李　昂,邢雅琪,李曉霞,章吉威,郭會(huì)彩

(河北醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生毒理學(xué)教研室，河北 石家莊　050017)

?

氧化應(yīng)激中ROS對(duì)FOXO3a轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控作用研究進(jìn)展

李昂,邢雅琪,李曉霞,章吉威,郭會(huì)彩

(河北醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生毒理學(xué)教研室，河北 石家莊050017)

活性氧(reactive oxygen species，ROS)介導(dǎo)的氧化應(yīng)激參與多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，F(xiàn)OXO3a轉(zhuǎn)錄因子是氧化應(yīng)激中多個(gè)信號(hào)通路的交匯點(diǎn)，ROS對(duì)FOXO3a存在著復(fù)雜的調(diào)控作用。由于FOXO3a在細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期阻滯、ROS清除和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中發(fā)揮復(fù)雜而重要的作用，已經(jīng)成為氧化應(yīng)激損傷的研究熱點(diǎn)之一。該文對(duì)氧化應(yīng)激損傷中FOXO3a的活性調(diào)節(jié)機(jī)制及其靶基因進(jìn)行了綜述，為FOXO3a靶向調(diào)控氧化應(yīng)激和臨床治療相關(guān)疾病開辟了新的思路。

氧化應(yīng)激；ROS；FOXO3a；調(diào)控作用；磷酸化作用；抗氧化酶

1　前言

活性氧(reactive oxygen species，ROS)是正常細(xì)胞代謝的一種副產(chǎn)物，參與多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。當(dāng)ROS產(chǎn)生過(guò)多或清除能力下降，機(jī)體氧化還原水平失衡，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激(oxidative stress)損傷[1]。ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激參與眾多病理生理學(xué)過(guò)程，是導(dǎo)致組織損傷、機(jī)體衰老、疾病和細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要因素。如何通過(guò)內(nèi)源性途徑有效地維持細(xì)胞內(nèi)ROS穩(wěn)態(tài)，恢復(fù)機(jī)體抗氧化平衡已成為許多領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

FOXO3a轉(zhuǎn)錄因子屬于叉頭框轉(zhuǎn)錄因子家族(forkhead box，F(xiàn)OX)的O亞族，參與細(xì)胞內(nèi)包括調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、促進(jìn)凋亡、抗氧化應(yīng)激損傷等在內(nèi)的多種生物學(xué)調(diào)控。研究表明，F(xiàn)OXO3a廣泛表達(dá)于成人的各種組織器官中，包括骨骼肌、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎、肝、胰腺和胸腺中?；贔OXO3a維持活性氧穩(wěn)態(tài)方面的重要作用及其廣泛表達(dá)、內(nèi)源性等特點(diǎn)，為抗氧化應(yīng)激損傷的研究開辟了新的途徑。

2　FOXO3a的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

Kenyon等[2]研究秀麗線蟲(C.elegans)突變體時(shí)發(fā)現(xiàn)，DAF-16基因在高度保守的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮抗氧化應(yīng)激和促進(jìn)長(zhǎng)壽的作用。而DAF-16基因與哺乳動(dòng)物FOXO轉(zhuǎn)錄因子同源，人們猜想，F(xiàn)OXO轉(zhuǎn)錄因子可能同樣具有抗氧化應(yīng)激和促進(jìn)長(zhǎng)壽的作用，引發(fā)了對(duì)FOXO廣泛而深入的研究(Fig 1)。

Fig 1　Insulin signaling in mammalian cells and in C. elegans

See text for further details.C.elegans DAF-2 and DAF-16 gene homologous to PI3K/Akt and FOXO respectively.DAF-2 possessing DAF-16 inhibition is similar to the PI3K/Akt suppression of FOXO

哺乳動(dòng)物的FOXO轉(zhuǎn)錄因子家族包含4個(gè)成員：FOXO1、FOXO4、FOXO3a和FOXO6，它們都具有由110個(gè)氨基酸組成的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其中以FOXO3a的分布和功能最為廣泛[3]。FOXO3a上的Thr32、Ser253、Ser 315、Ser 644殘基等磷酸化位點(diǎn)[4]，Lys242、 Lys245氨基酸殘基等乙?；稽c(diǎn)[5]，可與細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)分子交互作用，從而影響FOXO3a的活性與功能。

