汪紅梅，馬云淑，黃秋艷，孔淑君，王　輝，鄧　林

(云南中醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)院，云南 昆明　 650500)

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異可利定對(duì)大鼠心肌缺血及缺血/再灌注所致心律失常的影響

汪紅梅，馬云淑，黃秋艷，孔淑君，王輝，鄧林

(云南中醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)院，云南 昆明 650500)

目的探究異可利定對(duì)大鼠心肌缺血及缺血/再灌注所致心律失常的影響。方法將SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、心肌缺血/再灌注模型組、陽(yáng)性藥維拉帕米組、異可利定(2.5、5、10 mg·kg-1)組，共6組，每組16只。結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈建立大鼠心肌缺血/再灌注損傷模型，記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖，并測(cè)定大鼠心肌缺血面積、心肌梗死范圍及心肌組織超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)等生化指標(biāo)。結(jié)果異可利定可以明顯降低大鼠缺血/再灌注室性早搏(ventricular extrasystole，VE)、室性心動(dòng)過(guò)速(ventricular tachycardia，VT)、心室顫動(dòng)(ventricular fibrillation，VF)的發(fā)生率；減少缺血期間大鼠心肌缺血面積和心肌梗死范圍；明顯升高缺血/再灌注損傷心肌SOD、GSH-Px的含量，降低MDA含量。結(jié)論異可利定對(duì)心臟缺血/再灌注損傷有保護(hù)作用，可能與其抗氧化作用有關(guān)。

異可利定；心律失常；心肌缺血/再灌注；心肌梗死范圍；大鼠；抗氧化

異可利定(isocorydine),亦名異紫堇定或異紫堇定堿，系自防己科千金藤屬植物白線薯(StephaniabrachyandraDiels)或頭花千金藤(StephaniacepharanthaHayats)的塊根經(jīng)分離提取而得。是一種異喹啉類阿樸菲型(aporphine)生物堿，具有多種生理活性[1-2]。

冠心病、心肌梗死等常見(jiàn)疾病是由心肌缺血引起的，最有效的治療方法就是對(duì)缺血心肌進(jìn)行再灌注，而再灌注可引起缺血/再灌注損傷。其中，再灌注心律失常是其主要表現(xiàn)之一[3]。心肌缺血后最有效的治療方式是恢復(fù)心肌血流灌注，但再灌注會(huì)導(dǎo)致可逆性缺血損傷加重，或使其轉(zhuǎn)化為不可逆性損傷，這種現(xiàn)象稱為心肌缺血/再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)。再灌注性心律失常(reperfusion arrhythmia，RA)是 MIRI中的一種主要表現(xiàn)形式。再灌注心律失常表現(xiàn)形式多樣，常見(jiàn)室性早搏(ventricular extrasystole，VE)、室性心動(dòng)過(guò)速(ventricular tachycardia，VT)及心室顫動(dòng)(ventricular fibrillation，VF)等快速心律失常，還有竇性心動(dòng)過(guò)緩、房顫、房室傳導(dǎo)阻滯等慢性再灌注心律失常[4-5]。

前期實(shí)驗(yàn)表明，異可利定靜脈注射對(duì)氯仿、烏頭堿、氯化鋇、氯化鈣及腎上腺素等引起的多種動(dòng)物心律失常有效[6-7]。本實(shí)驗(yàn)采用大鼠心肌缺血/再灌注損傷模型，旨在進(jìn)一步觀察、研究異可利定對(duì)大鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎所致大鼠心律失常的作用及心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用，并初步探討其機(jī)制，為推廣應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。這一類生物堿所表現(xiàn)的生物活性與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，并且多種活性之間存在較好的相關(guān)性，深入開(kāi)展其結(jié)構(gòu)與活性之間、活性與活性之間的相關(guān)性研究，不僅對(duì)了解藥物作用機(jī)制、優(yōu)化先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)、闡釋傳統(tǒng)中藥作用機(jī)制具有重要意義。且云南有豐富的山烏龜亞屬植物資源，能為研究提供種類豐富、數(shù)量充足的異喹啉類生物堿原料。

