LONG Jian-gang，LIU Jian-kang

(CenterofMitochondrialBiologyandMedicine,theKeyLaboratoryofBiomedicalInformationEngineeringofMinistryofEducation,SchoolofLifeScienceandTechnology,Xi’anJiaotongUniversity,Xi’an710049,China)

Hydroxytyrosol(3,4-dihydroxyphenylethanol) presents in olive leaves and fruits with an exceptional antioxidative activity.As a promising functional food ingredient, hydroxytyrosol shows many biological activities, including preventing cardiovascular diseases, protecting retinal pigment epithelial cells, preventing osteoporosis, and improving the cognitive ability. According to the research progress in recent years，we have summarized the biological effect and the metabolism of hydroxytyrosol in this review.

hydroxytyrosol; mitochondrial nutrients; biological activity; metabolism; mechanism; distribution

2016-05-03,

2016-06-20

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃資助項目(No 2015CB85-6302)

楊子琪(1990-)，女，碩士生，研究方向: 線粒體營養(yǎng)素，E-mail：yang-work@foxmail.com；

龍建綱(1974-)，男，博士，教授，研究方向：營養(yǎng)素對衰老及衰老相關(guān)疾病在分子生物學(xué)水平上的調(diào)控，通訊作者，E-mail：jglong@mail.xjtu.edu.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.09.002

A

1001-1978(2016)09-1189-05

R-05；R282.71；R284.1；R329.24；R349.1

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-8-23 14:29:00網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160823.1429.004.html