3　氧化應(yīng)激對(duì)FOXO3a的調(diào)控作用

當(dāng)機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，累積的ROS通過(guò)激活多種信號(hào)通路，使FOXO3a發(fā)生磷酸化/去磷酸化，乙?；?去乙?；确g后修飾，從而調(diào)控FOXO3a的活性與功能。而這一過(guò)程是相當(dāng)復(fù)雜，有些甚至是矛盾的。以磷酸化為例，PI3K-AKT通路與p38 MAPK(p38 mitogen-activated kinase)、ERK(extracellular-signal-regulated kinase)、SGK(serum/glucocorticoid regulatedkinase 1)、IKKβ(IkB kinase β)等激酶可使FOXO3a發(fā)生磷酸化，抑制其轉(zhuǎn)錄活性；而AMPK、JNK(c-Jun N-terminal kinase)、MST1等蛋白激酶則可通過(guò)磷酸化作用，增強(qiáng)FOXO3a的轉(zhuǎn)錄活性(Fig 2)。

3.1ROS抑制FOXO3a

3.1.1FOXO3a的磷酸化與泛素化Coskun等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在HCT 116和HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞中，PI3K-AKT信號(hào)通路在Thr32、Ser253、Ser315位點(diǎn)使FOXO3a發(fā)生磷酸化，磷酸化的FOXO3a與14-3-3蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，由胞核轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)，減少其轉(zhuǎn)錄活性，抑制細(xì)胞凋亡。Dey等[7]在乳腺癌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，使用Akt的抑制劑Iturin A，處理MDA-MB-231和 MCF-7 乳腺癌細(xì)胞后，減少了FOXO3a的磷酸化，導(dǎo)致FOXO3a的核內(nèi)聚集，增強(qiáng)了其轉(zhuǎn)錄活性。紫鉚因(butein)是一種多酚類化合物。在小鼠子宮頸癌模型中，紫鉚通過(guò)抑制AKT、ERK以及p38 MAPK信號(hào)通路，減少FOXO3a的磷酸化，從而激活FOXO3a入核，增強(qiáng)子宮頸癌細(xì)胞對(duì)鉑化合物的敏感性，發(fā)揮抗腫瘤活性[8]。p66Shc蛋白在多種組織中介導(dǎo)氧化應(yīng)激，有研究表明，激活p66Shc 造成的氧化應(yīng)激反而可增加ERK-1/2、Akt表達(dá)，增強(qiáng)對(duì)FOXO3a磷酸化作用，抑制FOXO3a的轉(zhuǎn)錄活性[9]。

Fig 2　Activation or inhibition of FOXO3a through ROS-induced posttranslational modifications

FOXO3a蛋白分子經(jīng)多種蛋白激酶的磷酸化作用后，與泛素連接酶E3 MDM2結(jié)合，作為MDM2的底物泛素化進(jìn)而降解[10]。以上過(guò)程使FOXO3a與下游靶基因隔絕，導(dǎo)致FOXO3a的轉(zhuǎn)錄活性受到抑制。

3.1.2FOXO3a的乙?；疌BP(cAMP binding protein, CBP)/p300(cAMP binding protein p 300)乙酰基轉(zhuǎn)移酶可在叉頭區(qū)Lys242、Lys245、Lys262等位點(diǎn)直接乙酰化FOXO3a蛋白的賴氨酸，兩者以二硫鍵共價(jià)結(jié)合，通過(guò)這種直接的乙酰化修飾影響FOXO3a轉(zhuǎn)錄能力[11]。ROS可通過(guò)介導(dǎo)p300/CBP乙?；饔?，促使FOXO3a半胱氨酸與p300/CBP乙?；D(zhuǎn)移酶的硫醇形成含二硫鍵的復(fù)合物，從而調(diào)節(jié)FOXO3a生物學(xué)功能[12]。這種氧化還原反應(yīng)對(duì)FOXO3a的直接調(diào)節(jié)，表明FOXO3a蛋白作為ROS 感受器，也是氧化應(yīng)激反應(yīng)的中介者,對(duì)于維持胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)具有重要作用。