1　儀器與材料

1.1儀器動(dòng)物呼吸機(jī)(HX-200，成都泰盟科技有限公司)；生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(BL-420E，成都泰盟科技有限公司)；帶線縫合針(上海浦東金環(huán)醫(yī)療用品股份有限公司)；高速分散器(XHF-I，寧波新芝生物科技股份有限公司)；臺(tái)式離心機(jī)(TGL-16G，上海安亭科學(xué)儀器廠)；電子天平(SartoriusBT25S，賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司)；超聲機(jī)(SK250HP，上?？茖?dǎo)超聲儀器有限公司)；電熱恒溫水浴鍋(北京市永光明醫(yī)療儀器廠)；電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(DHG-9023A，上海一恒科學(xué)儀器有限公司)。

1.2藥品與試劑異可利定(純度為99.4%，實(shí)驗(yàn)室自制)，鹽酸維拉帕米注射液(上海禾豐制藥有限公司，批號(hào)43150401)，水合氯醛(AR，天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)20150715)，甲醛溶液(AR，四川西隴化工有限公司，批號(hào)141022)，TTC(Biosharp，批號(hào)T8877)，0.5%埃文斯藍(lán)染色液(北京索萊寶科技有限公司，批號(hào)20150908 )，SOD、MDA、GSH-Px試劑盒(南京建成生物工程研究所提供)，其余試劑均為分析純。

1.3動(dòng)物SD大鼠，SPF級(jí)，♂，(220±30)g，購(gòu)自湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，許可證號(hào)：SCXK(湘)2011-0003。

2　方法

2.1動(dòng)物分組及藥物處理取SD ♂健康大鼠96只，隨機(jī)分為假手術(shù)(sham operation，Sham)組、心肌缺血/再灌注(myocardial ischemia/reperfusion，I/R)模型組、陽(yáng)性對(duì)照組鹽酸維拉帕米組、異可利定(2.5、5、10 mg·kg-1)組，共6組，每組16只。各組動(dòng)物在結(jié)扎冠脈前3 min經(jīng)股靜脈給予相應(yīng)藥物，Sham組和心肌缺血/再灌注模型組給予生理鹽水注射[8-9]。

2.2大鼠在體心肌缺血/再灌注造模方法大鼠用100 g·L-1水合氯醛溶液(300 mg·kg-1)腹腔注射麻醉并固定。① 暴露氣管，氣管插管，用小動(dòng)物呼吸機(jī)正壓通氣(潮氣量為每20～30 mL·kg-1，吸呼比2 ∶3，頻率70～75次/min)，記錄Ⅱ?qū)?lián)ECG。② 經(jīng)股靜脈給藥后3 min，沿胸骨左緣心臟搏動(dòng)處縱行切開(kāi)皮膚約2 cm，逐層分離皮下組織、肌肉，胸前肌肉及筋膜3～4 cm，在心臟搏動(dòng)最明顯處，于左側(cè)第四肋間，用止血鉗鈍性分離肋間肌長(zhǎng)3 cm，打開(kāi)胸腔，撐開(kāi)第4和第5肋骨，輕輕剪開(kāi)心包膜，用左手拇指及四指將心臟輕輕擠出胸腔。在左心耳下方2 mm處用眼科小圓針5/0絲線穿線，進(jìn)針深度為1～1.5 mm，寬2～3 mm，連同心大靜脈一齊結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支，打一個(gè)活結(jié)結(jié)扎。結(jié)扎冠狀動(dòng)脈后，迅速將心臟放入胸腔，輕擠胸腔排出胸腔氣體，用止血鉗夾緊皮膚閉合胸腔，除Sham組大鼠只掛線不結(jié)扎外，其余各組均結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支(left anterior descending，LAD)[10-12]。15 min后松開(kāi)LAD，再灌注30 min，結(jié)扎成功的標(biāo)志是缺血區(qū)呈紫紺，心電圖示ST段抬高。冠狀動(dòng)脈再通標(biāo)志是缺血區(qū)轉(zhuǎn)紅，ST段降低。③制備心肌梗死范圍心臟標(biāo)本：各組有一半動(dòng)物在缺血/再灌注結(jié)束后，再次原位結(jié)扎LAD，經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管推注質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%埃文斯藍(lán)染色液1 mL，待大鼠鞏膜藍(lán)染后迅速取出心臟，在冷生理鹽水(4 ℃)中沖洗，并剪去心房和右室游離壁，濾紙吸干水分，-20 ℃保存。④ 制備生化指標(biāo)檢測(cè)心臟標(biāo)本：各組另一半大鼠取出心臟后，迅速于冷生理鹽水中沖洗并剪去心耳、大血管，稱重后-20 ℃保存。

2.3心律失常評(píng)分方法觀察缺血/再灌注期間大鼠心電圖曲線(評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)Fig 1)，記錄VE出現(xiàn)次數(shù)，VT發(fā)生率及累積持續(xù)時(shí)間，VF發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間。