3.2ROS增強(qiáng)FOXO3a

3.2.1FOXO3a的磷酸化與去磷酸化心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究表明，高糖刺激引起ROS積累，可通過(guò)抑制Akt激活FOXO3a，導(dǎo)致FOXO3a核定位，并與下游基因結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[13]。PTEN是PKB/Akt抑制因子，在氧化還原反應(yīng)中具有重要調(diào)控作用。研究表明，在CRC(colorectal cancer)細(xì)胞中，ROS激活通過(guò)PTEN (phosphatase and tensin homologue)，抑制PI3K/AKT通路，導(dǎo)致FOXO3a磷酸化減少，F(xiàn)OXO3a轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，從而誘導(dǎo)Bim等靶基因表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[14]。

AMPK、JNK(c-Jun N-terminal kinase)、MST1等蛋白激酶可通過(guò)磷酸化作用增強(qiáng)FOXO3a功能。ROS積累引起的氧化應(yīng)激中，JNK、MST1(mammalian sterile 20-like kinase 1)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α ，TNF-α) 等信號(hào)分子可使FOXO3a發(fā)生磷酸化，使FOXO3a發(fā)生核轉(zhuǎn)位，提高其轉(zhuǎn)錄活性[15]。在亞砷酸導(dǎo)致的氧化應(yīng)激中，過(guò)量的ROS激活MST1，抑制Akt對(duì)FOXO3a的磷酸化作用，促使FOXO3a核定位并進(jìn)行轉(zhuǎn)錄[16]。

3.2.2FOXO3a的去乙?；疭irtuins是NAD+依賴的脫乙酰酶家族，其中SIRT1、SIRT3、SIRT5均可通過(guò)去乙?；饔眉せ頕OXO3a，增加FOXO3a的轉(zhuǎn)錄活性，在抑制細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞壽命延長(zhǎng)方面發(fā)揮重要作用[17]。香煙提取物導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞的應(yīng)激中，SIRT5去乙酰化FOXO3a，減少細(xì)胞凋亡[18]。同樣小膠質(zhì)細(xì)胞中，Sirt3通過(guò)去乙?；饔眉せ頕OXO3a，降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平[19]，SIRT3介導(dǎo)的FOXO3去乙?；M(jìn)一步減少FOXO3磷酸化、泛素化和降解，以此使FOXO3分子穩(wěn)定[20]，但也有研究指出內(nèi)皮細(xì)胞中，SIRT1對(duì)FOXO3a的去乙?；饔脤?dǎo)致FOXO3a泛素化及降解，以此拮抗氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[21]。

4　FOXO3a調(diào)控的靶基因

FOXO3a被激活后可誘導(dǎo)下游靶基因表達(dá)，發(fā)揮多種生物學(xué)作用。FOXO3a的靶基因包括抗氧化基因、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯基因等。

4.1FOXO3a的靶基因：抗氧化基因正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞通過(guò)其內(nèi)的解毒系統(tǒng)來(lái)避免內(nèi)源性ROS產(chǎn)生過(guò)多，維持細(xì)胞內(nèi)ROS的穩(wěn)態(tài)，保護(hù)細(xì)胞免受損傷。ROS產(chǎn)生后的細(xì)胞解毒依靠抗氧化酶系統(tǒng)(antioxidant enzymes system)調(diào)控作用?？寡趸赶到y(tǒng)包括：超氧化物歧化酶(superoxide dismutases，SODs)、過(guò)氧化氫酶(catatlase)、過(guò)氧化物酶(peroxidases)等(Fig 3)。

Fig 3　FOXO3a target genes coding for antioxidant proteins

正常狀態(tài)下，細(xì)胞代謝活動(dòng)中產(chǎn)生的氧自由基能被SODs歧化為氧氣(O2)和過(guò)氧化氫(H2O2)。SODs在哺乳動(dòng)物體內(nèi)廣泛存在，包括位于線粒體基質(zhì)中的MnSOD，位于胞液中的Cu-ZnSOD[22]。研究表明，暴露于過(guò)氧化氫的靜止期細(xì)胞通過(guò)激活FOXO3a，直接上調(diào)MnSOD的信使RNA和蛋白表達(dá)[23]。同時(shí)，當(dāng)FOXO3a的轉(zhuǎn)錄活性受到抑制時(shí)，MnSOD的表達(dá)減少[24]。說(shuō)明MnSOD的表達(dá)受到FOXO3a的調(diào)控作用。糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN )小鼠實(shí)驗(yàn)中，通心絡(luò)膠囊可通過(guò)抑制MAPK通路提高SOD、GSH-Px活性，有效減低小鼠的氧化應(yīng)激損傷[25]。Marinkovic等[26]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO3a具有調(diào)控小鼠有核紅細(xì)胞胞質(zhì)中的Cu-ZnSOD表達(dá)的作用，進(jìn)一步證明了轉(zhuǎn)錄因子FOXO3a在抵抗過(guò)氧化物方面發(fā)揮著重要的作用。

機(jī)體中的多種酶系統(tǒng)參與到了過(guò)氧化氫的分解過(guò)程，包括過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、抗氧化蛋白(Prxs)等，其中一些也能被FOXO3a調(diào)控。強(qiáng)有力的證據(jù)證明，PI3K-Akt/PKB信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)FOXO3a的活性來(lái)增加過(guò)氧化氫酶的表達(dá)，使過(guò)氧化氫(H2O2)分解成水(H2O)和氧氣(O2)[27]。值得注意的是過(guò)氧化物酶比過(guò)氧化氫酶有更高的親和性，在低水平的H2O2時(shí)也能產(chǎn)生同樣的效果。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)能催化GSH變?yōu)镚SSG，使一分子H2O2還原成1分子H2O。Shalini等[28]的研究顯示，在caspase-2(-/-)的小鼠肝臟細(xì)胞中，F(xiàn)OXO3a的活性被抑制，導(dǎo)致機(jī)體的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶GSH-Px、超氧化物歧化酶SOD表達(dá)減少，ROS的清除減少，機(jī)體的抗氧化能力減弱，提示FOXO3a可通過(guò)調(diào)控GSH-Px來(lái)發(fā)揮抗氧化作用。位于過(guò)氧化物酶體、胞液和線粒體上的抗氧化蛋白(Prxs)可將過(guò)氧化氫分解成氧氣和水。阿霉素(doxorubicin)預(yù)處理的H9C2心肌細(xì)胞中，ROS表達(dá)增加，對(duì)FOXO3a磷酸化減少，促進(jìn)FOXO3a的定位到細(xì)胞核中，激活FOXO3a的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致Prx Ⅲ表達(dá)增加[29]。

4.2FOXO3a的靶基因：細(xì)胞凋亡與細(xì)胞周期阻滯基因FOXO3a能增加細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)，如Bim、FasL、TRAIL、PUMA。在結(jié)腸癌祖/干細(xì)胞中，小分子ONC201/TIC10能夠抑制Akt活性。此種情況下，Akt對(duì)FOXO3a的磷酸化將減少，可激活FOXO3a的轉(zhuǎn)錄活性，F(xiàn)OXO3a定位到細(xì)胞核中，促進(jìn)TRAIL的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[30]。同樣FOXO3a還能激活細(xì)胞周期阻滯蛋白(如p21、p27)表達(dá)。p21和p27能與周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent protein kinases, CDKs)結(jié)合，并抑制其活性，從而阻止細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)變。S-雌馬酚可抑制cyclin B1和CDK1的表達(dá)，并通過(guò)增加FOXO3a的表達(dá)上調(diào)，增加p21和p27蛋白表達(dá)，使前列腺癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期阻滯，同時(shí)可激活Bim和FasL基因表達(dá)，從而發(fā)揮抗腫瘤活性[31]。FOXO3a參與的細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡對(duì)于抑制腫瘤細(xì)胞具有重要作用，這提示FOXO3a的病理改變可能參與到細(xì)胞癌變，使其獲得了不死性。