Fig 1　Arrhythmia ECG

A:Normal ECG;B:VE;C:VT;D:VF;E:ST elevation

2.4心肌梗死范圍測(cè)定取冷凍(-20 ℃)心臟標(biāo)本，沿左室長(zhǎng)軸切成1.0 mm厚的薄片，置于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的TTC溶液中，37 ℃孵育20 min，然后用體積分?jǐn)?shù)為10的甲醛溶液固定。藍(lán)色心肌為非缺血心肌組織，粉色為缺血但未壞死心肌組織，蒼白色為缺血壞死心肌組織。吸干水分后，用解剖刀剔去不同顏色心肌組織(評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)Fig 2)，分別稱重，并按公式計(jì)算心肌缺血范圍(ischemic zone size)和心肌梗死范圍(infarction size)。

心肌缺血范圍和心肌梗死范圍的重量比率計(jì)算公式：

心肌缺血范圍/%=(紅色+蒼白色)/左室×100%

心肌梗死范圍/%=蒼白色/(紅色+蒼白色)×100%

Fig 2　Dyeing myocardial ischemia

2.5心肌組織生化指標(biāo)測(cè)定用勻漿機(jī)將心臟制0.25 kg·L-1心肌組織生理鹽水勻漿，測(cè)定SOD、MDA、GSH-Px等生化指標(biāo)，測(cè)定方法按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

Tab 1　Effect of isocorydine on arrhythmia of myocardial ischemia/reperfusion in ±s，n=16)

*P<0.05，**P<0.01vsI/R

3　結(jié)果

3.1異可利定對(duì)大鼠心肌缺血及再灌注心律失常的影響缺血及再灌注期間，與I/R組比較，維拉帕米組降低VT發(fā)生率及VF發(fā)生率，且能明顯地推遲心律失常發(fā)生的時(shí)間，縮短心律失常持續(xù)的時(shí)間，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。異可利定各劑量組均能不同程度降低VT發(fā)生率及VF發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；且能明顯地推遲結(jié)扎冠狀大鼠室性心律失常發(fā)生的時(shí)間，縮短心律失常持續(xù)的時(shí)間，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，且異可利定中劑量組比維拉帕米組有好的趨勢(shì)。但是都對(duì)VE作用不明顯，結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支后大約3 min，易出現(xiàn)室性心律失常。見(jiàn)Tab 1。

3.2異可利定對(duì)大鼠心肌缺血面積和心肌梗死范圍的影響假手術(shù)組無(wú)心肌缺血及心肌梗死現(xiàn)象，與I/R組比較，維拉帕米組與異可利定各劑量組均能不同程度降低缺血及再灌注期間大鼠心肌缺血范圍，明顯減少缺血期間大鼠心肌梗死范圍，差異具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05，P<0.01 )。見(jiàn)Tab 2。

GroupDose/mg·kg-1Ischemiczone/%Infarctionsize/%Sham-00I/R-66.63±7.5734.86±5.95Verapamil2.552.17±7.52*19.00±13.34*Isocorydine2.553.39±11.98*19.52±6.20*5.055.19±5.39*26.84±8.2910.053.29±8.46**19.08±12.32*

*P<0.05，**P<0.01vsI/R

3.3異可利定對(duì)大鼠缺血/再灌注心肌SOD、MDA、GSH-Px等生化指標(biāo)的影響與Sham組比較，I/R組心肌組織SOD、GSH-Px活性明顯下降，而脂質(zhì)過(guò)氧化代謝產(chǎn)物MDA含量明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與I/R組比較，異可利定各劑量組與維拉帕米組均能不同程度升高心肌組織SOD、GSH-Px活性，而降低脂質(zhì)過(guò)氧化代謝產(chǎn)物MDA含量，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。見(jiàn)Tab 3。

GroupDose/mg·kg-1SOD/kU·g-1ProGSH-Px/kU·g-1ProMDA/μmol·g-1ProSham-264.65±61.62567.73±49.652.00±0.36I/R-147.15±32.76##344.19±101.60##3.09±0.70##Verapamil2.5191.18±58.45*424.69±23.372.22±0.34*Isocorydine2.5220.87±34.80**496.91±63.54*2.41±0.14*5.0176.92±31.63506.03±99.46*2.11±0.33**10.0169.77±28.92497.25±87.14*2.54±0.29*