4.3FOXO3a調(diào)控下游靶基因的“長(zhǎng)壽理論”de Keizer等[32]認(rèn)為,鑒于FOXO3a作為一種“長(zhǎng)壽基因”， FOXO3a的調(diào)控作用需要作出微調(diào)以適應(yīng)不同的ROS水平。不難想象，當(dāng)細(xì)胞遇到較低水平的ROS產(chǎn)生時(shí)，倘若FOXO3a直接調(diào)控細(xì)胞凋亡，隨著時(shí)間的積累，細(xì)胞再生的資源就會(huì)消耗殆盡，這顯然與長(zhǎng)壽不符。另一方面，對(duì)于嚴(yán)重的ROS損傷，如果FOXO3a依然調(diào)控?fù)p傷修復(fù)，那么這些受損的細(xì)胞就可能出現(xiàn)突變體，引發(fā)癌癥，從而限制長(zhǎng)壽。因此，F(xiàn)OXO3a作為“長(zhǎng)壽基因”發(fā)揮其功能，不在于單純的被激活或抑制，而在于調(diào)整其能力以適應(yīng)特定的細(xì)胞氧化應(yīng)激環(huán)境。

5　氧化應(yīng)激相關(guān)疾病與FOXO3a

在心血管系統(tǒng)中，內(nèi)皮細(xì)胞H2O2積聚導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化。通過(guò)激活SIRT1-FOXO3a/PGC-1α信號(hào)通路，使錳超氧化物歧化酶(MnSOD)、過(guò)氧化氫酶、抗氧化蛋白3和5(Prx3，Prx5)、硫氧還蛋白2(TRX2)、硫氧還蛋白還原酶2(TR2)及解偶聯(lián)蛋白2(UCP-2)等抗氧化基因表達(dá)增加。敲除FOXO3a基因后，即使過(guò)表達(dá)SIRT1也不能使抗氧化酶表達(dá)增加[33]。心臟瓣膜手術(shù)后再狹窄主要與抑制心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞(cardiac microvascular endothelial cell，CMECs)增殖和遷移有關(guān)，雷帕霉素治療24 h抑制CMECs的增殖、遷移和一氧化氮(NO)的分泌，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡和活性氧(ROS)的產(chǎn)生。他汀類藥物可通過(guò)Akt/mTOR(mammalian target of rapamycin)/p70S6K(p70S6 Kinase)/FOXO3a信號(hào)通路，降低ROS產(chǎn)生，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)增殖和遷移，改善內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管生成過(guò)程[34]。研究發(fā)現(xiàn)[35]，在衰老的CMECs中過(guò)表達(dá)FOXO3a，使過(guò)氧化氫酶和SOD表達(dá)增加，可顯著抑制ROS的生成和p27基因的激活，但是這一過(guò)程并不能逆轉(zhuǎn)衰老表型。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激在骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展中起到舉足輕重的作用[36]。當(dāng)骨組織發(fā)生氧化應(yīng)激后，JNK和Mst1結(jié)合FOXO3a使其發(fā)生磷酸化，促進(jìn)FOXO3a的核定位。Mst1/FOXO3a可直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而JNK可通過(guò)磷酸化Mst1增強(qiáng)其介導(dǎo)的前凋亡信號(hào)，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[37]。與之激活方式不同，在Bcl2(-/-)的小鼠體內(nèi)，Akt的活性受到抑制，導(dǎo)致對(duì)FOXO3a的磷酸化減少，激活成骨細(xì)胞p53基因表達(dá)增加，介導(dǎo)骨質(zhì)疏松的發(fā)生[38]。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激，同時(shí)誘發(fā)骨質(zhì)疏松[39]。Moriishi等[40]研究發(fā)現(xiàn)， FOXO3a既參加了糖皮質(zhì)激素抑制成骨細(xì)胞分化誘發(fā)骨質(zhì)疏松的過(guò)程，又能通過(guò)細(xì)胞凋亡通路增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化，這兩者之間似乎是矛盾的。與以往認(rèn)為FOXO3a在骨質(zhì)疏松中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡不同，Kim等[41]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)激活SIRT1轉(zhuǎn)錄因子可使FOXO3a發(fā)生去乙?；蛊湎掠慰寡趸虮磉_(dá)(如氧化氫酶和HO-1)，同時(shí)可減少破骨細(xì)胞生成和增殖，從而抑制骨質(zhì)疏松。這提示我們，F(xiàn)OXO3a在骨質(zhì)疏松中的作用可能是復(fù)雜的，有的甚至是矛盾的。

阿爾茲海默癥的發(fā)生發(fā)展也與氧化應(yīng)激有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[42]，起初Cdk5(cyclin-dependent kinase 5)可直接磷酸化FOXO3a，促進(jìn)FOXO3a的核定位，誘導(dǎo)抗氧化酶MnSOD的表達(dá)，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。進(jìn)一步暴露于ROS后，F(xiàn)OXO3a則通過(guò)上調(diào)Bim和FasL基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。提示在阿爾茲海默癥中，F(xiàn)OXO3a介導(dǎo)的抗氧化調(diào)控是細(xì)胞早期暴露于ROS的結(jié)果，當(dāng)機(jī)體的氧化還原反應(yīng)失調(diào)后，F(xiàn)OXO3a會(huì)引發(fā)凋亡基因的表達(dá)。

6　問(wèn)題與展望

明確調(diào)控FOXO3a轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成、作用及其相互關(guān)系，無(wú)疑是揭示FOXO3a氧化還原調(diào)控本質(zhì)并進(jìn)行精確干預(yù)的重要突破口。FOXO3a作為一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，是氧化還原調(diào)控多個(gè)信號(hào)通路的交匯點(diǎn)，在何種內(nèi)環(huán)境、何種機(jī)體狀態(tài)下，F(xiàn)OXO3a發(fā)揮何種調(diào)控作用尚未得到明確回答。通過(guò)深入研究不同病理生理狀態(tài)下FOXO3a的調(diào)控作用及其作用機(jī)制，加大基于此通路藥物的研發(fā)，將會(huì)為臨床有效治療機(jī)體氧化應(yīng)激損傷提供新的途徑。

[2]Kenyon C. The first long-lived mutants: discovery of the insulin/IGF-1pathway for ageing[J].PhilosTransRSocLondBBiolSci,2011,366(1561): 9-16.

[3]Zheng F, Wu J, Zhao S,et al.Baicalein increases the expression and reciprocal interplay of RUNX3 and FOXO3a through crosstalk of AMPKα and MEK/ERK1/2 signaling pathways in human non-small cell lung cancer cells[J].JExpClinCancerRes,2015,34(1): 41-54.

[4]Simon Taylor, Lam M, Pararasa C,et al.Evaluating the evidence for targeting FOXO3a in breast cancer: a systematic review[J].CancerCellInt,2015,15(1):1-9.

[5]Consolaro F, Ghaem-Maghami S, Bortolozzi R,et al.FOXO3a and posttranslational modifications mediate glucocorticoid sensitivity in B-ALL[J].MolCancerRes,2015,13(12):1578-90.

[6]Coskun D, Obakan P, Arisan E D,et al. Epibrassinolide alters PI3K/MAPK signaling axis via activating FOXO3a-induced mitochondria-mediated apoptosis in colon cancer cells[J].ExpCellRes,2015,338(1):10-21.

[7]Dey G, Bharti R, Dhanarajan G,et al.MarinelipopeptideIturin A inhibits Akt mediated GSK3β and FOXO3a signaling and triggers apoptosis in breast cancer[J].SciRep,2015,5:10316.

[8]Zhang L, Yang X, Li X,et al.Butein sensitizes HeLa cells to cisplatin through the AKT and ERK/p38 MAPK pathways by targeting FOXO3a[J].IntJMolMed,2015 ,36(4):957-66.

[9]Perrini S, Tortosa F, Natalicchio A,et al.The p66Shc protein controls redox signaling and oxidation-dependent DNA damage in human liver cells[J].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2015 ,309(10):G826-40.

[10]Yang Y C, Tang Y A, Shieh J M, et al.DNMT3B overexpression by deregulation of FOXO3a-mediated transcription repression and MDM2 overexpression in lung cancer[J].JThoracOncol,2014,9(9):1305-15.

[11]Hagenbuchner J, Ausserlechner M J. Mitochondria and FOXO3: breath or die[J].FrontPhysiol,2013,4:147.

[12]Dansen T B, Smits L M, van Triest M H,et al.Redox-sensitive cysteines bridge p300/CBP-mediated acetylation and FoxO4 activity[J].NatChemBiol,2009,5(9):664-72.

[13]Peng C, Ma J, Gao X,et al.High glucose induced oxidative stress and apoptosis in cardiac microvascular endothelial cells are regulated by FOXO3a[J].PLoSOne,2013,8(11):e79739.