*P<0.05，**P<0.01vsI/R；##P<0.01vssham

4　討論

心肌缺血/再灌注損傷過(guò)程中，由于產(chǎn)生大量的氧自由基和細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，從而使清除氧自由基的酶，SOD活性及GSH-Px活性降低，導(dǎo)致氧自由基的堆積，膜脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)物MDA含量增多，加重了心肌細(xì)胞的傷害，造成膜生物電不穩(wěn)定性[13-14]。實(shí)驗(yàn)表明，異可利定能明顯地推遲缺血/再灌注心律失常發(fā)生的時(shí)間，并縮短心律失常的持續(xù)時(shí)間，還能降低室性VE、VT及VF的發(fā)生率，使心肌組織中SOD活性及GSH-Px活性明顯升高，降低膜脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)物MDA含量，與I/R組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在抑制大鼠缺血/再灌注誘發(fā)心律失常的發(fā)生率，減輕再灌注造成的心肌損傷同時(shí)，還能降低心肌缺血面積及梗死范圍，其機(jī)制可能與抗氧自由基與增加內(nèi)源性氧自由基清除力，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化，維持細(xì)胞膜的正常通透性，減少酶的釋放有關(guān)，從而達(dá)到抗心律失常，保護(hù)心肌損傷的效應(yīng)。

綜上所述，異可利定可抑制氧自由基介導(dǎo)的心肌細(xì)胞膜損害，穩(wěn)定細(xì)胞膜的完整性，阻止細(xì)胞內(nèi)、外離子分布異常，穩(wěn)定心肌細(xì)胞的自律性，從而達(dá)到保護(hù)心肌、穩(wěn)定心律、降低再灌注性心律失常的作用。

今后還可以繼續(xù)研究該類生物堿變化多樣的結(jié)構(gòu)與活性，研究該類生物堿的抗心律失常作用構(gòu)效關(guān)系，對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾等研究。尋找高效、低毒并具有多通道阻滯機(jī)制的藥物，不僅符合目前抗心律失常藥物的研究方向，也是中藥現(xiàn)代化、國(guó)際化的研究方向，即對(duì)已知活性的天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，開(kāi)發(fā)尋找新藥。

(致謝：本實(shí)驗(yàn)在云南中醫(yī)學(xué)院藥劑實(shí)驗(yàn)室完成，衷心感謝機(jī)能實(shí)驗(yàn)室楊瑜青老師的幫助與支持，感謝實(shí)驗(yàn)室同學(xué)們的幫助和鼓勵(lì)！)

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Effect of isocorydine on arrhythmia in rats induced by myocardial ischemia/reperfusion injury

WANG Hong-mei, MA Yun-shu, HUANG Qiu-yan, KONG Shu-jun, WANG Hui, DENG Lin

(SchoolofChineseMateriaMedica,YunnanUniversityofTCM，Kunming650500,China)

AimTo investigate the effect of isocorydine on arrhythmia in rats induced by myocardial ischemia/reperfusion injury.MethodsSD rats were randomly divided into 6 groups: sham group, myocardial ischemia/reperfusion group, verapamil group and isocorydine group of 2.5, 5, 10 mg·kg-1, each group having 16 rats. Left anterior descending(LAD) was tied up to establish the injury model of myocardial ischemia. ECG was recorded for analysis. The ischemic and infarction area was measured and indexes of SOD, MDA, GSH-Px in the myocardial were determined.ResultsIsocorydine could significantly reduce the incidence of arrhythmia induced by ischemic/reperfusion, including VT, VF; and reduce ischemic and infarction area. Further study demonstrated that isocorydine could increase myocardial SOD and GSH-Px, but decrease myocardial MDA.ConclusionIsocorydine has a protective effect on the myocardial ischemia/reperfusion injury, which might be related to its anti-oxidative function.

isocorydine; arrhythmia; myocardial ischemia/reperfusion injury; ischemic and infarction area; rats; anti-oxidation

2016-04-29，

2016-05-30

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81260651)

汪紅梅(1989-)，女，碩士生，研究方向：藥物創(chuàng)新制劑研究與開(kāi)發(fā)，E-mail：1191535827@qq.com；

馬云淑(1966-)，女，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：新型給藥系統(tǒng)，通訊作者，E-mail：yunshuma2@126.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.09.016

A

1001-1978(2016)09-1268-05

R-332；R284.1；R322.11；R541.7；R542.2；R972

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-8-23 14:29:00網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160823.1429.032.html