[14]Luo H, Yang Y, Duan J, et al.PTEN-regulated AKT/FOXO3a/Bim signaling contributes to reactive oxygen species-mediated apoptosis in selenite-treated colorectal cancer cells[J].CellDeathDis,2013,4:e481.

[15]Wilk A, Urbanska K, Yang S,et al.Factor 3a counteracts high glucose/tumor necrosis factor-α-mediated neuronal damage: implications for human immunodeficiency virus encephalitis[J].JNeurosciRes,2011,89(2):183-98.

[16]Yamaguchi Y,Madhyastha H, Madhyastha R,et al.Arsenic acid inhibits proliferation of skin fibroblasts, and increases cellular senescence through ROS mediated MST1-FOXO signaling pathway[J].JToxicolSci,2016,41(1):105-13.

[17]Zhang F, Li Z L, Xu X M,et al.Protective effects of icariin-mediated SIRT1/FOXO3 signaling pathway on intestinal ischemia/reperfusion-induced acute lung injury[J].MolMedRep,2015,1852(11):2442-55.

[18]Wang Y, Zhu Y, Xing S,et al.SIRT5 prevents cigarette smoke extract-induced apoptosis in lung epithelial cells via deacetylation of FOXO3[J].CellStressChaperones,2015,20(5):805-10.

[19]Rangarajan P, Karthikeyan A, Lu J,et al.Sirtuin 3 regulates FOXO3a-mediated antioxidant pathway in microglia[J].Neuroscience,2015,311:398-414.

[20]Tseng A H, Wu L H, Shieh S S,et al. SIRT3 interactions with FOXO3 acetylation, phosphorylation and ubiquitinylation mediate endothelial cell responses to hypoxia[J].BiochemJ,2014,464(1):157-68.

[21]Sionov R V, Vlahopoulos S A, Granot Z.Regulation of bim in health and disease[J].Oncotarget,2015,6(27):23058-134.

[22]Holzmeister C,Gaupels F,Geerlof A,et al.Differentialinhibition of Arabidopsis superoxidedismutases by peroxynitrite-mediated tyrosine nitration[J].JExpBot,2015, 66(3):989-99.

[23]Kops G J, Dansen T B, Polderman P E,et al.Forkhead transcription factor FOXO3a protects quiescent cells from oxidative stress[J].Nature,2002,419(6904):316-21.

[24]Callaway D A,Riquelme M A,Sharma R,et al.Caspase-2 modulates osteoclastogenesis through down-regulating oxidative stress[J].Bone,2015，76:40-8.

[25]王超，張會(huì)欣，邢邯英，等.通心絡(luò)膠囊抑制 p38 MAPK 磷酸化抑制糖尿病周圍神經(jīng)病變小鼠氧化應(yīng)激[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2015, 31(5)：726-30.

[25]Wang C,Zhang H X,Xing G Y.Tongxinluo capsule inhibits oxidative stress in diabetic peripheral neuropathy mice by inhibiting the activity of p-p38 MAPK[J].ChinPharmacolBull,2015,31(5):726-30.

[26]Marinkovic D,Zhang X,Yalcin S,et al.Foxo3 is required for the regulation of oxidative stress in erythropoiesis[J].JClinInvest,2007,117(8):2133-44.

[27]Glorieux C,Zamocky M,Sandoval J M,et al.Regulation of catalase expression in healthy and cancerous cells[J].FreeRadicBiolMed,2015,87:84-97.

[28]Shalini S,Dorstyn L,Wilson C, et al. Impaired antioxidant defence and accumulation of oxidative stress in caspase-2-deficient mice[J].CellDeathDiffer,2012,19(8):1370-80.

[29]Liu M H, Zhang Y, He J, et al. Upregulation of peroxiredoxin Ⅲ in doxorubicin-induced cytotoxicity and the FOXO3a-dependent expression in H9c2 cardiac cells[J].ExpTherMed,2015,10(4):1515-20.

[30]Prabhu V V,Allen J E,Dicker D T, et al. Small-molecule ONC201/TIC10 targets chemotherapy-resistant colorectal cancer stem-like cells in an Akt/FOXO3a/TRAIL-dependent manner[J].CancerRes,2015，75(7):1423-32.

[31]Lu Z,Zhou R,Kong Y, et al.S-equol, a secondary metabolite of natural anticancer isoflavone daidzein, inhibits prostate cancer growthinvitroandinvivo, though activating the Akt/FOXO3a pathway[J].CurrCancerDrugTargets,2015,Epub ahead of print.

[32]de Keizer P L,Burgering B M,Dansen T B.Forkhead box o as a sensor,mediator, and regulator of redox signaling[J].AntioxidRedoxSignal，2011,14(6):1093-106.

[33]Olmos Y,Sánchez-Gómez F J,Wild B, et al. SirT1 regulation of antioxidant genes is dependent on the formation of a FOXO3a/PGC-1α complex[J].AntioxidRedoxSignal，2013，19(13):1507-21.

[34]Pan Q,Xie X,Guo Y, et al.Simvastatin promotes cardiac microvascular endothelial cells proliferation,migration and survival byphosphorylation of p70 S6K and FOXO3a[J].CellBiolInt,2014,38(5):599-609.

[35]Qi X F,Chen Z Y,Xia J B, et al.FOXO3a suppresses the senescence of cardiac microvascular endothelial cells by regulating the ROS-mediated cell cycle[J].JMolCellCardiol,2015,81:114-26.

[36]Johnson S A,Feresin R G,Soung D Y, et al.Vitamin E suppressesexvivoosteoclastogenesis in ovariectomized rats[J].FoodFunct,2016,7(3):1628-33.

[37]Almeida M.Unraveling the role of FoxOs in bone-insights from mouse models[J].Bone,2011,49(3):319-27.

[38]Moriishi T,Kawai Y,Komori H,et al.Bcl2 deficiency activates FoxO through Akt inactivation and accelerates osteoblast differentiation[J].PLoSOne,2014,9(1):e86629..

[39]Frenkel B,White W,Tuckermann J. Glucocorticoid-induced osteoporosis[J].AdvExpMedBiol,2015,872:179-215.

[40]Moriishi T,Komori T. Glucocorticoid and Bone. The inhibition of osteoblast differentiation and induction of osteocyte apoptosis through the regulation of Bcl-2 by glucocorticoids[J].ClinCalcium,2014,24(9):1329-36.

[41]Kim H N, Han L,Iyer S, et al.Sirtuin1 suppresses osteoclastogenesis by deacetylatingFoxOs[J].MolEndocrinol,2015，29(10):1498-509.

[42]Shi C,Viccaro K,Lee H G, et al.Cdk5-FOXO3a axis: initially neuroprotective, eventually neurodegenerative in Alzheimer’s disease models[J].JCellSci,2016,pii: jcs.185009.[Epub ahead of print]

Redox regulation of FOXO3a transcription factor

LI Ang，XING Ya-qi，LI Xiao-xia，ZHANG Ji-wei，GUO Hui-cai

(DeptofToxicology,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China)

ROS-mediated oxidative stress involved in a variety of cellular signal transduction,FOXO3a transcription factor is an intersection in regulating a variety of cellular oxidative stress.FoxO3a has been extensively studied in regulating oxidative stress because of its rather complex and pivotal regulation of cell proliferation, cell cycle arrest, ROS scavenging and apoptosis.This review will elucidate the FOXO3a’s regulatory mechanisms and describe the target genes involved.It will also provide the clinical significance and strategies to target FOXO3a to regulate oxidative stress.

oxidative stress；ROS；FOXO3a；regulation；phosphorylation；antioxidant

2016-05-30，

2016-06-27

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81473292)；2016年河北省“大學(xué)生創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)計(jì)劃”項(xiàng)目(No USIP2016020)

李昂(1993-)，男，本科生，研究方向：心血管藥物毒理學(xué)，E-mail:anglimail@126.com;

郭會(huì)彩(1976-)，女，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：心血管藥物毒理學(xué)，通訊作者，E-mail:huicaiguo@hotmail.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.09.005

A

1001-1978(2016)09-1203-05

R-05；R329.2；R349.1；R394.2；R977.3；R977.6

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-8-23 14:29:00網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160823.1429.010.html